Eastman Q. NIH Study Provides Long-Awaited Insight Into Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. JAMA. Published online March 15, 2024. doi:10.1001/jama.2024.3603

医学界では、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ME／CFS）は何十年もの間、正当性に欠けると考えられてきた。今回、米国立衛生研究所（NIH）の75人の学際的な科学者と臨床医からなるチームと共同研究者が、感染後ME/CFS患者を注意深く選別したグループの大規模な入院研究を完了し、『Nature Communications』誌に発表した。

背景

20世紀を通じて、ME/CFSは医学論文に様々な名前で登場していた、と2015年の医学研究所（現在の米国医学アカデミー）の報告書は指摘している。1980年代にネバダ州とニューヨーク州で発生した慢性疲労症候群は、CDCによって命名され、全米の注目を集めた。「筋痛性脳脊髄炎」という病名は、英国や米国以外の国々でより頻繁に使われている。

患者にとって不都合な点は、「疲労」という言葉の響きである。疲労はほとんどの人では一時的なものだが、ME/CFSでは慢性的である。医師はもちろん、友人や家族も症状を軽視してしまうことが多い。個人の訴えは、しばしば心理的根拠があると解釈される、と報告書は書いている。

「ME/CFSに対する主流医学の理解は、何十年もの間、疲労という言葉によって歪められてきた。「この人たちは機能障害の人々なのです」。

専門家委員会は2015年の報告書の中で、「医療界は一般的にまだこの病気の存在や深刻さを疑っている 」と書いている。それ以来、ME/CFSはNIHから注目されるようになり、様々な国で研究が加速している。

なぜ重要なのか

ME/CFSは当初、EBウイルスに関連していると考えられており、現在でも通常はウイルスまたは細菌感染に起因すると考えられている。CDCによると、診断に必要な主症状は以下の通りである。

• 安静にしていても改善しない重篤な疲労を伴い、6ヵ月以上にわたって通常の活動能力が低下している。

• 労作後倦怠感、身体的または精神的活動に対する無力。

• 爽快感のない睡眠、または睡眠障害

また、ME/CFSと診断されるには、記憶や思考、起立性調節障害、またはその両方に問題があることが必要である。CDCによれば、ME/CFS患者の中には、頭痛、筋肉痛、息切れなどの他の症状を経験する人もいる。

COVID-19の流行により、世界のME/CFS患者の数は数百万人に増加した。Long-COVID発症者ののうち、約半数はME/CFSの罹病期間と症状の重症度の基準を満たしている。

Nathらは、ME/CFSの病態生理をよりよく理解すること、そしておそらく診断バイオマーカーが今後の研究に不可欠であると述べている。彼らの新しい論文は、バイオマーカーを提供するものではないが、いくつかの手がかりと追加調査すべき領域を強調している。さらに、Long-COVIDとME/CFSの関係についても明らかにする必要がある。

NINDS（アメリカ国立神経疾患・脳卒中研究所）は4月にME/CFS研究のロードマップを発表する予定である。専門家らは、この分野で既存の知見に基づき、薬剤の臨床試験を開始する準備が整っているのではないかと考えている。バーリンゲーム氏はロードマップについて、「今、何が起ころうとしているのかを見るのはエキサイティングなことだが、30年前にこのようなことが行われていなかったのは残念なことだ」と述べている。

研究デザイン

この新しい研究では、ME/CFSの可能性のある200人以上が、電話インタビューや医療記録のレビューを含む詳細ば症例検討をされた。以下の人々は除外された。

• 5年以上前の発症

• 初感染の記録がない

• ライム病を含む他の疾患との診断

• 病気でインタビューができない

このグループのうち、27人がNIHクリニカルセンターに来院し、対面での評価を受けた。臨床ME/CFS専門家5名からなるパネルが、全員一致で17名を感染後ME/CFSと判定した。これらの参加者は、脳画像検査、血液、脳脊髄液、筋肉、便の生化学的、微生物学的、免疫学的分析とともに、生理学的、神経認知学的検査を受けた。

研究結果

研究チームは、感染後のME/CFS患者と対照群である21人の健康なボランティアとの間にいくつかの生理学的な違いがあることを報告した。特に、ME/CFS患者には以下のような違いがみられた。

免疫系：血液中のナイーブB細胞が増加、スイッチメモリーB細胞が減少しており、慢性的な抗原刺激が示唆された。脳脊髄液中のCD8 T細胞では、慢性感染に伴う免疫力低下のマーカーであるPD-1が増加していた。

便中マイクロバイオーム：患者の便サンプルは微生物の多様性が少なかった。

神経伝達物質の代謝：ドーパミン代謝産物は脳脊髄液中で有意に低下しており、この低下レベルは運動能力や認知症状の悪化と関連していた。

自律神経系の機能障害：安静時心拍数は高く、夜間心拍数の低下と外来心拍変動はともに低かった。

心肺機能の低下：運動負荷試験中、ピーク心拍数と有酸素運動能力はともに低下し、運動後にコルチゾール反応が低下した。

努力嗜好性の変化：金銭的報酬を得るためにボタンを押すテストでは、難易度の低い課題を選ぶ傾向がみられた。これは、労力とそれに伴う不快感を抑えるために、自分のペースを保っていたことを示唆していると著者らは述べている。

