キーポイント

• 自己炎症性症候群は、感染や自己免疫の徴候を伴わない、再発性あるいは慢性炎症を特徴とする。

• IL-1β経路の調節異常は多くの自己炎症性疾患の中心である。

• 長期にわたる自己炎症の重篤な合併症はアミロイドAアミロイドーシスであり、しばしば腎不全に至る。

• 明らかな自己炎症表現型を持つ患者のかなりの割合では、診断がつかないことがある。

• 多くの自己炎症性疾患ではIL-1βが中心的な役割を果たしているため、診断と治療の目的でIL-1β阻害療法を試みることが正当化される。

はじめに

自己炎症性疾患は、しばしば周期性発熱症候群と呼ばれ、発熱、腹痛、下痢、発疹、関節痛などの炎症症状が繰り返し起こるという共通の表現型を持つ、まれな、しばしば遺伝性の疾患である。炎症発作時のルーチン検査では、赤血球沈降速度、白血球増加、C反応性蛋白（CRP）や血清アミロイドA（SAA）などの高濃度の急性期蛋白を伴う重篤な急性期反応が必然的に認められる。炎症エピソードは明らかな誘因なしに起こるが、患者によっては物理的刺激（例、寒冷への暴露）、感情的ストレス、月経周期との関連を指摘する。エピソードは数日から数週間で自然に消失する。1999年に研究者らによって作られた自己炎症性という用語は、これらの症候群を自己免疫疾患と区別するために用いられている。典型的な自己免疫現象が認められないためであり、これらの疾患は一般に、適応免疫系ではなく、自然免疫の欠陥が原因となっている。
家族性地中海熱(FMF)、メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)である。これらの古典的な自己炎症性症候群の他に、明らかな自己炎症性表現型を持つ症候群がここ数年同定されつつある。しかし、自己炎症性表現型を持つ患者の多くは、既知の疾患のどれかと診断することができず、おそらく未同定の疾患であろう。4つの古典的な自己炎症性疾患と、最近報告されたその他の疾患について詳述する。

• 周期熱の鑑別

患者が2年以上発熱を繰り返している場合、感染症や悪性疾患の可能性は低い。その時点での診断には、自己炎症性疾患に加えて、関節リウマチ、若年性炎症性関節炎、炎症性腸疾患、ベーチェット病などの多くの炎症性疾患が含まれる（表103.2）。自己炎症性疾患は、FMFのような特殊な民族的背景を持つ疾患を除いてはまれであるため、通常、より一般的な疾患をまず除外する必要がある。

• 4つの古典的な単一遺伝子性家族性自己炎症症候群の鑑別診断

発作の持続時間が特に長いのがTRAPS
CAPSはじんま疹様病変（時に寒冷誘発性）が鑑別点になりますかね。

TRAPSは熱の上下が激しいですね

Pearl:具体的な診断がつかない不明炎症の場合には、IL-1阻害剤（アナキンラなど）による試験的治療が診断の手がかりとなる。自己炎症性疾患「特定不能」の患者のかなりの割合が、アナキンラによる治療によく反応する。このカテゴリーには、「アナキンラ反応性疾患」という（一時的な）ラベルが日常診療でも使用されている。

comment: “When the specific diagnosis remains elusive, a trial treatment with an IL-1 inhibitor (e.g., anakinra) can give a diagnostic clue. A significant proportion of patients who suffer from an autoinflam- matory disease “not otherwise specified” respond well to treatment with anakinra. A (temporary) label of “anakinra-responsive disease” for this category has also been used in daily practice.” 

