（2013年に書いたもので少し古いのであるが、基本的なことは変わっていないし、抗精神病薬について新しい知見があったわけでもない。それどころか、向精神薬のひとつである抗認知症薬が効果が疑わしいとのことでフランスでは保険適用からはずされる動きもあり、巨大製薬企業の向精神薬離れはますます進みつつある。私は薬物療法否定論者ではないが、薬物療法への過剰な期待からはそろそろ離れてみるべきであろう。）

統合失調症の薬物療法神話から脱しよう～薬物療法は統合失調症の予後を改善したのか

【抗精神病薬神話の終焉】

「統合失調症の治療には薬物療法が不可欠である」と言われている。統合失調症の治療はまず薬物療法による症状の改善が優先するのであり、薬物療法に反応しない、あるいは薬物療法を受けていない統合失調症「患者」は、他の様々なリハビリや福祉的支援を受けることが不可能であると思われているかのようだ。

90年代になると、経済界を席捲した新自由主義によって巨大企業となった製薬会社が「非定型抗精神病薬」「第2世代抗精神病薬」（以下便宜上「非定型抗精神病薬」と統一）を続々と市場に投入しはじめた。これらの非定型抗精神病薬は、従来の高精神病薬と違って副作用も少なく、陰性症状にも効果があるとの触れ込みが大々的になされ、これら高価な非定型抗精神病薬は、同じく新たに続々と発売される抗うつ薬とともに、またたくまに巨大製薬会社のドル箱となっていった。

この背景には、軍需産業からバイオテクノロジーへの資本の移動という、冷戦後の米国の国策がある１）。そのために、メンタルヘルス領域に限らず、製薬資本は80年代からのの一連の新自由主義的改革（規制緩和）によって巨大な産官学共同体となり、大規模なマーケティングとグローバルな宣伝・販売を行うようになった２）。これにさらに、WHOと世界銀行によるDALYなどの統計を用いた世界的な健康市場の開拓によって、メンタルヘルス領域が新たな市場として注目されたこと、軍需技術の転用として20世紀末にニューロ・サイエンスが長足の進歩をとげたことが、「向精神薬への熱狂」をつくりあげたのである。

しかし、ようやく最近になって、この向精神薬への熱狂に対する見直しがはじまった。第一の理由は、リーマン・ショック以降、製薬会社の医療界に対するコントロールが金銭面で弱まってきたこと。次に、これまで新薬の開発のバックグランドとなっていた様々な仮説が出尽くし、業界の関心が次の再生医療に移りつつあること。そして最後に、抗精神病薬に限って言えば、定型・非定型あわせてこれだけの種類の抗精神病薬が市場に出回り、統合失調症患者に対してくまなく処方されてきたにもかかわらず、統合失調症自体の予後の改善が証明されなかったことである。

予後の改善が証明されていないということについては、少なからぬ読者がいぶかしく感じるであろう。「薬物療法によって統合失調症の治療はすばらしく進展した」というのが、精神医療保健福祉のすべての業界にわたって、疑われることのない常識となっているからである。しかし、それもまた根拠のない信仰にすぎない。この点は、本稿の後半で触れる。

念のために断っておくと、私は決して薬物療法を否定しているではない。しかし、多くの精神医療従事者と研究者が抗精神病薬の効果に関する疑問にうすうすとは気づきながら、いまなお薬物療法を絶対視していることに警鐘を鳴らしているのである。そのために、当事者や家族もひたすら薬物療法を盲信し、今の精神医療や精神障がい者支援に看過できないゆがみが生じ、収容中心の病院医療から抜け出せないでいるのである。それでも、「抗精神病薬神話」が揺るがないように見えるのは、「原発神話」と同じこ となのだろう。

【精神医療の「失われた20年」】

日本でリスペリドン（商品名：リスパダール）が発売された1996年、その直後から、服用によってかえって不安や抑うつが惹起されることが報告されるようになった、このことはリスペリドンが従来の抗精神病薬に比べてすみやかに病的体験を消失させ、現実に直面するようになったためであると考えられ「めざめ現象」と名付けられた。つまり、この現象はリスペリドンの効果の証拠とされたのである。

