Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition

キーポイント

・巨細胞性動脈炎は50歳以上の成人に発症する。
・巨細胞性動脈炎の最も一般的な症状は、全身症状、頭痛、顎跛行、視覚症状である。未治療の患者はほとんどすべて赤血球沈降速度（ESR）が上昇している。
・巨細胞性動脈炎の診断は通常、側頭動脈生検によって確定される。
・巨細胞性動脈炎の早期治療は失明を防ぐことができる。
・リウマチ性多発筋痛症は、単独で発症することもあれば、巨細胞性動脈炎に伴って発症することもある。
・リウマチ性多発筋痛症はプレドニゾン10〜20mg/日に反応するが、巨細胞性動脈炎ではプレドニゾンの初期投与量として約60mg/日が必要である。米国では、トシリズマブによる抗IL-6療法が巨細胞性動脈炎の治療薬として承認されている。
・高安動脈炎は若い女性の大動脈とその主要な分枝に最も多く発症する。

はじめに

・巨細胞性動脈炎(GCA)とリウマチ性多発筋痛症(PMR)は、同じような疫学的サブセットの患者を罹患させ、しばしば同一人物に併発するため、一緒に論じる。
・GCAは高齢者の疾患であり、高安動脈炎（TA）は若年者の疾患であるが、大動脈の血管炎を引き起こすという共通した傾向があり、病理組織学的変化もほぼ同じであるため、同じ章に含めることにした。

1990年ACR　GCA分類基準

2012年EULAR/ACR  PMR分類基準

定義

・GCAは成人における全身性血管炎の最も一般的な型である。50歳以上の患者では、主に頸動脈の頭蓋外枝が侵される。GCAで最も恐れられている合併症は不可逆的な視力低下である。
・リウマチ性多発筋痛症（Polymyalgia rheumatica）とは、Barberが提唱した用語で、四肢や胴体の近位部の痛みを特徴とする症候群である。ほとんどのPMRの定義に含まれる特徴は以下の通りである：(1)肩、股関節帯、頚部、またはその組み合わせにおいて、30分以上持続する痛みと朝のこわばり、(2)これらの症状の持続期間が1ヵ月以上、(3)患者の年齢が50歳以上、(4)赤血球沈降速度(ESR)の上昇などの全身性炎症の検査所見。 定義によっては、プレドニゾン10mg/日などの少量のグルココルチコイドに対する速やかな反応も含まれる。

Myth：巨細胞性動脈炎という病名は、この疾患を的確に表現している

reality：Although the terms granulomatous arteritis and GCA recognize an important pathologic finding, this focus is undeserved because giant cells are absent in approximately half of the cases and may be present in other forms of vasculitis.

・側頭動脈炎、 頭蓋動脈炎、 肉芽腫性動脈炎など、さまざまな病名がさまざまな特徴を強調するために用いられてきた。 いずれの病名にも長所と短所がある。
・例えば、 側頭動脈炎や 頭蓋動脈炎という名称は、側頭動脈や他の頭蓋動脈が侵される頻度が高いことを伝えるが、GCAのより広範な性質を捉えることができない。 
・肉芽腫性動脈炎や GCAという用語は重要な病理学的所見を認めているが、巨細胞は症例の約半分には見られず、他の型の血管炎では存在する可能性があるため、この焦点は相応しくない。”完全な病名がないため"、本章では慣例に従い、この疾患を 巨細胞性動脈炎と呼ぶことにする。

・巨細胞性動脈炎のなかで、古典的な頭頸部の動脈に限局するものをcranial GCA(C-GCA：頭蓋型巨細胞性動脈炎)、高安動脈炎のように頭蓋領域外の大血管に炎症が存在するものをLarge–vessel GCA: LV-GCA(大血管型巨細胞動脈炎)とよびます。
・GCAの88%で大血管にPETでFDGの集積を認めたという報告もあり、おそらくC-GCAとLV-GCAのmixパターンが最も多い(PMID: 14674004 )と考えられます。
・15-20%は、LV-GCA単独と考えられています。このタイプは1990年ACR基準では分類不能、2022年ACR/EULAR基準では拾い上げることができそうです。

2022年ACR/EULAR GCA分類基準

Pearl：GCAの罹患率は周期的に増加する可能性がある

comment：Some studies have reported seasonal variations and clustering of cases, with peaks approximately 7 years apart.

