Suspected COVID-19 mRNA Vaccine-Induced Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）mRNAワクチン誘発性起立性起立性頻脈症候群の疑い

The patient's inpatient telemetry displayed a marked sinus tachycardia, during which he was borderline normotensive but symptomatic with a syncopal episode.

（心電図。普通は運動すると「このような」心電図波形になるのだが、本件15歳少年は当然、運動などはしていない。にもかかわらず、顕著な洞性頻脈が示されたと（失神中の状態時に）。その間、患者は正常血圧だった）

Abstract
We present a case of a 15-year-old South Asian male who developed suspected postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) two weeks after receiving the Pfizer-BioNTech coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccine booster, which was successfully managed with low-dose fludrocortisone and ivabradine. Clinicians should be aware of the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine being implicated with the onset of POTS.


概要
今回我々は、ファイザー・ビオンテックのコロナウイルス感染症2019（新型コロナウイルス感染症）ワクチン追加接種から2週間後に起立性起立性頻脈症候群（POTS）の疑いを発症した15歳の南アジア人男性の症例を紹介するが、低用量のフルドロコルチゾンとイバブラジンでうまく対処できた。 臨床医は、ファイザー・ビオンテック製の新型コロナウイルス感染症ワクチンがPOTSの発症に関与していることを認識しておく必要がある。




Introduction
The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic is unprecedented and resulted in greater than six million deaths worldwide [1]. Messenger ribonucleic acid (mRNA) vaccines have emerged as an acquired immunologic therapy to mitigate COVID-19 and its deleterious effects. These vaccines have demonstrated both clinical safety and efficacy against the virus [2].

Autonomic dysfunction has been reported following infection with COVID-19 [3,4]. Additionally, there have been a few case reports of dysautonomia occurring in patients following vaccination, including postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) and a case of inappropriate sinus tachycardia (IST) [5-9].

We present a case of a 15-year-old South Asian male who developed suspected POTS two weeks after receiving the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine booster, which was successfully managed with low-dose fludrocortisone and ivabradine.


序章
2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) のパンデミックは前例のないものであり、世界中で 600 万人を超える死者を出しました [1]。 メッセンジャーリボ核酸 (mRNA) ワクチンは、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) とその悪影響を軽減するための後天性免疫療法として登場しました。 これらのワクチンは、ウイルスに対する臨床的安全性と有効性の両方を実証しています[2]。

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の感染後に自律神経失調症が報告されています[3、4]。 さらに、体位起立性頻脈症候群 (POTS) や不適切な洞性頻脈 (IST) の症例など、ワクチン接種後の患者に自律神経失調症が発生した症例がいくつか報告されています [5-9]。

今回我々は、ファイザー・ビオンテック社製の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン追加接種を受けてから2週間後にPOTSの疑いを発症した15歳の南アジア人男性の症例を紹介するが、低用量のフルドロコルチゾンとイバブラジンでうまく対処できた。

（当板管理人から注意しておくことがある。それはこの論文が→「メッセンジャーリボ核酸 (mRNA) ワクチンは、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) とその悪影響を軽減するための後天性免疫療法として登場しました。 これらのワクチンは、ウイルスに対する臨床的安全性と有効性の両方を実証しています」　←　のような「糞」な一文を盛り込んでますが、このような「糞」を盛り込まないと医学論文は雑誌などに掲載されないのです。掲載拒否されてしまう。だから、必ずmRNAワクチン接種は有効だと一文が盛られることになるが、こんな糞を鵜呑みにしてはいけない。当板の読者に、そのようなウルトラ馬鹿は存在しないと確信しているが念のため警告しておきます）