• 自己炎症性疾患の診断の柱は、詳細な病歴と家族歴に基づく臨床的評価であり、できれば発熱エピソード中の患者を少なくとも1回は観察することである。

• 日本ではアナキンラはまだ使えないので代わりに「コルヒチン-responsive fever」ですね。

Pearl: MEFV遺伝子の変異が中東の複数の集団で高頻度にみられることから、ヘテロ接合体保有者は進化的に未知の優位性を持っており、おそらく地中海沿岸のまだ同定されていない風土病病原体に対する（炎症性）抵抗性が高まっているのではないかという仮説が立てられた。

comment: “For the first three mutations mentioned here, a founder effect has been established,10 pointing to common ancestors at least 2500 years ago. The high frequency of the mutated MEFV gene in more than one Middle Eastern population has led to the hypothesis that heterozygous carriers have an as yet unknown evolutionary advantage, possibly a heightened (inflammatory) resistance to an as yet unidentified endemic pathogen of the Mediterranean basin.10 In approximately 30% of patients, only one or no mutation in the MEFV gene can be detected; the etiology in these patients still needs to be determined.“

• FMFの3つの突然変異(M694V、V726A、M680I)については、創始者効果(隔離された個体群が新しく作られるときに、新個体群の個体数が少ない場合、元になった個体群とは異なった遺伝子頻度の個体群が出来ること)が立証されており、少なくとも2500年前に共通の祖先がいたことが指摘されている。

• MEFV遺伝子変異のペストに対する”抵抗性”の報告があります(Cell Host Microbe. 2016 Sep 14;20(3):296-306. )

　　　”ペストはパイリン活性化を阻む、M694Vに変異があるとインフラマソームが活性化できてペスト　　　を排除できる。”

診断基準の二つ

FMFの診断要件は、大基準1項目以上または小基準2項目以上である。
a 典型的発作：同じ発熱（直腸温≧38.0℃）エピソードが3回以上、12～72時間持続する。
b 不完全発作：典型的発作の基準を満たさない。

これらの基準による60点以上のカットオフ値は、感度97％から94％、特異度91％から98％である。
これは日本では使えなさそうですね。

Pearl: FMF患者における蛋白尿は、腎アミロイドーシスを強く示唆する。

comment: “Proteinuria in patients with FMF is highly suggestive of renal amyloidosis.  “

• FMFのもう一つの深刻な長期合併症はアミロイドA（AA）アミロイドーシスである。

FMFではアミロイドーシスの頻度が高いため、全患者に定期的な蛋白尿のチェックを行い、アミロイドーシスがある場合には、さらなる評価を開始すべきである。

• 他の重大な転帰として、腹膜炎の再発は腹腔内や骨盤内の癒着を引き起こし、小腸閉塞などの合併症を引き起こす。

• FMFのまれな症状として、患者の1％未満にみられる心膜炎、急性の陰嚢腫張および圧痛、無菌性髄膜炎、および特に下肢の重度の長引く筋肉痛がある。

• 男性では、無精子症（精巣アミロイドーシスに続発することもある）や精子透過障害に続発する不妊症が認められている

Pearl: コルヒチンは60％から75％のFMFの患者で炎症発作を完全に予防し、さらに20％から30％では発作の回数を有意に減少させる(Hum Reprod 13(2):360–362, 1998.)。

comment: “It prevents inflammatory attacks completely in 60% to 75% of patients, and it significantly reduces the number of attacks in an additional 20% to 30%. In approximately 5% to 10% of patients, FMF is refractory to col- chicine. In these patients, anti-IL-1β therapy may be effective. ”

• 患者の約5％から10％において、FMFはコルヒチンに抵抗性である。このような患者では、抗IL-1β療法が有効である。

• コルヒチンの成人の平均用量は1日1mgであるが、低用量で効果がみられない場合は3mgまで増量できる。下痢や腹痛などの消化器系の副作用は、一般に減量により消失する。

• コルヒチンはアミロイドーシスに対する予防効果が証明されている唯一の薬剤

• 妊娠初期でも安全であることが証明されており、治療を中止するとFMF発作の頻度や重症度が上昇し、不妊症や有害な妊娠転帰の問題につながる可能性があるため、妊娠可能な女性では治療を中断すべきではない。

• 抗IL-1β療法が開始された場合、IL-1遮断がアミロイドーシスを予防するかどうかはまだ不明であるため、コルヒチンは最大耐容量で継続すべきである。

• コルヒチンによる乳糖不耐症もあるようです。下痢で紛らわしいですね。(Isr J Med Sci. 1995 Oct;31(10):616-20.)