・いくつかの研究では、症例の季節変動と集積が報告されており、ピークは約7年間隔である。

・ミネソタ州オルムステッド郡における42年間の巨細胞性動脈炎の発生率の傾向を調査したこの研究では、約7年ごとに起こる5つのピーク時期にGCAの発症が集中しているようであると結論しており、巨細胞性動脈炎に感染性の原因があるという仮説の可能性に言及しています（Ann Intern Med. 1995 Aug 1;123(3):192-4.）

Pearl：GCAはクラスⅡのHLA遺伝子と最も密接に関連している全身性血管炎である

comment：To date, GCA is the form of systemic vasculitis most closely associated with class II HLA genes. 

・GCA患者の60％がHLA-DRB1＊04ハプロタイプ変異体を有しており、このハプロタイプはB1分子の第2超可変領域に共通の配列モチーフを有する。このモチーフはRAに関連するものとは異なる。
・これらの対立遺伝子のアフリカ系アメリカ人における有病率が低いことは、この集団でGCAがまれである理由を説明しているかもしれない。
・現在までのところ、GCAはクラスII HLA遺伝子と最も密接に関連する全身性血管炎の型である
・PMRはGCAと同じ HLA-DR4遺伝子と関連している。

Pearl：GCAの病理で血管壁に多形核白血球を認めることは稀である

comment：Transmural inflammation of portions of the arterial wall (including the elastic laminae) and granulomas containing multinucleated histiocytic and foreign body giant cells, histiocytes, lymphocytes (which are predominantly CD4+ T cells), and some plasma cells and fibroblasts are found. Eosinophils may be seen, but polymorphonuclear leukocytes are rare. 

・動脈壁の一部（弾性層を含む）の経壁的炎症と、多核組織球性巨細胞および異物巨細胞、組織球、リンパ球（主にCD4 +T細胞）、および一部の形質細胞および線維芽細胞を含む肉芽腫がみられる。
・好酸球がみられることもあるが、多形核白血球はまれである。
・巨細胞はルーチンに検査される標本の約半数にしか認められないので、他の特徴が適合すれば、診断を下すのに巨細胞を必要としない。
・他の全身性血管炎（例えば、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症[GPA]）とは対照的に、GCAではフィブリノイド壊死が観察されることはほとんどない。

巨細胞性動脈炎の病態モデル

・抗原を提示しT細胞を活性化する樹状細胞は、CD4 +T細胞の2つの別系統とともに外膜に見られる：(1)インターフェロン(IFN)-γとIL-2を分泌するTヘルパー(Th)1細胞、(2)IL-17Aを含むIL-17ファミリーを分泌するTh17細胞。外膜には、IL-1、IL-6、トランスフォーミング増殖因子（TGF）-βを分泌するマクロファージも浸潤している。
・中膜には、他の層とは対照的に、マトリックスメタロプロテアーゼと酸素フリーラジカルを産生するマクロファージが多い。内膜に近いところでは、マクロファージは一酸化窒素を分泌し、結合して巨大細胞（syncytia）を形成し、血小板由来増殖因子（PDGF）と内膜増殖を刺激する物質を産生する
・T細胞サイトカインであるIFN-γはGCAで豊富に発現しており、PMRのみの患者の動脈ではみられない。
・GCAでは、樹状細胞上のTLRの活性化が最初の引き金になるようである。多くの異なるタイプのTLRのうち、GCAではTLR-2とTLR-4が最も重要かもしれない。
・微生物の他の成分や自己抗原（酸化脂質など）も、動脈樹状細胞を活性化するTLRリガンドになる可能性がある。GCA患者の樹状細胞はプログラム死リガンド-1（PD-L1）の発現が欠損しており、この免疫抑制チェックポイントの欠損が血管壁におけるT細胞の活性化に寄与している。

Pearl：PMRもGCAどちらも外膜と中膜の境界にある樹状細胞の活性化から始まるが、PMRではIFNγを産生するT細胞は存在しない

comment：According to this model, both PMR and GCA begin with the activation of
dendritic cells at the adventitia-media border.However, the distinguishing feature of PMR is the absence of T cells producing IFN-γ. 

・このモデルによると、PMRもGCAも外膜と中膜の境界における樹状細胞の活性化から始まる。しかし、PMRの際立った特徴は、IFN-γを産生するT細胞が存在しないことである。
・マクロファージの動員や分化を刺激するIFN-γがなければ、PMRにおける動脈炎症のレベルは不顕性のままである。従って、GCAの発症には血管樹状細胞の活性化とT細胞の疾患誘発性レパートリーの両方が必要であると思われる

巨細胞性動脈炎の臨床症状

Myth：GCAの頭痛は激しく、未治療では増悪をする

reality： In untreated patients, the headache may subside over weeks, even though the disease activity continues.