Case presentation
A 15-year-old South Asian male patient with no significant medical history presented with recurrent presyncope and syncope to the emergency department for the previous week. Syncope would occur after prodromal presyncope with faintness and lightheadedness and would be brief, often lasting a few seconds, without any epileptic features. He reported, on average, several episodes of each daily, with the latter occurring as many as 10 times per day, each lasting a few seconds in duration. He did not report any recent antecedent viral infection with COVID-19 as of the onset of the pandemic, head trauma, medication use, or travel history. The patient also refuted any lifestyle modification with respect to dietary intake and physical activity and routinely performed his usual activities of daily living. Prior to the onset of symptoms, he was physically active and regularly participated in vigorous sporting activities such as football (soccer) at his local high school. Two weeks earlier, he received the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine booster with the initial two-dose sequence eight months prior. Additionally, he was also vaccinated with the Gardasil® human papillomavirus (HPV) vaccine three months previously. COVID-19 polymerase chain reaction testing was negative upon admission.

His vital signs on presentation revealed a blood pressure of 105/53 mmHg and a regular heart rate of 107 beats per minute, with pulse oximetry of 100% on room air. He was afebrile with a body mass index of 19.3 kg/m². His orthostatic vital signs were normal. On physical examination, he was alert and oriented without any neurological deficits. His heart sounds were normal, with vesicular breath sounds on auscultation of the lung fields. There was no peripheral edema. Further advanced testing included a two-dimensional transthoracic echocardiogram, computed tomography of the brain, magnetic resonance imaging and angiography of the brain, and 24-hour ambulatory electroencephalogram, all of which were normal. Inpatient telemetry revealed sinus tachycardia during the syncopal episodes (Figure ​(Figure1).1). Tilt table testing was not performed due to its unavailability in our setting.



事例紹介
重大な病歴のない15歳の南アジア人男性患者が、先週、再発性失神前症候群と失神を訴えて救急外来を受診した。 失神は、失神や立ちくらみを伴う前駆失神後に発生し、てんかんの特徴はなく、短時間で、多くの場合数秒続きます。 彼は、平均して毎日数回のエピソードを報告し、後者は 1 日に 10 回も発生し、それぞれの持続時間は数秒でした。 同氏は、パンデミック発生時点での最近の新型コロナウイルス感染症の前例、頭部外傷、薬物使用、渡航歴については報告していない。 患者はまた、食事摂取および身体活動に関するいかなるライフスタイルの修正にも反論し、通常の日常生活活動を日常的に行った。 症状が発症する前は、彼は身体的に活動的であり、地元の高校でフットボール（サッカー）などの激しいスポーツ活動に定期的に参加していました。 2週間前、彼は8か月前に最初の2回投与のファイザー・ビオンテック製新型コロナウイルス感染症ワクチン追加接種を受けた。 さらに、3 か月前に Gardasil® ヒトパピローマウイルス (HPV) ワクチンも接種しました。 入院時の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ポリメラーゼ連鎖反応検査は陰性だった。

診察時の彼のバイタルサインは、血圧が 105/53 mmHg、通常の心拍数が 107 拍/分、パルスオキシメトリーが室内空気で 100% であることを明らかにしました。 彼は無熱で、BMI は 19.3 kg/m2 でした。 彼の起立性バイタルサインは正常でした。 身体検査では、神経学的欠陥はなく、注意力があり、見当識も整っていた。 彼の心音は正常で、肺野の聴診では小胞性の呼吸音がありました。 末梢浮腫はなかった。 さらに高度な検査には、二次元経胸壁心エコー図、脳のコンピュータ断層撮影法、脳の磁気共鳴画像法と血管造影、および24時間の外来脳波検査が含まれ、いずれも正常でした。 入院患者心電図測定により、失神中（意識を失っている間）の洞性頻脈が明らかになりました (図 (図 1).1)。 チルトテーブルテストは、当社の設定では利用できないため実行されませんでした。



During his ensuing three-day hospitalization, the patient was initiated on fludrocortisone 0.1 mg every eight hours and ivabradine 2.5 mg every 12 hours. He was also advised on lifestyle modification with respect to increasing sodium and fluid intake, avoiding sun exposure to prevent dehydration, and following a moderate-intensity exercise regimen. His constellation of symptoms, including exercise tolerance and fatigue, gradually abated to where he experienced decreasing episodes of syncope on consecutive days, and on the penultimate day and day of discharge, he did not experience any. At one-month post-discharge, the patient's medical regimen was de-escalated to fludrocortisone twice daily as monotherapy, and there were no other serious adverse events.