• 多くのFMFをみている施設ではコルヒチンをかなり少量(0.25mgとか)から漸増しているようで、分割投与のほうが下痢が少ないと聞きました。

Pearl: TRAPSはもともと「家族性Hibernian(アイルランド人のこと)熱」としてアイルランド系とスコットランド系の大家族で報告された。”

comment: “TRAPS has an autosomal dominant inheritance pattern. It was originally described in a large family from Irish and Scottish descent as “familial Hibernian fever.” It is found primarily in patients from northwestern Europe, but any ethnic group may be affected”

• TRAPSは、12番染色体短腕に存在するI型TNF受容体(TNFRSF1A)をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる。

• 機序：TNFレセプターのTRAPS関連変異は、細胞膜からのTNFレセプターの脱落を減少させ、循環TNFレセプタープールを減少させる、TNFとの結合を減少させる、細胞表面発現を減少させる、TNFによる核内因子κB（NF-κB）の活性化を減少させるなど、TNFシグナル伝達機能を失わせる。変異型TNFレセプターは細胞内に保持され、小胞体にプールされる。変異型レセプターは野生型と会合することはできないが、自己相互作用によって凝集体を形成することができる。この細胞質レセプターの凝集は、リガンドに依存しないシグナル伝達をもたらす。

Pearl: 眼病変はTRAPSに特徴的で、結膜炎、眼窩周囲浮腫、眼窩周囲痛を伴うことがある。他に、重症のぶどう膜炎や虹彩炎が報告されており、眼痛のあるTRAPS患者は、これらの合併症の有無を調べる必要がある。

comment: “Ocular involvement is characteristic in TRAPS, and it may involve conjunctivitis, periorbital edema, or periorbital pain in one or both eyes. Severe uveitis and iritis have been described, and any TRAPS patient with ocular pain should be examined for these complications.“

• TRAPSにおける発熱エピソードの持続時間や頻度にも大きなばらつきがある。平均すると、発作は3～4週間続き、毎年2～6回再発する。また、発作は数日に限られることもある炎症性発作の際には、高熱、皮膚病変、筋肉痛、関節痛、腹痛、眼症状を伴うことがある。

• 最も一般的な皮膚症状は、遠心性、移動性の紅斑で、局所的な筋痛を覆うこともあるが、蕁麻疹様斑がみられることもある。筋肉痛は主に大腿の筋肉に生じることが多いが、発熱エピソード中に移動し、四肢、胴体、 顔面、頸部に生じることもある。関節痛は主に、臀部、膝、足首などの大きな関節を侵す。臨床的に明らかな滑膜炎はまれで、発症しても非びらん性、非対称性、単関節性である。腹痛は炎症発作時にTRAPS患者の92%にみられ、その他の消化器症状としては嘔吐や便秘がしばしばみられる。

Pearl: TRAPSの治療においては、エタネルセプトとは対照的に、抗TNFモノクローナル抗体であるインフリキシマブやアダリムマブの使用は、TRAPSに対しては、交感神経系症状が増加する可能性があるため推奨されない(Ann Rheum Dis 74(9):1636–1644, 2015.)。

comment: “ TNF inhibition with etanercept can be beneficial in TRAPS. When IL-1 inhibition is ineffective, one may switch to etanercept, and the other way around.
The effects of etanercept may decline after time. In contrast to etanercept, the use of anti-TNF monoclonal antibodies infliximab and adalimumab is not recommended for TRAPS as symptoms may increase.”