・頭痛はGCAで最もよくみられる症状であり、患者のほぼ4分の3にみられる。痛みは、典型的には、にぶく、中等度の重症度であり、側頭部に好発する。しかし、頭痛の程度は千差万別である。軽度のものから、救急外来を受診して即座に緩和を求めるような重度のものまである。痛みは、後頭部を含む頭蓋骨のどの部位にも局在することがある（後頭動脈が侵されるため）。
・最も一貫した特徴は、患者が頭痛を何か新しい異常なものとして経験することである。
・未治療の患者では、疾患活動は続いていても、頭痛は数週間かけて治まる。

Pearl：発熱、全身症状が強いGCA患者では視力低下は生じにくい

comment：Vision loss is less likely to develop in GCA patients who are seen with fever or other systemic symptoms.

・GCAでは視覚症状がよくみられ、特に視力低下と複視が顕著である。視力低下は片側性または両側性、一過性または永続性、部分的または完全なものがある。数時間以上続く視力低下は、通常、元に戻らない。
・発熱やその他の全身症状を伴うGCA患者では、視力低下は生じにくい。
・発熱やその他の全身症状によるこの保護効果の説明として考えられるのは、全身性の炎症が顕著な患者では、側頭動脈生検でより広範な血管新生がみられることである。炎症の亢進に伴う血管新生は、虚血イベントの可能性を減少させる側副血行路の発達をもたらす可能性がある。

・現代の患者245人のシリーズでは、34人(14%)に何らかの永久的な視力低下がみられた。これらの患者のうち32人では、グルココルチコイド治療開始前に視力低下が生じたが、残りの2人では治療開始後に視力低下が生じた。視力低下は32例中3例で治療開始後に進行し、5例で改善した。
・5年後の追跡調査において、グルココルチコイド投与開始時にGCAによる視力障害があった患者のうち、追跡調査期間中に視力低下が追加するリスクは13％であった。グルココルチコイド治療開始時に視力低下がなかった場合、その後の5年間に新たに視力低下を来すリスクはわずか1％であった。
・従来から言われているように、GCAを疑ったらグルココルチコイド投与は躊躇しないことが重要です。

・顎跛行も虚血によると考えられます。顎の跛行の検出は、患者が1秒間に1回、 2〜3分間ガムを噛んで顎の不快感を誘発する「チ ューインガムテスト」によって誘発されます。というわけで、膠原病領域で「ガムテスト」はシェーグレン症候群とGCAで登場します。

GCAの非定型症状

・発熱はGCA患者の40％にみられるが、通常は高熱にならず、他の古典的症状の影に隠れている。しかし、GCA患者の15%は原因不明の発熱（FUO）を呈することがあり、この場合は体温が急上昇し、臨床像を支配する。
・GCAはFUOの全症例の2％しか引き起こさないが、65歳以上の高齢者におけるこのような発熱の16％を引き起こしている。
・片麻痺や脳幹障害は頸動脈や椎骨脳底動脈の狭窄や閉塞の結果である。GCAは後方循環を優先的に侵す。正常集団でみられる前方脳卒中と後方一過性脳虚血発作の比率は3：2であるが、GCA患者ではほぼ1：1となる。
・呼吸器症状が顕著に現れるのは患者の約10％である。これらには、痰を伴う、または伴わない咳、咽頭痛、嗄声が含まれる。これらの症状が重篤であったり、GCAの初発症状であったりすると、診察医の注意を動脈炎の基礎疾患から遠ざける可能性がある。血管炎は、罹患組織の虚血または過敏性を引き起こすことにより、これらの症状を誘発することがある。

Myth：顎跛行はGCAでのみ生じる

reality：systemic amyloidosis can closely mimic GCA, which is one of the few disorders other than GCA that causes jaw claudication. 

