特集
BMJ調査
Covid-19ファイザー社のワクチン試験におけるデータインテグリティ問題を研究者が内部告発
BMJ 2021; 375 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2635 (2021年11月02日掲載)
このように引用します。BMJ 2021;375:n2635
コロナウイルスのパンデミックに関する最新の報道を読む

ポール・D・サッカー（調査報道ジャーナリスト
著者の所属
ファイザー社の重要なワクチン試験であるcovid-19の実施に協力していた委託研究会社で、不適切な業務が行われていたことが明らかになり、データの完全性と規制当局の監督に疑問が生じた。ポール・D・サッカーのレポート

2020年秋、ファイザー社の会長兼CEOであるアルバート・ボーラは、パンデミックを終わらせるために安全で効果的なコビド19ワクチンに希望を託している世界中の何十億もの人々に向けて公開書簡を発表しました。「前にも言いましたが、私たちは科学のスピードで動いています」とボーラは書き、ファイザーのワクチンが米国で認可されるのはいつになるかを国民に説明しました1。

しかし、この秋、テキサス州のいくつかの施設でファイザー社のワクチンをテストしていた研究者たちにとって、スピードはデータの完全性と患者の安全性を犠牲にしていたかもしれません。研究機関であるVentavia Research Groupに勤務していた地域責任者は、同社がデータを改ざんし、患者の盲検化を解除し、十分な訓練を受けていないワクチン接種者を採用し、ファイザー社の主要な第3相試験で報告された有害事象のフォローアップが遅かったとBMJ誌に語っています。品質管理のチェックを行ったスタッフは、発見された問題の多さに圧倒されていました。このような問題を何度もベンタビアに報告していたリージョナルディレクターのブルック・ジャクソンは、米国食品医薬品局（FDA）にメールで苦情を申し立てました。ベンタビアは同日中に彼女を解雇しました。ジャクソンはBMJに数十枚の社内文書、写真、音声記録、電子メールを提供しました。

劣悪なラボ管理
ベンタビア社のウェブサイトでは、テキサス州最大の民間臨床研究会社と称し、契約業務で獲得した多くの賞を掲載しています2。しかしジャクソンは、2020年9月にベンタビア社で雇用されていた2週間の間に、実験室管理の不備、患者の安全性に関する懸念、データの完全性に関する問題を上司に何度も伝えていたとBMJに語っています。ジャクソンは、訓練を受けた臨床試験監査人で、以前は運営ディレクターの役職に就いており、臨床研究の調整と管理において15年以上の経験を持ってベンタビアに入社しました。ジャクソンは、ヴェンタビアが問題に対処しないことに憤慨し、ある夜遅く、携帯電話で写真を撮っていくつかの問題を記録しました。BMJに提供された1枚の写真には、注射針がシャープスコンテナボックスではなく、プラスチック製のバイオハザードバッグに入れられて廃棄されている様子が写っていました。また、被験者の識別番号が書かれたワクチンの包装材が放置されており、被験者の盲点となる可能性がありました。ベンタビア社の幹部は、ジャクソン氏が写真を撮影したことを後に問い詰めました。

盲検化は、はるかに広範囲に渡って行われていた可能性があります。試験デザインによると、盲検化されていないスタッフは、試験薬（ファイザー社のワクチンまたはプラセボ）の準備と投与を担当していました。これは、治験参加者および治験責任医師を含む他のすべての施設スタッフの盲検化を維持するために行われるものでした。しかし、ベンタビア社では、ジャクソン氏がBMJ誌に語ったところによると、薬剤の割り当てを確認するプリントアウトが被験者のカルテに残されており、盲検者がアクセスできるようになっていたとのことです。試験開始から2カ月が経過し、すでに約1000人の参加者が登録されていた9月に行われた是正措置として、品質保証チェックリストが更新され、スタッフがカルテから薬剤割り当てを削除するよう指示されました。

2020年9月下旬、ジャクソンと2人の取締役との間で行われた会議の録音では、ベンタビア社の幹部が、品質管理のために治験の書類を調べる際に発見されたエラーの種類と数を定量化できていないと説明しているのが聞こえる。ベンタビア社の幹部は、「私の頭の中では、毎日何か新しいことが起こっている」と言っています。「私たちはそれが重要であることを知っています」。

ベンタビア社は、データ入力に関する問い合わせに対応していなかったことが、ファイザー社がこの試験で提携していた研究委託先のICON社から送られてきたメールで明らかになりました。ICONは、2020年9月のメールでベンタビアに念を押した。"この試験では、すべての問い合わせに24時間以内に対応することが期待されています。"その後、ICONは3日以上経過した100件以上の未解決の問い合わせを黄色で強調表示しました。例としては、「被験者は重度の症状/反応を報告しています...プロトコルに基づき、グレード3の局所反応を経験している被験者は連絡を取る必要があります」という2人が含まれていました。UNPLANNED CONTACTが行われたかどうかを確認し、適切に対応するフォームを更新してください」。治験実施計画書によれば、"詳細を確認し、臨床的に治験施設への訪問が必要かどうかを判断するために "電話連絡が行われるべきでした。