• TRAPSの軽症例では、多くの場合NSAIDsで十分である。NSAIDsと高用量のグルココルチコイド（経口プレドニン20mg/日以上）は、ほとんどのTRAPS患者の発熱と炎症の症状を緩和するが、発作の頻度は変わらない。アナキンラやカナキヌマブによるIL-1阻害はTRAPSに非常に有効である。

• またTNF、特にエタネルセプトの有効性が言われているが、効果は時間が経つと減弱する可能性がある(Ann Rheum Dis 74(9):1636–1644, 2015.)。

眼瞼周囲浮腫、持続の長い発作、遠心性紅斑。嘔吐なし、アフタ性口内炎がないこと。

Pearl: CAPSの3つの表現型の区分はほとんど放棄され、最近、NLRP3関連自己炎症性疾患への変更が提案された。なぜなら、クリオピリンという名前は、もはや遺伝子とタンパク質に使われていないからである。

comment: “ In the recent proposal for consistent nomenclature, a change to NLRP3-associated autoinflammatory disease was proposed, because the name cryopyrin is no longer used for the gene and protein.“

• 現在ではクリオピリン関連周期性症候群（CAPS）の一部であることが知られている3つの異なる自己炎症性疾患が区別されていた：軽症の家族性寒冷自己炎症症候群（FCAS）、中等症で重症のMuckle Wells症候群、重症の小児慢性神経・皮膚・関節症候群（CINCA、新生児発症多発性炎症性疾患[NOMID]としても知られている）。この3つすべてがNLRP3の変異に関連していることが判明し、重複する変異と表現型が見つかった。

Pearl: 前頭部の隆起などの典型的な顔貌や、慢性無菌性髄膜炎を含む長い小児歴は、CAPSの重症型の疑いを強める。寒冷暴露後の蕁麻疹様発疹や家族性感音難聴に伴う炎症エピソードなどの症状は、CAPSの診断に非常に有利である。

comment: “Typical facial features, such as frontal bossing and a long pediatric history including chronic aseptic meningitis, may increase the suspicion of the severe forms of CAPS.//In severe cases, the first signs of the disease become clear within the neonatal period, but in milder disease the first attack may not appear until adulthood.　urticarial rash after cold exposure or familial sensorineural hear- ing loss accompanied by episodes of inflammation highly favor a diagnosis of CAPS. .“

• CAPSは、発熱、蕁麻疹様皮疹、腹痛、筋肉痛、関節痛または関節炎、結膜炎を特徴とする。

• 神経症状は無菌性髄膜炎、肝脾腫、リンパ節腫脹、精神遅滞、乳頭浮腫である。

• 再発性または慢性の関節炎症は、骨過成長を伴う関節拘縮を引き起こすことがある。発作の持続時間は、軽症の場合は数時間、重症の場合は炎症が持続することもある。 

• CAPSの重症例では新生児期に最初の徴候が明らかになるが、軽症例では成人期まで最初の発作が現れないこともある。AAアミロイドーシスはCAPS患者の約3分の1に認められる。

• 後天性寒冷蕁麻疹では診断可能なアイスキューブテスト（氷を皮膚に当てて蕁麻疹を誘発する）は、CAPSでは陰性である。

前頭部隆起

https://en.wikipedia.org/wiki/Skull_bossing
この写真はacromegalyですが、同じ感じになるようです。

表103.6 クリオピリン関連周期性症候群の診断基準(Adapted from Kuemmerle-Deschner JB, et al: Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 76(6):942-947, 2017.)

必須基準 再発性炎症マーカー（CRP/SAA）
かつ
≧2
以下の徴候/症状
蕁麻疹様発疹
寒冷/ストレス誘発エピソード
感音性難聴
筋骨格系症状（関節痛/関節炎/筋肉痛） 
慢性無菌性髄膜炎
骨格異常（骨端過成長/前頭部隆起）

Pearl: 一部の患者では、NLRP3突然変異の体細胞モザイクが起こり、標準的なDNA診断検査では見逃されることがある。

comment: “In some patients, NLRP3 mutation somatic mosaicism occurs, which can be missed by standard DNA diagnostic tests..“

• すべての患者がNLRP3遺伝子変異を持っているわけではないので、遺伝的異質性があるようである。

• VEXASみたいですね。

Pearl: CAPSの難聴、神経障害、関節変形などの臓器障害は、 IL-1阻害によって安定化したり、改善することがある。

comment: “Organ damage, such as hearing loss, neurologic damage, and joint deformities can sometimes be stabilized or improved with IL-1 inhibition.”