その後の 3 日間の入院中、患者は 8 時間ごとにフルドロコルチゾン 0.1 mg、12 時間ごとにイバブラジン 2.5 mg の投与を開始しました。 また、塩分や水分の摂取量を増やすこと、脱水症状を防ぐために日光への曝露を避けること、中強度の運動計画に従うことなど、ライフスタイルの修正についてもアドバイスを受けた。 運動耐性や倦怠感などの一連の症状は徐々に軽減し、連日失神発作が減少し、最後から 2 番目の日と退院日には失神の発作はまったく起こりませんでした。 退院後 1 か月の時点で、患者の治療計画はフルドロコルチゾンの単独療法として 1 日 2 回に段階的に減らされましたが、その他の重篤な有害事象は発生しませんでした。



Discussion
POTS is a clinical syndrome characterized by the onset of symptoms upon standing, an increase in heart rate of 30 beats per minute in adults (or 40 beats per minute in children and adolescents aged 12-19 years) within 10 minutes of being upright from the supine position, and the absence of orthostatic hypotension. Symptoms commonly include chest pain, dyspnea, lightheadedness, palpitations, exercise intolerance, and fatigue. There is a predilection for women; most cases are apparent from ages 13 to 50 years [10,11]. Emerging research has revealed that POTS is an accentuated response to orthostatic tachycardia. In a healthy patient in an erect position, the effective circulating volume pools due to gravitational force, which elicits a neural reflex for peripheral vasoconstriction, increasing venous return to the heart. In contrast, POTS patients cannot stimulate this response, and the alternative neural compensatory mechanism occurs by increasing the heart rate, alluding to dysautonomia [12,13].


議論
POTS は、起立時の症状の発症、仰臥位から直立してから 10 分以内の心拍数の成人で毎分 30 拍（または 12 ～ 19 歳の小児および青少年では毎分 40 拍）の増加、および起立性低血圧の欠如を特徴とする臨床症候群です。 一般的な症状としては、胸痛、呼吸困難、立ちくらみ、動悸、運動不耐症、疲労などが挙げられます。 女性に対する偏向があります。 ほとんどの症例は13歳から50歳までに発生します[10、11]。 最新の研究により、POTS は起立性頻脈に対する反応が強調されたものであることが明らかになりました。 直立姿勢にある健康な患者では、重力により有効循環量がたまり、末梢血管収縮の神経反射が誘発され、心臓への静脈還流が増加します。 対照的に、POTS患者はこの反応を刺激することができず、心拍数の増加によって代替の神経代償機構が起こり、自律神経失調症を示唆しています[12、13]。

（POTS症候群の発生メカニズムに関しては鹿先生が3：37秒あたりから解説しているので、それを視聴すること）

Several conditions, including infection, surgery, and pregnancy, can precipitate or even exacerbate POTS. The chief etiology is usually post-infection, which has been reported with COVID-19. Although post-COVID-19 autonomic pathophysiology is complex and has not been fully elucidated, autoimmunity is thought to be a critical aspect of POTS. Several reports have demonstrated that COVID-19 antibodies cross-react with autonomic nervous system components, such as ganglia, nerve fibers, and G-protein-coupled receptors, which can trigger dysfunction [3,11]. The mRNA vaccine induces native host immunity to produce the viral spike protein antigen, subsequently eliciting an adaptive humoral immune response [2]. Sequelae of these cross-reacting antibodies possibly include interfering with α1-adrenergic receptors leading to a maladaptive vasoconstrictor response and increased sympathetic activation [5]. Additionally, the role of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor dysfunction has been implicated in the etiology of POTS, as COVID-19 attenuates ACE2 receptor activity and consequently upregulates sympathetic activation [14].