FDA査察の不安
文書によると、問題は数週間前から進行していました。試験が始まって間もなく、ジャクソンが採用される前の2020年8月初旬にベンタビアのリーダーたちの間で回覧された「行動項目」のリストでは、ベンタビアの幹部が「e-diary問題/データ改ざんなどについて検討する」対象として3人の現場スタッフを挙げていた。そのうちの1人は、「データを変更したり、遅刻を指摘しなかったりしたことについて、口頭でカウンセリングを受けた」とメモに記されている。

9月下旬のミーティングでは、ジャクソンとベンタビアの幹部は、FDAが査察に来る可能性について何度か話し合った（囲み記事1）。「ジャクソンとベンタビア社の幹部は、9月下旬の会議中に何度か、FDAが査察に来る可能性について話し合った。それは分かっている」と幹部は述べている。

ボックス1
緩い監視の歴史
Citizens for Responsible Care and Research Incorporated（CIRCARE）3の代表であるElizabeth Woeckner氏は、FDAと臨床試験に関して、FDAの監視能力は非常に不足していると言う。臨床試験に関する苦情を受けても、FDAには検査のためのスタッフがほとんどいないと言います。また、査察が遅れることもあります。

ある例では、CIRCAREと米国の消費者擁護団体Public Citizenが、数十人の公衆衛生の専門家とともに、2018年7月に、人間の参加者を保護するための規制を遵守していない臨床試験について、FDAに詳細な苦情を提出しました4。その9カ月後の2019年4月に、FDAの調査官が臨床現場を査察しました。今年5月、FDAはトリアリストに、苦情の主張の多くを立証する警告書を送付しました。それによると、「あなたは、臨床調査の実施と被験者の保護を規定する、適用される法定要件とFDA規制を遵守していなかったようです」5。

ノースカロライナ大学医学部の社会医学教授で，『Medical Research for Hire』の著者であるジル・フィッシャーは，「契約研究機関や独立した臨床研究施設に対する監督がまったく行われていません」と言う．The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Trials』の著者である、ノースカロライナ大学医学部の社会医学教授ジル・フィッシャーは言います。

ベンタビアとFDA

ベンタビア社の元従業員がBMJ誌に語ったところによると、同社はファイザー社のワクチン試験に対する連邦政府の監査を期待して神経質になっていたとのことです。

「臨床研究に携わる人々は、FDAの監査を恐れています」とジル・フィッシャー氏はBMJ誌に語っていますが、FDAが書類検査以外のことをすることはほとんどなく、通常は臨床試験が終了してから数ヶ月後に行われます。「なぜ、FDAの監査を恐れるのか分かりません」とフィッシャーは言います。しかし、従業員が苦情を申し立てた後に、ベンタビア社の検査を怠ったことには驚いたという。「具体的で信憑性のある苦情があれば、それを調査しなければならないと思うでしょう」とフィッシャーさんは言います。

2007年、米国保健社会福祉省の監察局は、2000年から2005年の間に行われた臨床試験に対するFDAの監督についての報告書を発表した。この報告書によると、FDAが査察を行った臨床試験実施施設は全体の1％に過ぎなかった6。FDAのワクチン・生物製剤部門が実施する査察は近年減少しており、2020年度にはわずか50件しか実施されなかった7。

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翌2020年9月25日の朝、ジャクソンはFDAに電話し、ヴェンタヴィアにおけるファイザーの臨床試験の不健全な慣行について警告した。その後、彼女はその懸念を電子メールで同局に報告した。その日の午後、ヴェンタヴィア社はジャクソンを解雇し、彼女の離職証明書によると「適合しない」と判断した。

ジャクソン氏は、BMJ誌に、20年間の研究キャリアの中で、解雇されたのは初めてだと語っています。

懸念事項
ジャクソンは、9月25日にFDAに送ったメールの中で、ベンタビアが3つの施設で1000人以上の被験者を登録したと書いています。NCT04368728に登録されている本試験では、多数の企業や学術機関を含む153の施設で約44,000人の被験者が登録されています。そして、彼女が目撃した12の懸念事項を列挙しました。

注射後の被験者が廊下に出され、臨床スタッフが監視していないこと
有害事象が発生した患者のフォローアップがタイムリーに行われていない
プロトコルの逸脱が報告されていない
ワクチンが適切な温度で保管されていない
実験室での検体の誤表示
この種の問題を報告したベンタビアのスタッフを標的にしていること

その数時間後、ジャクソンはFDAから電子メールを受け取り、彼女の懸念に対する感謝の言葉と、結果として生じる可能性のある調査についてFDAはコメントできないことを伝えられた。その数日後、ジャクソンはFDAの査察官から電話を受け、彼女の報告書について話し合ったが、それ以上の情報は提供できないと言われた。その後、彼女は報告書について何も聞かされなかった。