しかし、実際には、従来型抗精神病薬についてもすでに言い尽くされてきていたことであった。例えば、永田俊彦の「目覚めの体験」３）が同じ現象であり、すでに1960年代にクロールプロマジンの服用後に同様な現象が生じたことが報告されていることが指摘されていた。また、抗精神病薬の副作用としてのアカシジアによって自殺企図をはじめとする種々の精神症状が起こりうることも注目されていた４）。

つまり、リスペリドンの「めざめ現象」が注目されたエピソードが何を示しているかというと、大々的な宣伝を伴う新薬の発売によって、はじめてまともに患者と話すようになった精神科医が生まれたということである。精神科医の「めざめ現象」が引き起こされたわけである。そこに、不幸にもそれまで大量に使用されていた定型抗精神病薬が、新たに適正な少量の非定型抗精神病薬に置き換えられたために生じたのが、「めざめ現象」の正体であった５）。

案の定、この新薬の特効性を称揚する「狂騒」は、2、3年のうちにまったく姿をひそめてしまった。因みに、非定型抗精神病薬の副作用にかえってアカシジアが目立つことが明らかとなった最近では、精神症状が治まった後に起こる自殺企図については、アカシジアが原因であるという説が有力となっており、そのことも含めて、薬物療法時代以降、統合失調症患者の自殺が20倍に増えたとする説６）もある。

非定型抗精神病薬が日本で発売されて15年あまりが過ぎた。その間、およそ2年に一種の割合で新たな薬が大々的な効能の宣伝とともに発売されてきた。そのたびに、「今回の新薬では3割の患者に著効が見らます」などというおきまりの文句が繰り返されてきた。 そして、精神医療にとって、そろそろ「失われた20年」になろうとしている。

【非定型抗精神病薬はほんとうに従来薬に優るのか？】

20世紀の終わり頃から、ようやく非定型抗精神病薬の効能を客観的に評価しようとする研究が出始めた。統計にたえる規模の研究では、CATIE７）、CUtLASS８）EUFEST９）がある。CATIE研究では、旧世代の抗精神病薬としてパーフェナジン（商品名：ＰＺＣ）が選ばれ、数種類の新世代薬と効果(effectiveness）において同等との結果が示された。このうち、オランザピン（商品名：ジプレキサ）のみが服用の継続性で有意に優れていることが示され、製薬会社の宣伝に使われている。しかし、この研究では18ヶ月で7割が脱落しており、オランザピンでも6割の脱落者をみているため、現在アメリカの精神医療事情の悪さを反映しただけの研究であるとみるほうが現実的であろう。CUtLASSはイギリスらしく対費用効果研究であり、価格の高い新世代薬なのに、旧世代薬より1年後のQOLにおいて優ることはなかったという結果である。つまり対費用効果では、旧世代薬のほうがよいのである。EUFEST研究で主張された非定型抗精神病薬の有意性は、open sutdyのために信頼性がないとされている１０）。

非定型抗精神病薬は、定型抗精神病薬による錐体外路症状（EPS）の発現、特に遅発性ジスキネジアの出現が問題化することに伴い、EPSが少ないことを売りとして発売されてきた。しかし、そのエビデンスとして使用された論文の分析１１）によって、英米の研究の大部分で、新薬と比較する際のハロペリドール（商品名：セレネース）の使用量が過剰であったこと、つまり有害事象についてハロペリドールに不利になるように研究されていたというカラクリが明らかにされた。

実際には欧米においても日本と同様、非定型抗精神病薬の使用量がますます多くなってきていて、どの薬物も推奨使用量限度いっぱいまで使用されるようになっている。さらに、非定型抗精神病薬では患者にとって不快な鎮静感が少ないだけ、維持療法の必要使用量が多めに設定される可能性が否定できない。したがって、今後10年の間に非定型抗精神病薬について、どのような新たな副作用が出現し、内分泌系への影響がどのようなものになるのかは予断を許さない。

これらの研究成果を受けてWPA（世界精神医学会）は2008年に既発表論文のメタ解析を行い、定型、非定型抗精神病薬の間に効果の差はないこと、副作用についてはそれぞれのプロフィールがあり、EPSの出やすさと内分泌代謝系への副作用の間に優劣をつけるのは困難であること、どちらの抗精神病薬についても投与量への注意が必要なことをアナウンスした１２）。

その後も、このような研究が続々と出版され、最近ではEPSの頻度においても定型・非定型間に差がないことが示された１３）。さらに、遅発性ジスキネジアの頻度１４）、悪性症候群の頻度１５）についてさえ、定型・非定型抗精神病薬の間に差がないという報告が次々と出されている。

