吉宗の遺志を継ぎ、若き医師たちが「赤面疱瘡」撲滅に向けて立ち上がるその後の物語から、女将軍をはじめとした幕府の人々が、江戸無血開城のために奔走した幕末・大政奉還の物語までを描く『大奥 season2』の第5話。

黒木（玉置玲央さん）は、再び人痘の開発に尽力して欲しいと訪ねてきた家斉（中村蒼さん）に納得がいかず、追い返してしまうも、説得により家斉と手を取り合う覚悟を持つ。不穏な動きを怪しむ治済（仲間由紀恵さん）の厳しい目を避けながら、家斉と黒木は翻訳局を新たに立ち上げる。

子を亡くした側室・お志賀の方（佐津川愛美さん）は、滝沢と名前を変えて大奥総取締に就任。治済の毒見役まで務めることに。一方、同じく子を亡くした御台（蓮佛美紗子）は精神を病み、家斉を自分の息子だと勘違い。家斉は息子のフリをしてやるのですが…。

お中臈・松方（前田公輝さん）の策により、治済を男と美食の日々にさせることに成功。その間に、熊痘接種が評判を呼び、成果を上げていくのですが、ついにそのことは治済の知ることとなり、「仕置きせねば」と。

治済は家斉と御台を呼びつけ、毒入り菓子を食べるよう強要するのですが、家斉は拒否。刀を抜こうとしますが、御台が菓子を食べたのか苦しみはじめ。「1人で逝かせる気か」と家斉に後を追うよう迫る治済。家斉はついに菓子を口にしようとするのですが、治済が血を吐いて倒れ…。

実はこれまでの御台とお志賀の方の振る舞いは狂言で、治済に毒殺された子供の復讐でした。普段から少量の毒を盛っていたお志賀の方でしたが、なかなか効かないため、この日は強めの毒。自らの死を覚悟した上で毒見していたのでした。

亡くなったお志賀の方に対し、家斉の温情で一命はとりとめた治済でしたが、言葉も体も不自由となり、権力は家斉に移行。幕府が総力を挙げて熊痘接種を推し進め、赤面疱瘡を撲滅しました。平賀源内（鈴木杏さん）や青沼（村雨辰剛さん）の夢がついに実現。

終盤には「幕末編」の阿部正弘（瀧内公美さん）や、家斉の息子・家慶（髙嶋政伸さん）とその娘・祥子（伊礼姫奈さん）が登場。おっと、いきなりそんなことを…。祥子は後の13代将軍・家定になります（愛希れいかさん）。

余談：朝ドラ『ちむどんどん』と『大奥』との意外なつながり。『ちむどん』で仲間さん演じる優子の息子・賢秀（竜星涼さん）と結婚したのが、佐津川さん演じる清恵。

同じく優子の次女・暢子（黒島結菜さん）に片思いしていたのが、前田さん演じる智。で、結婚したのが三女の歌子（上白石萌歌さん）。ちなみに、暢子の友人・早苗を演じていたのが、治済が毒を盛った徳川家治役の高田夏帆さんでした。同じ俳優が演じてもドラマは脚本次第だなと、あらためて。