Tryvio (aprocitentan)が他の薬物によっても血圧が十分に低下しない治療抵抗性高血圧に対する治療薬としてFDAに承認されました。

【高血圧】
　高血圧とは安静時の血圧が一定の値を超えている状態です。世界で13億人近くが高血圧だと考えられています。高血圧が続くと血管および臓器が障害され、心筋梗塞や脳梗塞などの心血管疾患を発症する危険性が高まります。このような心血管疾患の発症を防ぐことが高血圧を治療する目的です。
　高血圧の原因は明らかになっていません。遺伝的要因と環境要因のどちらも高血圧の発症要因として重要です。食塩の過剰摂取は体液を貯留させることで血圧を増加させます。
　高血圧の治療には複数の薬物が存在しており、高血圧の状態や合併症の種類に応じて選択されています。代表的な薬物は4種類存在します：アンジオテンシン受容体阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬、そして利尿薬です。若年者などに対してはβ受容体遮断薬が利用される場合もあります。

【作用機序】
　Tryvio (aprocitentan)はエンドセリン受容体ETAおよびETBに対する拮抗薬です。エンドセリンは日本人の柳沢正史教授（オレキシンの発見者としても有名です）が発見した、血管内皮から放出される血管収縮因子です。Tryvio (aprocitentan)はエンドセリン受容体に結合し、エンドセリンの血管収縮作用を拮抗的に阻害することで血圧を低下させます。
　エンドセリン受容体拮抗薬には既に肺動脈性肺高血圧症の治療薬として利用されているTracleer (bosentan)が存在します。Tracleer (bosentan)も血圧降下作用を示すことが示されています (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejm199803193381202) が、適応獲得には至っていません。また、ETA受容体特異的拮抗薬であるdarucentanも臨床試験が行われましたが副作用に見合う有効性が得られず上市には至っていません。
(https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140673609615002/fulltext, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20921430/ )

【臨床試験】

　Tryvio (aprocitentan)の有効性はPRECISION試験で示されました（NCT03541174)。PRECION試験では3剤以上の降圧薬を服用しても十分な降圧が得られない治療抵抗性高血圧患者を対象とした試験です。まず、患者間の背景を揃えるため、アンジオテンシン受容体阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬、そして利尿薬の3剤による薬物が投与された後、プラセボまたはTryvio (aprocitentan)が4週間にわたって追加投与されました。プラセボ群では収縮期血圧が11.5/mmHg低下したのに対してTryvio (aprocitentan)12.5mg投与群では15.3mmHg低下していました。また拡張期血圧もプラセボ群と比べTryvio (aprocitentan)12.5mg投与群では3.9mmHg余計に低下していました。
　続いて、すべての患者にTryvio (aprocitentan)が32週間にわたって投与された後、半分の患者でTryvio (aprocitentan)をプラセボに交換し、さらに12週間観察が行われました。薬剤がプラセボへと交換された患者ではTryvio (aprocitentan)が継続された患者に比べて収縮期/拡張期血圧が6.5/6.8mmHg上昇しました。
　さらに、Tryvio (aprocitentan)を投与された患者では尿タンパクが減少していることも示されています。
　副作用としては浮腫が認められており（12.5mg投与群では9.1%、25mg投与群では18.4%）、心不全を引き起こすリスクも示唆されています。
　その他、肝毒性や貧血、精子数の減少が臨床研究を通じて確認されています

【重大な警告】
　Tryvio (aprocitentan)には催奇形性があり、妊婦への利用は禁忌であり、妊娠の可能性のある者に対しては医師と十分に話し合った上で慎重に投与される必要があります。

【その他】
　催奇形性について十分な注意が必要なのは当然として、浮腫・体液貯留傾向を示す割合が高すぎるように感じます。高血圧は心不全のリスクでもあり、心不全を合併する患者に対しては特に慎重に利用される必要があります。使う人はいるのかな・・・と思います。