【巻き起こる論争】

これら続々と明らかになった知見をふまえて、一昨年の英国精神医学会誌では注目すべき論争が巻き起こっている。直接のきっかけは、それまで長期研究の欠如が指摘されていた領域に、Girgis１６）らの中国におけるクロザピンとクロールプロマジンの服用患者を追跡比較した研究があらわれたことによる。これは、初回発症から9年間の経過を追った画期的なものであるが、その結果もこれまでと同じように、9年後の効果については両者に差はなく、クロザピンについて初回エピソードでの認容性がわずかに高いということであった。

この論文を受けて、Kendall T１７）は同号の中で、「非定型抗精神病薬の盛衰」と題する論評を行い、「もはや初回エピソードにおいて第二世代抗精神病薬を使用することになんら有益性はない」だろうと論じた。そして、非定型抗精神病薬の物語は、ねつ造されたものであり、カネとマーケティングの産物であり、高価な非定型抗精神病薬の費用はそれを処方する精神科医を雇う費用に等しくなっていると批判し、特別な名称をこれらの薬に使うのはやめるべきで、「すべては単なる抗精神病薬にすぎない」と締めくくった。

ちなみに、日本の非定型抗精神病薬の薬価について見ると、例えばハロペリドール6ｍｇ／日という普通量を使用するのと、その等価量であるオランザピンは7.5ｍｇ／日を使用するのとでは、月1万2千円程度の差となる。これは、一人の精神科医が50人の統合失調症患者を診るとすれば、月60万円の差となり、一人の若い精神科医を雇うのに十分な額である。つまりKendall Tの批判は決して誇張ではない。

Kendall Tの議論に対して、Leucht S１８）　らは、「すべての抗精神病薬は同じなのか？」と問い返し、それぞれの薬の特徴を患者との意志決定プロセスを共有しながら個別性にそって処方するべきだろうと反論した。臨床医の立場からはLeuchtに与したくなるが、EPSの頻度に差がないことを見いだしたPeluso,M１３）は、非定型抗精神病薬で育った新世代の精神科医がEPSを見いだす能力を失っていると指摘している。薬物療法の無批判な席捲は、精神科医から精神疾患を診る能力、その生活と人生に対する想像力を奪ってきたのである。

抗精神病薬が登場して50年の歴史の中で、近年のマーケティングの隆盛のうちに見失われたものを、われわれ臨床精神科医が取り戻すには、さらに再び多くの時間と試行錯誤が必要となりそうである。

【抗精神病薬治療は統合失調症の予後を改善しない？】

Stip Eは、「抗精神病薬50年後のハッピーバースデイ」と題した2002年の論説１９)で、高精神病薬治療は陽性症状の改善については明らかに役立っているものの、統合失調症の長期的な予後を改善したかどうかについては、確かなことは何も言えないと述べた。

コクラン･データベースで調べ挙げたすべての論文を検証したところ、薬効の検証期間があまりにも短く、そのために短期的な効果にだけ基づいたあまりにも楽観的な結論が多くなっているのである。

精神薬理業界はStipの嘆いた状況であったが、薬物療法以前の時代にまたがった統合失調症の長期経過研究はいくつもある。Warner R２０）は、85件の追跡調査研究を網羅して分析した結果、①現在（20世紀末）の統合失調症の回復率は、今世紀初頭の20年間のそれと比較して特別優れているわけではない、②経済状態は統合失調症の転帰と連合しているようである、③統合失調症者は抗精神病薬が使用される前に、脱施設化という衝撃を経験した、と結論づけた。そして、大恐慌の時期を除いて、完全回復は統合失調症者のおおよそ20～25％、社会的回復は40～45％という、ブロイラー時代からの統計の正しさを確認している。特に経済状態との関連は興味深く、英米において症状の完全回復が失業率と共に変動していることは興味深い。

Harding C２１）らは、20～40年の長期研究5編をまとめ、いずれにおいても統合失調症の「回復および著明改善」率が50～60％におよび、統合失調症が予後不良な疾患ではないこと、施設症の蔓延や支援・医療環境の現在の乏しさを考えれば、これらが満たされればさらに回復率はよくなると予想されるという希望を述べた。さらに、これらの5大長期経過研究のひとつでBleuler M２２）は、長期予後をみた場合の著明な改善率とともに、顕在発病後平均5年で、統合失調症の症状は進行することなく、むしろ改善し始めることを主 張している。