POTS has been described following both mRNA-based Moderna COVID-19 and Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccines [5-8]. Interestingly, the cases associated with the latter usually occur one to three weeks post-inoculation, a similar time frame to our patient. Most of the other patients did not have any significant comorbidities apart from major depressive disorder, hypothyroidism, and B12 deficiency, which were not seen in our patient [5,7]. There seemed to be a predilection for the female gender and younger and middle-aged patients, as most cases included the 17-53 age group. POTS has also been reported post-HPV vaccine, which occurs on average ~90 days (but even exceeding a year) after receiving the vaccine in patients aged 12-32 years [15-17]. Our patient received the HPV booster three months prior to symptom onset, which could be considered a confounder. A recent epidemiologic population-based Danish study failed to find any causal association between HPV vaccination and POTS, and the American Autonomic Society stated that current data do not implicate HPV vaccination as an etiology of dysautonomia [16,17].


感染症、手術、妊娠などのいくつかの状態は、POTS を引き起こしたり、悪化させたりする可能性があります。 主な病因は通常、感染後であり、新型コロナウイルス感染症で報告されています。 新型コロナウイルス感染症後の自律神経病態生理学は複雑で完全には解明されていませんが、自己免疫は POTS の重要な側面であると考えられています。 いくつかの報告では、COVID-19 抗体が神経節、神経線維、G タンパク質共役受容体などの自律神経系の構成要素と交差反応し、機能不全を引き起こす可能性があることが実証されています [3、11]。 mRNA ワクチンは、ネイティブな宿主免疫を誘導してウイルス スパイク タンパク質抗原を生成し、続いて適応的な体液性免疫応答を誘発します [2]。 これらの交差反応する抗体の続発には、α1 アドレナリン受容体への干渉が含まれ、不適応な血管収縮反応や交感神経活性化の増加が引き起こされる可能性があります [5]。 さらに、COVID-19 が ACE2 受容体の活性を弱め、その結果交感神経の活性化を上方制御するため、アンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) 受容体の機能不全の役割が POTS の病因に関係していると考えられている [14]。

POTS は、mRNA ベースの Moderna COVID-19 ワクチンと Pfizer-BioNTech COVID-19 ワクチンの両方に続くことが記載されています [5-8]。 興味深いことに、後者に関連する症例は通常、接種後 1 ～ 3 週間で発生しますが、これは私たちの患者と同様の期間です。 他の患者のほとんどは、大うつ病性障害、甲状腺機能低下症、ビタミンB12欠乏症を除けば、重大な併存疾患を持っていませんでしたが、私たちの患者には見られませんでした[5、7]。 ほとんどの症例に17～53歳の年齢層が含まれていたため、女性と若年および中年の患者が多いようでした。 POTSはHPVワクチン接種後にも報告されており、12～32歳の患者ではワクチン接種後平均約90日（場合によっては1年を超える）で発生します[15～17]。 私たちの患者は症状が発現する 3 か月前に HPV 追加免疫療法を受けましたが、これが交絡因子と考えられます。 最近の人口ベースのデンマークの疫学研究では、HPVワクチン接種とPOTSとの因果関係は発見できず、アメリカ自律学会は、現在のデータではHPVワクチン接種が自律神経失調症の病因であることを示唆していないと述べた[16、17]。




POTS management is multifaceted to suppress cardiovascular dysfunction and mitigate symptoms [18]. Eight to 10 glasses of water are generally recommended [11]. Gradual physical training also improves symptoms [18]. If the patients display refractory symptoms, off-label pharmacotherapeutics include beta-blockers, midodrine, and fludrocortisone; however, no medication has been approved by the US Food and Drug Administration. Sinus node blocker ivabradine can inhibit the chronotropic response without exerting any hypotensive effects, and this was demonstrated in approximately 60% of patients who experienced symptom improvement [10,19,20].

