アルツハイマー病 (AD) は、現在最も蔓延している神経変性疾患です。その病理組織学的特徴には、Aβ に富む細胞外プラーク、p-タウタンパク質に富む神経原線維変化、ミクログリアが含まれます。細胞増殖、星状膠症、神経細胞の喪失が含まれます。したがって、研究者らは、アルツハイマー病の原因を次のように考えています。 AD から Aβ へのミスフォールディングとタウタンパク質の過剰リン酸化により、神経炎症、酸化ストレスなどが活性化され、ニューロンの変性と死につながります。

しかし、神経変性を引き起こす Aβ 沈着によって引き起こされる下流のイベントについては、依然として広範な議論が行われています。ミスフォールドされたタンパク質が脳内に蓄積すると、複数の全身危険因子が疾患の発症に寄与することが示されています。その中には、アルツハイマー病のリスクを著しく高める感染性因子も含まれます。

最近、イスラエルのヘブライ大学のタミル・ベン・ハー教授のチームは、分子神経変性誌に「感染環境がアルツハイマー病の脳と出会うとき」と題した大規模な総説を発表し、感染因子と伝統的なAβ理論を統合し、対応する仮説モデル「感染は加速する可能性がある」を提案した細菌性アミロイドおよびその他の病原体関連分子パターン (PAMP) による AD 脳の病理。 Aβ は中枢神経系の神経炎症を誘発し、それ自体は神経変性を引き起こしませんが、全身環境に対する脳の可視化に寄与し、微生物の PAMPsinn 誘発神経毒性に対する脆弱性を増大させ、神経変性を引き起こします。これらの相互作用は悪循環を構成します。 、共同してADの発症につながります。


アミロイドの沈着は慢性神経炎症を誘発します。Aβ は重要ではありますが二次的な要因であり、神経変性を直接引き起こすものではありません。アミロイド理論は、AD の病因の主流の説明です。しかし、複数の研究は、アミロイド沈着の蓄積、臨床症状の悪化、神経細胞の喪失の間には、時間的ギャップが大きく、良好な解剖学的相関関係がないことなど、アミロイド理論を揺るがす重要な問題を提起している。病理学的研究は、Aβ 沈着、臨床的認知症、および神経細胞喪失の間の直接的な相関関係または因果関係を証明することはできません。第二に、過剰なAβ沈着および家族性ADに関連する変異したヒト遺伝子を保有するトランスジェニックADマウスは、高齢になると脳内に大量のアミロイド沈着を示すが、神経細胞死は明らかではなく、軽度ですらある。これらの研究は、アミロイドの沈着がアルツハイマー病の発症に必要である可能性があるが、神経変性死を引き起こすには十分ではないことを示唆しています。

全身感染とアルツハイマー病との関連性: 全身感染因子とアルツハイマー病との関連性は長い間存在しており、全身感染症とアルツハイマー病との間に関連性があるという証拠が増えています。全身感染症がアルツハイマー病と関連していることは、複数の研究で示されています。患者は長期的な認知機能低下と有意に関連しています。


科学者たちは、アルツハイマー病の初期段階で血液脳関門が破壊されていることを発見しました。軽度認知障害および初期段階のアルツハイマー病患者を対象とした神経画像研究では、血液脳関門の破壊が脳の萎縮や認知症の症状が起こる前に海馬および複数の灰白質領域で起こること、およびトランスジェニックアルツハイマー病モデルの血液脳関門マウスであることが示されている。脳関門の完全性も、アミロイド沈着が起こる前であっても、早い段階で損なわれます。アルツハイマー病の初期段階で血液脳関門が破壊されると、感染性病原体または PAMP が中枢神経系に侵入し、特定の影響を引き起こすことが可能になります。したがって、脳に侵入する病原体は広範囲に研究されており、アルツハイマー病発症の重要な要因であると考えられています。これらには、単純ヘルペス ウイルス (HSV1)、サイトメガロ ウイルス (CMV) などのウイルス病原体、真菌、肺炎クラミジア、ヘリコバクター ピロリ、ボレリア ブルグドルフェリなどの細菌、およびさまざまな歯周病原体が含まれます。

歯周病原体とアルツハイマー病: ポルフィロモナス ジンジバリス (ポルフィロモナス ジンジバリス) は、慢性歯周炎の発症における重要な病原体です。関連研究では、歯周炎とアルツハイマー病の患者では、炎症誘発性の状態と認知機能の低下に関連する炎症促進状態が増加していることが示されています。

関連するメカニズム: 1) 歯周炎は炎症因子の局所的な生成を引き起こし、炎症因子は循環に入り、機能不全に陥った血液脳関門を通過して中枢神経系に到達します。 2) これまでの研究では、歯周炎による三叉神経の刺激により、中枢神経系が神経伝導を介してサイトカインを産生し、それがミクログリアのAβ活性化に相乗効果をもたらし、アルツハイマー病の発症を促進する可能性があることが示されている。 3) 歯周炎を引き起こす病原体によって放出されるエンドトキシン (グラム陰性菌の細胞壁の主成分) は、血液脳関門を通過して中枢神経系に入り、ミクログリアなどの免疫細胞の表面にある TLR4 を活性化することによって炎症を引き起こします。活性化は、AD 脳の病状、特に Aβ の生成と凝集、およびタウの過剰リン酸化の進行を悪化させます。