・全身性アミロイドーシスは、GCAに酷似することがあり、GCA以外で顎跛行を起こす数少ない疾患の一つである。側頭動脈のアミロイド沈着は、標本をコンゴーレッドで染色しない限り検出されないことがある。
・抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連肉芽腫性血管炎(AGV)は側頭動脈を侵すことがあり、全身性アミロイドーシスとともに、顎跛行がGCAの病徴であるという規則の例外である。しかし、AGVは、ほとんどの場合、呼吸器または腎臓に明らかな病変を生じ、ANCAを伴う
・血管索のフィブリノイド壊死は多発動脈炎では起こるが、GCAではまれである。

GCAの診断アルゴリズム

・生検でGCAが証明された234例のうち、片側生検が陽性であったのは86％で、2回目の生検が陽性であったのは14％であった。他の研究によると、2回目の側頭動脈生検で診断率が向上するのはわずか3％〜5％である。
・片側生検が陰性の患者の管理は、患者の臨床像がGCAをどれだけ強く示唆するかによって決まる。それでもなおGCAが強く疑われる場合は、2回目の生検または画像検査（後の考察を参照）を考慮すべきである。顎の跛行や複視がある患者では、2回目の側頭動脈生検を選択することがおそらく最も理にかなっている。

Pearl：GCA治療開始時は、ステロイドは分割投与で改善速度が加速する可能性がある

comment：An initial dose of prednisone 40 to 60 mg/day or equivalent is adequate in nearly all cases.Dividing the dose for the first 1 to 2 weeks may accelerate the rate of improvement. If the patient does not respond promptly, the dose should be increased. One double- blind, placebo-controlled, randomized trial involving 27 patients with GCA suggested that initiating treatment with intravenous methylprednisolone (15 mg/kg of ideal weight per day) for 3 days allowed more rapid tapering of oral corticosteroids and increased the likelihood of achieving a sustained remission.

・ほぼすべての症例で、プレドニゾン40〜60mg/日または同等量の初期投与が適切である。 
・最初の1〜2週間は分割投与することで、改善速度を速めることができる。患者が速やかに反応しない場合は、増量すべきである。
・GCA患者27人を対象としたある二重盲検プラセボ対照無作為化試験では、メチルプレドニゾロン（1日あたり理想体重の15mg/kg）を3日間静脈内投与することで、経口コルチコステロイドの漸減をより迅速に行うことができ、持続的寛解を達成できる可能性が高くなることが示唆された。この研究は規模が小さく、再発を定義するための臨床検査に過度に依存している可能性があるため、これらの結果の一般化可能性には疑問がある。実際、164人のGCA患者の初期治療に240mgのメチルプレドニゾロンを単回静脈内投与した多施設共同ランダム化比較試験では、有効性は示されなかった。

Pearl：GCA患者にアスピリンを投与することは合理的である

comment：However, aspirin is theoretically appealing because, in experimental models of GCA, it inhibits IFN-γ production more effectively than prednisone.In addition, three retrospective studies found that patients with GCA taking low-dose aspirin or anti-coagulant therapy had a threefold to fivefold
lower risk of an ischemic event such as vision loss. Together, these studies suggest that it is reasonable to administer low-dose aspirin to patients with GCA who do not have an excessive risk of gastrointestinal bleeding.

・GCAの実験モデルにおいて、アスピリンはプレドニゾンよりも効果的にIFN-γ産生を阻害するため、理論的には魅力的である。さらに、3件のレトロスペクティブ研究によると、低用量のアスピリンまたは抗凝固薬を服用しているGCA患者は、視力低下などの虚血性イベントのリスクが3倍から5倍低いことがわかった。
・これらの研究を総合すると、消化管出血の過剰リスクのないGCA患者に低用量アスピリンを投与することは妥当であることが示唆される。

・2021年ACRのGCA治療推奨（Arthritis Rheumatol . 2021 Aug;73(8):1349-1365. ）では、
「 For patients with GCA who have critical or flow-limiting involvement of the vertebral or carotid arteries, we conditionally recommend adding aspirin.：There are few data regarding this clinical question, but the antiplatelet activity of aspirin may be beneficial in preventing ischemic events in patients with vascular narrowing causing decreased cerebral blood flow (61–64). The efficacy of aspirin to prevent ischemic events in patients without vertebral or carotid narrowing remains unclear at this time. 」となっており、椎骨動脈や頸動脈の狭窄がある場合に、低用量アスピリンを検討、というスタンスです。

PMRの診断アルゴリズム（GCA合併なし）

高安動脈炎

・無脈性疾患または 閉塞性血栓性大動脈症としても知られる高安動脈炎（Takayasu arteritis:TA）は、原因不明の血管炎の一形態で、主に大動脈とその主要な分枝を侵し、若い女性に多くみられる。この病名は、1908年に大血管炎による網膜虚血のために特異な網膜動静脈吻合を有する若い女性を報告した日本の眼科医にちなむ。
・TAは世界中で報告されているが、日本、中国、インド、東南アジアで最も多く発生している。この病気はメキシコでも流行している。日本でのTA発症率は年間100万人当たり150人近くであるのに対し、西欧や北米では100万人当たり0.2〜2.6人に過ぎない。女性の罹患率は男性の8倍である。発症年齢の中央値は25歳であるが、患者の約25％は20歳以前に発症し、患者の10％から20％は40歳以降に発症する。