ハンドグリップテスト：繰り返しの握力テストを行う際、力を維持することが困難であった。脳の右側頭-頭頂接合部の活動低下と画像上相関しており、これは、希望する動作と実際の動作のミスマッチだと述べた。

著者らは、ME-CFS患者の疲労は、側頭-頭頂接合部のような「運動皮質を駆動する統合的脳領域の機能障害に起因する」と考えている。精神疾患はこのコホートにおける主要な特徴ではなく、症状の重症度を説明するものでもなかった。また、ME/CFSのグループは、認知症状を報告したにもかかわらず、神経認知テストでは正常であった。

メカニズム

研究者らは、この知見に基づき、感染症が生理学的変化のカスケードを作り、感染後のME/CFSを引き起こす可能性を示唆している。

研究者らは、感染症が免疫系と腸内細菌叢に持続的な変化を引き起こし、おそらく病原体が体内に持続的に存在することによって引き起こされるという仮説を立てている。これらの変化は脳に影響を及ぼし、自律神経系を変化させる神経伝達物質の減少につながり、最終的には心肺能力を低下させる。

このカスケードでは視床下部の機能が変化し、運動作業中の脳の活動が低下する。この脳活動の低下は身体的・心理的症状として現れ、努力嗜好に影響を与える。感染後のME/CFSでは、自律神経障害と中枢性運動機能障害の両方によって身体活動が低下し、時間の経過とともに、これが身体機能低下と機能障害につながる。

ME/CFSコミュニティの意見

Burlingame氏によると、ME/CFSコミュニティのメンバーは、NIHの研究結果を何年も待ち望んでいたという。この発表には否定的な意見もある。とりわけ、ME/CFSにおける疲労の根拠を説明するために努力嗜好という用語を使用したことについては、自律神経系や代謝機能障害が疲労を説明する可能性があることを考慮すると、この分野の専門家の中には不必要であると批判する人もいる。

参加者数が少ないことも、一部で指摘された限界であった。この研究は2016年に開始された。COVID-19パンデミックによる制限のため、コホートは主催者が当初意図していたよりも小規模に終わった。NINDSの神経系感染症部門の責任者でもあるNath氏は、少なくとも40人の感染後ME-CFS患者を集めたいと考えていた。

さらに、ME/CFS患者のかなりの割合（少なくとも4分の1）が家に閉じこもったり、寝たきりの状態であるため、5年以上病気であった人や、病気で旅行に行けなかった人を含めなかったことで、研究者たちが得た像に歪みが生じた可能性がある。Nath氏によれば、これらの基準は、時間の経過とともに蓄積される傾向のある併存疾患や病状の悪化の影響を制限するために設定されたものである。ME/CFSの中心的な特徴である労作後倦怠感を把握する方法として、心肺運動負荷試験が有効であるとの報告もあったが、過労による参加者への悪影響が懸念されたため、研究者らは2日間の心肺運動負荷試験を実施しなかった。

スタンフォード大学のME/CFSクリニックのディレクターであるHector Bonilla医学博士は、この新しい研究には関与していないが、ME/CFSにおける筋生理学だけでなく、中枢神経系の炎症とミクログリアの活性化にもっと焦点を当てた研究が必要であると述べた。NIHの研究では、他の報告とは対照的に、筋組成に有意差は認められなかったが、著者らは筋遺伝子発現における性差を報告しており、今後の研究の指針になると考えられる。

臨床的考察

Nath氏によると、この研究はME/CFSと一致する症状を訴える患者を診る臨床医にとって、いくつかの示唆に富むメッセージがあるという。第一は、このような患者を見捨てたり、症状が心理的なものであると言ったりすべきではないということである。

たとえ、ME/CFSの起源や病態生理が不明のままであっても、ME/CFS患者はその症状に対して治療が可能である。Nath氏は、複雑な慢性疾患を専門とする診療所や、COVID-19の大流行時に多くの医療センターが開設した長期のCOVID診療所など、集学的な診療所への紹介を勧めた。症状によっては、ME/CFS患者は神経科医、精神科医、循環器科医（起立性調節障害のような自律神経系が症状の場合）、疼痛管理専門医の診察を受ける必要がある、と彼は述べた。

また、ME/CFSの参加者のうち、最初の審査に合格し、対面での評価後に除外された何人かは、重篤な疾患と診断されていた。この段階で除外に至った診断の例としては、がん、筋炎、自己免疫性肝疾患である原発性胆汁性胆管炎などがあった。これらの人々が以前に相談した医師は、これらの問題を認識していなかった。Nath氏は、ME/CFSに似た症状を示す人がME/CFSでないとしても、医学的治療が有益である別の疾患を持っている可能性があると結論づけた。

「この論文から得られる最も重要なメッセージは、ME/CFS患者は複数のシステムにわたって客観的に著しい変化を示すということである。この論文は、ME/CFS患者が現実的な問題を抱えていることを、ME/CFSを信じていないものに示すものである。