To our knowledge, this particular case is unusual, as our patient appears to be the youngest (15 years old) of those reported in association with a COVID-19 mRNA-based vaccine, male, and the only person of South Asian ethnicity to display this syndrome. In contrast, the other patients' age ranged from 17 to 53 years, and they were females and of predominantly Caucasian and East Asian ancestry. Our patient displayed all of the salient diagnostic criteria for POTS, including orthostatic symptomatology of presyncope and syncope, the tachycardic response of greater than 40 beats per minute, as evidenced by ambulatory telemetry indicating a heart rate of 132 beats per minute, and without overt hypotension, as measured by several modalities as per the American Heart Association guidelines [21]. As aforementioned, the patient did not report any changes in dietary habits or physical activity, both of which could be implicated as potential distractors. Our patient also received the HPV booster three months prior to symptom onset, which could be considered a confounder. He was successfully managed with both pharmacological and non-pharmacological measures with appropriate endocrinology follow-up to assess for any adrenal gland suppression and crises.



POTS 管理は心血管機能不全を抑制し、症状を軽減するために多面的です [18]。 通常、コップ 8 ～ 10 杯の水が推奨されます [11]。 段階的な身体トレーニングも症状を改善します[18]。 患者が難治性の症状を示した場合、適応外薬物療法にはベータ遮断薬、ミドドリン、フルドロコルチゾンなどがあります。 ただし、米国食品医薬品局によって承認された医薬品はありません。 洞結節遮断薬イバブラジンは、降圧効果を発揮することなく変時反応を阻害することができ、これは症状の改善を経験した患者の約60％で実証されました[10、19、20]。

私たちの知る限り、この特定の症例は珍しいものであり、私たちの患者は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）mRNAベースのワクチンに関連して報告された患者の中で最年少（15歳）で、男性であり、この症候群を示した唯一の南アジア民族であると思われるためです。 対照的に、他の患者の年齢は 17 歳から 53 歳で、女性で、主に白人および東アジア人の祖先でした。 私たちの患者は、失神前と失神の起立性症状、毎分 132 拍の心拍数を示す外来遠隔測定によって証明される毎分 40 拍を超える頻脈反応、米国心臓協会のガイドライン [21] に従っていくつかのモダリティで測定した明白な低血圧なしなど、POTS の顕著な診断基準をすべて示しました。 前述したように、患者は食習慣や身体活動の変化を報告していませんでしたが、どちらも潜在的な注意散漫要因として関与している可能性があります。 私たちの患者は症状発現の 3 か月前に HPV ブースターも受けましたが、これが交絡因子と考えられます。 彼は、副腎の抑制と危機を評価するための適切な内分泌学的フォローアップとともに、薬理学的および非薬理学的対策の両方でうまく管理されました。


Conclusions
We presented the case of a 15-year-old South Asian male who developed suspected POTS two weeks after receiving the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine booster, which was successfully managed with low-dose fludrocortisone and ivabradine. Clinicians should be aware of the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine being implicated with the onset of POTS.

結論
我々は、ファイザー・ビオンテック製の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン追加免疫の接種から2週間後にPOTSの疑いを発症した15歳の南アジア人男性の症例を紹介したが、低用量のフルドロコルチゾンとイバブラジンでうまく対処できた。 臨床医は、ファイザー・ビオンテック製の新型コロナウイルス感染症ワクチンがPOTSの発症に関与していることを認識しておく必要がある。

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本件論文内容と、鹿先生の解説は「CBC大石Youtube」動画に登場する14歳の日本人少年のワクチン後遺症治療に、大きなヒントを与える可能性がある。