Pearl：メキシコの高安動脈炎患者では、結核菌暴露と関連している

comment： In Mexican patients, TA has been associated with previous exposure to Mycobacterium tuberculosis.
・メキシコ人患者では、TAは 結核菌への曝露歴と関連している。

高安動脈炎の臨床的特徴

・高安の最初の患者でみられた網膜虚血の極端な症状は、現在ではほとんどみられない。GCAで最も懸念される永続的な視力低下は、TAではほとんどみられない。
・心臓病変は、最終的に患者のほぼ3分の1に発生する。大動脈弁閉鎖不全症は、大動脈基部拡張の結果、患者の20％に発症する。大動脈弁逆流はしばしば進行し、二次的な僧帽弁逆流やうっ血性心不全を伴う左室拡張につながる可能性があるため、重要である。最終的には大動脈弁置換術が必要となることが多い。
・心筋炎もTAで起こり、可逆性のうっ血性心不全を引き起こす可能性がある。心膜炎はまれである。
・TAはベーチェット病と並んで、大肺動脈を侵す数少ない血管炎の一つである。肺動脈のTAはまれ（患者の3％未満）であるが、罹患患者は咳嗽、胸壁痛、呼吸困難または喀血を伴うことがある。

高安動脈炎の画像検査の比較

高安動脈炎の血管病変の頻度

Myth：高安動脈炎とGCAは、発症年齢でクリアに区別できる

reality：Usually, the patient’s age and the distribution of lesions allow their rapid differentiation, but it can be difficult or even impossible to distinguish TA from GCA in patients 50 years old or older. The similarity of treatment (see subsequent discussion) diminishes the practical importance of solving this diagnostic dilemma.

・通常、患者の年齢と病変の分布により、両疾患を速やかに鑑別することができるが、50歳以上の患者では、TAとGCAを鑑別することは困難であるか、不可能なことさえある。
・治療法が類似しているため(後の考察を参照)、この診断のジレンマを解決することの実際的な重要性は薄れている。

2022年 ACR/EULAR  高安動脈炎分類基準

・GCAは50歳以上、TAは新しい基準では60歳以下なので、50〜60歳の間の大型血管炎は、確かに区別が非常に難しくなりそうです。

GCAとTAの比較

Pearl：TAは最も頻繁に血行再建術を必要とする血管炎の型である

comment：TA is the form of vasculitis most frequently requiring revascularization procedures.

・TAは最も頻繁に血行再建術を必要とする血管炎の型である。 残念なことに、内科的治療で狭窄病変が減少したり、元に戻ったりすることはほとんどない。
・狭窄病変や動脈瘤の治療には、バイパス手術（特に狭窄した頸肩腕動脈、冠動脈、または腎動脈）；大動脈弁置換術（大動脈弁閉鎖不全症に対して）；または経皮経管血管形成術（特に高血圧の原因となる狭窄した腎動脈に対して）が必要となる。
・TAにおける血管インターベンションの経験をレビューすると、いくつかの一般的な推奨事項が支持される。第一に、単に狭窄があるからといってインターベンションが必要なわけではない。例えば、腸には豊富な側副血行路があるため、腹腔動脈、上腸間膜動脈、下腸間膜動脈に重大な狭窄があっても、通常、症状はなく、外科的介入は必要ない。さらに、腕の跛行患者の多くは、側副血行が発達し、内科的治療のみで時間とともにかなり改善する。上肢の血管不全に対しては、薬物療法が奏効するのを辛抱強く待つ方が、迅速な外科的介入を行うよりも高い利益を得られることが多い。
・第二に、可能な限り、外科的介入はTAが寛解するまで延期すべきである。
・第3に、バイパス手術は血管形成術よりも良い結果をもたらす。バイパスグラフト術では、合成グラフトよりも自己血管の方が良い結果をもたらす（再狭窄率は9％対36％）。大動脈手術を受けた患者は吻合部動脈瘤を発症しやすい；このような動脈瘤は20年間追跡した患者のほぼ14％に発症した。血管形成術は短期的には良い結果をもたらすが、非常に短い狭窄部位を除き、長期的な結果はしばしば期待外れである。従来のステントの経験はほとんどが期待外れであった。