【抗精神病薬による維持療法はどこまで必要なのか？】

抗精神病薬の効能に関連してこれらの研究が示唆していることは、抗精神病薬治療が統合失調症の長期予後を改善しているとは言えないこと、今日ほとんど必須であるとされている統合失調症の抗精神病薬による維持療法について、少なくともかなりの部分の患者についてはその必要性が疑わしいということではなかろうか。後者の維持療法の必要性を主張した論文の代表的なものはいくつかあり、現在心理教育などで頻繁に使用されている。

中でも有名なのは、薬物療法が導入されてから40年あまりの文献を総覧したJeste D２３）らのものであろう。そこでは、およそ4千ケースについての維持療法継続者と中断者の再発の比較がなされており、例えば中断6ヶ月以内に2人に1人が再発しており、同期間内の維持療法継続群では10人に1人の再発であることなどが示されている。

しかし、Watkins J２４）は次第に集積されてきた抗精神病薬なし、あるいはごく少量の抗精神病薬を使用した研究の結果や、前述の長期経過研究を援用し、Jesteの論文に詳細な批判を加えている。これらの研究とは、例えば、Mosher RやCionpi L２５)の実践で有名なソテリアの経験であったり、Harrow Mら２６）の抗精神病薬なしで経過した統合失調症者に予後が非常によいケースが少なからず存在しているという研究である。さらに、Tranter Rら２７)によって主張されてきた、「抗精神病薬退薬症候群」のように、抗精神病薬の服用がドーパミン･レセプターの過敏性を増強するために、抗精神病薬服用後に中断をすると短期間の内に激しい症状再燃が起こるという説がある。

これらの説は、その実践的重要性や、精神薬理学的な可能性の高さにもかかわらず、この20年間世界の精神医学界の主流からまったく無視されてきたものである。しかし、Watkinsや抗精神病薬への信仰に疑義を唱えはじめた最近の多くの研究者や臨床家にとっては、再び注目されはじめたものである。彼らの多くは、抗精神病薬が不必要であるような統合失調症患者は実際にはかなり多く、そのほとんどのが不必要か、あるいは過剰な抗精神病薬治療を受け続けていると主張している（たとえば、前出のWarnerなど）。

ちなみに、退薬症候群や受容体過敏性の増強については、抗うつ薬とうつ病の再発しやすさの関係という点で、すでに無視できない研究課題となっている。また、抗うつ薬の分野では、抗うつ薬が実際には「効いていない」という主張も強くなりつつある。今回は紙数の関係もあり、これらの重要な、最新の研究の内容を詳しく紹介することができないが、極端に言えばこれらの研究は、現在世界中の精神医療で問題になっているような多剤大量の抗精神病薬投与と、ほとんどすべての統合失調症患者への際限のない抗精神病薬維持療法の継続が、統合失調症者の長期予後をかえって悪くしているのではないかという、かなりショッキングな仮説を提起しているのだ。この仮説を象徴的に裏付けていることに、薬物療法時代以降の統合失調症者の寿命が短縮しているという、これは明らかだと言わざるを得ない事実があるのである２８）。

このような、私たち精神医療従事者を暗澹とさせるような抗精神病薬に関する数々の否定的な可能性を前に、私たちが治療に悲観的になったり、また再び目を瞑り続けることなく精神障がい者の援助にたずさわり続ける道は、どのようなものであろうか。もちろん私個人は、薬物療法を否定しているのではなく、薬物療法が統合失調症者の人生の役に立っている側面を認めるし、また薬なしでは治療関係を結べなかった多くの事例があることもはっきり経験している。しかし、だからといって、次第に明らかになりつつある神話の正体から目をそらすわけにはいかないであろう。その答えを出すことは本稿の責ではないが、私自身もACTの実践を行いながら考えていくべきことだと感じている。

最後に「統合失調症という症候群」の生みの親であるBleuler Eが述べていることを、希望の源として呈示しておこう。彼はすでに100年も前に、彼の記念碑的な著書２９）の中でこう述べているのである。「正常な状況、慣れた環境で治療することは一般によいことである」、「概していえば、早期退院がよい結果を得る」、さらに別の教科書３０)では「病院治療の有害な点とは、患者の症状がまさに抑圧によってかえって悪化することである。患者は自由を得ることができれば、いっそう健康な状態へと向かう」とも言っている。