腸内フローラとアルツハイマー病: アルツハイマー病に関連する可能性のあるもう 1 つの全身感染因子は、腸内フローラです。腸内には脳の細胞全体よりも多くの微生物が存在します。研究によると、年齢と性別が一致した人々と比較して、アルツハイマー病患者の腸内マイクロバイオームは大幅に変化しており、微生物の多様性が大幅に減少し、組成が大きく異なっていることが示されています。さらに、トランスジェニックADマウスモデルにおける研究では、腸内微生物叢の介入により脳のアミロイド沈着が減少し、神経炎症が軽減されることが示されています。これらの研究は、腸内細菌叢がアルツハイマー病の発生と発症に影響を与えている可能性があることを示しています。

脳とアルツハイマー病に直接侵入する病原体：全身感染に加えて、単純ヘルペスウイルス（HSV）、サイトメガロウイルス、真菌、細菌など、脳に直接侵入する病原体もアルツハイマー病の発生と発症に重要な役割を果たしている可能性があります。 。これらの中で最も研究されているのは HSV です。

関連研究では、同年齢の健康な人と比較して、アルツハイマー病患者の脳内のHSV1 DNAレベルが有意に増加していることが示されており、HSV1に感染した患者では、Aβやタウタンパク質の異常な沈着など、アルツハイマー病の典型的な病理学的特徴が観察されている。そして抗ウイルス治療中にその後減少します。これと一致して、疫学研究では、HSV1 の再活性化 (抗 HSV IgM および IgG 抗体の存在) は、抗 HSV 抗体単独の存在と比較して AD のリスクが 2 倍になることが示されています。さらに、HSV1 が AD の病因に重要な役割を果たしている可能性があることを示すもう 1 つの証拠は、HSV1 ウイルスが脳の嗅内皮質および側頭葉に侵入する傾向があることであり、これは AD の初期病理学的変化の局所的位置と一致します。これは、AD の初期段階における HSV1 感染の病原性の役割の可能性を示唆しています。

実際、嗅覚障害はアルツハイマー病の初期の臨床症状の 1 つです。病原体は、鼻腔 - 嗅神経 - 嗅球 - 嗅内皮質のルートを通って中枢神経系に侵入する可能性があります。HSV1、肺炎クラミジア、SARS-CoV が観察されます。人間の嗅球 -2。嗅覚皮質や嗅内皮質に侵入する病原体の早期関与については広く合意されているが、それらがアルツハイマー病の主な原因であり、アミロイド沈着や血液脳関門の破壊を引き起こすのか、それとも以前のアルツハイマー病の変化が影響しているのかはまだ判明していない。これらの領域では、侵入できるようになります。

感染とAβ沈着が悪循環を形成

上記の研究は、感染が細菌性アミロイドやその他の PAMP を介して AD 脳のアミロイド斑の病理学的進行を悪化させる可能性があることを強く示していますが、同時に AD 脳の病理学的変化は中枢神経の感受性と関連していることを示しています。 Aβ の増加も重要な役割を果たしており、このプロセスは慢性的な Aβ 沈着と血液脳関門の損傷によって誘発される神経炎症の結果であると考えられます。この 2 つによって形成される悪循環では、損傷した血液脳関門により微生物の PAMP が中枢神経系に侵入し、ニューロンの死滅が促進され、最終的にアルツハイマー病の発症につながります。この観点に関して、タミル・ベン・ハー教授のチームは以前の研究でいくつかの証拠を獲得している 例えば、血液脳関門が損傷したアルツハイマー病マウスでは、PAMPは脳ニューロンの変性を誘発する可能性があるが、血液脳関門が正常なアルツハイマー病マウスでは、 PAMP は脳のニューロンの変性を引き起こす可能性がありますが、マウスでは PAMP はニューロン死を引き起こしませんでした。注目すべきことに、アルツハイマー病の感染性病因に関する現在の研究のほとんどは単一の病原体に焦点を当てているが、多微生物がアルツハイマー病を引き起こすという仮説を支持する証拠が増えている。したがって、複数の病原体への累積的な曝露により「感染負荷」が増加し、アルツハイマー病の発症につながる可能性があります。


この総説は、AD の発症における感染とその産物の役割を強調し、AD の発症における Aβ と感染仮説の間の相乗仮説を提案しています。 Aβの沈着は、全身感染症や全身環境からのPAMPに対する中枢神経系の感受性を高めると同時に、感染源やPAMPによってADの病態を悪化させ、神経細胞死を引き起こすという悪循環に陥る。Alzhealthy鍼法は、炎症因子やメディエーターを阻害し、「感染負荷」を軽減し、アルツハイマー病の病態生理学を治療する上で重要な役割を果たします。