体位性頻脈症候群の病態解明

2022年11月4日
脳神経内科医長　角南　陽子

　体位性頻脈症候群(Postural Tachycardia Syndrome: POTS)は、起立時の立ち眩み症状と、起立時の著明な頻脈を特徴とした、若年女性に好発する症候群です。成長とともに自然軽快する例は少なくありませんが、一部は慢性的な経過をたどり、進学や就労など社会活動の大きな妨げとなります。昨今では、COVID-19罹患後稀にPOTSを発症することがわかり、コロナ後遺症の「brain fog（ブレインフォグ）」や倦怠感と、POTSの関連について関心が高まっています。「brain fog」は集中力の低下とも言い換えられますが、POTSでは臥位から起立すると脳血流が低下することが確認されており、これが立ち眩み症状や「brain fog」の原因となっているとも考えられます。また、POTSでは不安や抑うつを合併することが多く(それ故に心身症として扱われてきた時代が長いのですが)、梅田らは、POTSの不安や抑うつが強いほど、情動を司るネットワークの一つである島皮質の容積が小さいことを明らかにしました。これは自律神経症状と脳機能の因果関係を考える上で、重要かつ興味深いデータだと思います。

　POTSの病態は未だ十分に解明されておらず、治療は対症療法や生活指導に限られています。脱水やノルアドレナリン異常、自律神経障害、廃用など幾つかの病態が組み合わさってPOTSを引き起こす、と言われていますが、近年、自己免疫異常とPOTSの関連が指摘されています。特定の自己抗体は未だ同定されておりませんが、免疫治療が奏効する例が一部存在することは事実で、今後この領域での病態解明がすすめば、POTSの治療選択肢が画期的にひろがる可能性があります。私たちは、抗ムスカリン性アセチルコリン受容体抗体が、重症かつ腹部症状を併存するPOTSで陽性率が高いことを発見しました。この抗体は腸管運動や脳微小循環に関連しているので、多彩なPOTSの臨床症状を一元的に説明することができると考えていますが、残念なことに抗体測定法の精度が低く、断定的なことは未だ言えません。今後、前途ある若者たちの社会参加を達成するために、信頼性のある抗体測定法の確立や病態解明、そして治療の標準化が強く望まれます。

参考文献：

1）Umeda S, Harrison NA, Gray MA, et al. Structural brain abnormalities in postural tachycardia syndrome: A VBM-DARTEL study. Front Neurosci 2015; 9:34.

2）Sunami S, Sugaya K, Miyakoshi N, Iwazaki O, Takahashi K. Association of autoantibodies to muscarinic acetylcholine receptors with gastrointestinal symptoms and disease severity in patients with postural orthostatic tachycardia syndrome.　Immunol Res. 2022 Apr;70(2):197-207.

3）後藤由也, 角南陽子, 菅谷慶三, 中根俊成, 高橋一司. 慢性の体位性頻脈症候群を呈し，抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体が陽性だった 1 例. 臨床神経 2021;61:547-551

抄録

Head-up tilt試験の普及により, 再発性の失神および失神前駆症状が自律神経調節障害による一過性の起立性低血圧と徐脈に起因することが明らかになり, 神経調節性失神（neurally mediated syncope）として知られている. 一方, これまでの研究で, 血圧はさほど変化しないにもかかわらず, 起立時に心拍数が異常に増加し, 失神前駆症状・運動不耐性・疲労・ふらつき・眩暈などの起立性不耐性を発現する大きな患者群があることがわかった. 本障害は一般に体位性起立性頻拍症候群（POTS; postural orthostatic tachycardia syndrome）として知られるようになった. 明らかな原因は不明であるが, 軽度の末梢自立神経性ニューロパシー（部分的自律神経障害; partial dysautonomia）やβ受容体過敏性（β-receptor supersensitivity）が病態生理として示唆されている. POTSの診断には詳細な病歴調査と神経学的検査を含む理学的検査が必要で, 特にhead-up tilt試験における反応様式は重要である. 本稿では, 体位性起立性頻拍症候群の歴史的背景, 臨床的特徴と診断, 治療法について概説する