これらの言葉の意義は、今日ますます大きくなっている。

文献　（簡略化のため項数は省略）

１）米本昌平：バイオポリティクス―人体を管理するとはどういうことか.　中央公論新社　2006

２）Angell M: The Truth About the Drug Companies: How They Deceive Us and What to Do About It . Random House 2004 (栗原他訳：ビッグ・ファーマ―製薬会社の真実. 篠原出版新社 2006）

３）永田俊彦：分裂病者の「目覚め」の体験と再発．分裂病の精神病理11，吉松和哉編，東京大学出版会，1982

４）高木俊介：遅発性アカシジアによる精神症状‐分裂病症状との鑑別診断について ．精神科治療学1990

５）Mattes,J. : Risperidone:How Good is the Evidence for　efficacy?.Schizophrenia Bulletin 1997

６）Healy D et al: Lifetime suicide rates in treated schizophrenia: 1875-1924 and 1994-1998

cohorts compared. British J Psyciatiry 2006

７）Lieberman JA et al: Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. New Eng J of Med 2005

８）Jones PB et al: Randomized controlled trial of the effect on quality of life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2006

９) Khan RS et al:Effectiveness of antipshchotic drugs in first-episode schizophrenia and

schizophreniform disorder. Lancet 2008

１０）Leuchit S et al: second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-anasysis. Lancet 2009

１１）Hugenholtz et al.:Holoperidol dose when used as actime comparator in randomized controlled trials with atypical antipsychotics in schizophrenia. J Clin Psychiatry 2006

１２）Tandon R et al:World Psyciatric Association Pharmacopsychiatry Section statement on comparatime effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res 2008.

１３）Peluso MJ et al: Extrapyramidal motor side-effects of first- and second-generation antipsychotic drugs. Br J Psychiatry 2012

１４)Scott W et al: Incidence of tardive dyskinesia with atypical versus conventional antipsychotic medications:A prospective cohort study. J Clin Psychiatry 2010

１５)Trollor JN et al : Comparison of neuroleptic malignant syndrome induced by first- and second-generation antipsychotics. Br J Psychiatry 2012

１６)Girgis R et al : Clozapine v. chlorpromazine in treatment-naive,first-episode schizophrenia:9-year outcomes of a randomised clinical trial. Br J Psychiatry 2011

１７)Kendall T: The rise and fall of the atypical antipsychotics. Br J Psychiatry 2011

１８）Leucht S et al: Are all antipsychotic drugs the same?. Br J Psychiatry 2011

１９）Stip E: Hppy Birthday neuroleptics! 50 year later. Eur Psychiatry 2002

２０）Warner R: Recovery from schizophrenia. Routledge; 1994　（西野他訳：統合失調症からの回復. 岩崎学術出版社 2005）

２１）Harding C et al: Chronicity in Schizophrenia: Revisited. Bri J Psychiatry 1992 suppl.18

２２）Bleuler M: The long-term course of the schizophrenic psychoses. Psychological Med 1974

２３）Jeste D et al: Considering Neuroleptic Maintenance and taper on a continuum. Arc Gen Psychiatry 1995

２４）W atkins J: Healing schizophrenia: using medication wisely. Michelle Anderson Pub; 2006

２５）Ciompi L et al: The pilot project "Soteria Berne":Clinical experience and results. Br J Psychiatry 1992

２６）Harrow M et al: Factors involved in outcome and recomery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications: A 15-year multifollow-up study. J Nerv Mental Dis 2007

２７）Tranter R et al: Neuroleptic discontinuation syndoromes. J psychopharmacology 1998

２８）Joukamaa M et al: Schizophrenia, neuroleptic medication and mortality. Br J Psychiatry 2006

２９）Bleuler E:Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien. Deuticke 1911（飯田他訳：早発性痴呆または精神分裂病群．医学書院　1974）

３０）Bleuler E: Lehrbuch der Psychiatrie.　Verlag　1943（切替辰哉訳：内因性精神障害と心因性精神障害，精神医学書Ⅲ．中央洋書出版部　1990）

【参考図書】

Healy,D.:Psychiatric Drugs Explained Fifth Edition：Elsevier Lim　2009（田島他訳：ヒーリー 精神科治療薬ガイド　第5版．みすず書房　2009）