2020年12月10日に開催されたFDA諮問委員会で、ファイザー社のcovid-19ワクチンの緊急使用認可申請について議論するために提出したファイザー社の説明文書では、ヴェンタヴィアのサイトでの問題については一切触れられていませんでした。その翌日、FDAは同ワクチンの認可を出した8。

ファイザー社のワクチンが完全に承認された後の今年8月、FDAは同社のピボタル・トライアルに対する査察の概要を発表しました。この試験では、153施設のうち9施設が査察を受けました。ベンタビア社のサイトはこの9つの中には含まれておらず、2020年12月の緊急承認後の8カ月間、成人が募集されたサイトへの査察は行われませんでした。FDAの査察官はこう指摘しています。"BIMO（バイオリサーチモニタリング）査察のデータインテグリティと検証部分は、試験が進行中であり、検証と比較に必要なデータがIND（治験薬）にまだ利用できないため、制限された。"

他の社員の証言
ここ数カ月、ジャクソンは、全員が会社を辞めたか解雇されたベンタビアの元社員数人と再会した。そのうちの1人は、9月下旬に行われた会議に参加した関係者の1人だった。6月に送られてきたテキストメッセージの中で、この元職員は「あなたが訴えたことはすべて正しかった」と謝罪している。

ベンタビア社の2人の元従業員は、報復を恐れて匿名でBMJに語ってくれましたが、緊密に結びついた研究コミュニティでの仕事の可能性を失ってしまいました。二人ともジャクソン氏の訴えの大まかな部分を認めています。一人は、自分のキャリアの中で、多くの大規模な臨床試験を含む40以上の臨床試験に携わってきたが、ファイザー社の臨床試験におけるベンタビア社のような「ヘタースケルター」な職場環境は経験したことがないと述べています。

彼女はBMJ誌に「彼らが私に求めていることをしなければならなかったことは一度もありませんでした」と語りました。「許されていること、期待されていることが、通常とは少し違うように思えたのです」。

彼女は、ベンタビア社に勤務していたとき、連邦政府の監査を期待していましたが、それは実現しませんでした。

ジャクソンが退社した後も、ヴェンタヴィア社では問題が続いていたと、この従業員は言います。ベンタビア社では、コビドのような症状を訴えたすべての治験参加者に対して、感染の有無を調べるための綿棒の数が足りないケースがあった。実験室で確認された症候性コヴィド-19は、この試験の主要評価項目であったと、この従業員は指摘している。(今年8月に発表されたFDAの審査メモによると、試験全体で、症候性コヴィド-19の疑いのある477人から綿棒が採取されていなかったとのことです)

「この社員は、ベンタビアがファイザーの試験用に作成したデータについて、「良いクリーンなデータではなかったと思います。"めちゃくちゃですよ"

2人目の従業員もまた、20年間研究をしてきた中で経験したことのないベンタビア社の環境について語っています。彼女がBMJに語ったところによると、ヴェンタヴィア社がジャクソン氏を解雇した直後に、ファイザー社はヴェンタヴィア社のワクチン試験に関する問題を通知され、監査が行われたとのことです。

ジャクソン氏が2020年9月にベンタビアの問題をFDAに報告して以来、ファイザー社は他の4つのワクチン臨床試験（小児・若年成人、妊婦、ブースター投与のコビド19ワクチン、およびRSVワクチン試験；NCT04816643、NCT04754594、NCT04955626、NCT05035212）でベンタビアを研究下請けとして雇用しています。なお、Centers for Disease Control and Preventionの諮問委員会は、11月2日にcovid-19小児用ワクチン試験について議論する予定です。

脚注
根拠と査読：委託、外部査読あり。

競合する利益。PDTはファイザー社のワクチンを二重に接種している。

この記事は、covid-19パンデミックの期間中、またはBMJが別途決定するまで、BMJのウェブサイトの条件に従って自由に使用することができます。著作権表示と商標が保持されている限り、合法的かつ非商業的な目的（テキストおよびデータマイニングを含む）で記事を使用、ダウンロード、印刷することができます。

https://bmj.com/coronavirus/usage

参考文献
↵ Bourla A. ファイザー会長兼 CEO アルバート・ブーラからの公開書簡。Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.
↵ヴェンタヴィア。臨床研究試験をリードする会社。https://www.ventaviaresearch.com/company.
↵Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm.
↵パブリック・シチズン。Scott Gottlieb と Jerry Menikoff への手紙。Jul 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf.
↵米国食品医薬品局（Food and Drug Administration）。ジョン・B・コールMDへの手紙。MARCS-CMS 611902。2021年5月。https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021。
↵Department of Health and Human Services Office of Inspector General.The Food and Drug Administration's oversight of clinical trials（食品医薬品局による臨床試験の監督）。2007年9月. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.
↵Food and Drug Administration.Bioresearch monitoring. https://www.fda.gov/media/145858/download.
↵FDA は最初の covid-19 ワクチンの緊急使用許可を発行し、covid-19 との戦いにおいて重要な行動をとる。2020年12月. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19.
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