サセックス州ウォーナムのフィールドプレースに富裕な貴族の長男として生まれる。早くからギリシア・ラテンの古典にディドロ、ヴォルテール、ドルバックらの啓蒙思想、ウィリアム・ゴドウィンの『政治的正義』などを読んで思想の形成を行う。イートン校在学中は上級生の「学僕（フォギング（英語版））」となる習慣に反抗し、「気違いシェリー」とあだ名されている。オックスフォード大学在学中は読書にふけるかたわら詩作を試みたが、愛する従姉ハリエット・グローブ（1791-1867）がシェリーの懐疑主義を恐れたあまり恋愛は破れ、失望しつつ因習を打破しようという気概に燃えたあまり1811年『無神論の必要』（Necessity of Atheism ）というパンフレットを書き、オックスフォードの書店で売り出すといった挙に出て、放校となる。同じ年に妹の学友ハリエット・ウェストブルック（Harriet Westbrook, 1795年 - 1816年）の学校での不遇に同情し、主義であるところの「結婚の鉄鎖」への批判を抑えて彼女と結婚する。ついでアイルランドやウェールズを放浪し、カトリックの解放を訴えたパンフレットを書く。行く先々でイギリス官憲が危険思想家シェリーの動きをひそかに監視していたとも言われている。

妻やその姉との不和が深刻になった1814年、シェリーはロンドンのウィリアム・ゴドウィン邸に足しげく通っていた。そこでゴドウィン家の娘メアリーと恋に落ちる。このときシェリーには身重の妻ハリエット（Harriet Shelley, 1795年 - 1816年）と2人の間にできた娘アイアンス（Ianthe Shelley, 1813年 - 1876年）がいた。シェリーはメアリを事実上の妻とし、本妻ハリエットを「霊の妹」として3人仲良く暮らしたいと大まじめで提案し、ハリエットに深刻なショックを与える。シェリーとメアリは、道ならぬ恋に対して予想外に激怒するゴドウィンのもとを離れ、大陸へ駆け落ちした。1814年7月28日のことである。メアリーの妹（ただし血縁関係はない）クレア・クレモントも一緒についてきた。一行はナポレオン戦争で荒廃したフランスを抜け、スイスのルツェルンへ到達したが、金に困り、ライン川下りをしてイギリスに帰国した。イングランド南部のケント州に着いたのは同年9月13日のことだった。一行はロンドンへ戻り、家を借りて3人で住んだ。

2年後の1816年、シェリーとメアリーとクレアの3人は、スキャンダルまみれの詩人ジョージ・ゴードン・バイロン卿を頼って再び大陸へ出発した。メアリーは前年にシェリーとの間の最初の子を生後11日で亡くしたのだったが、このときは生後3ヶ月の男児ウィリアムを抱えていた。またしても一緒についてきたクレア・クレモントはバイロン卿の子を身篭っていた。一行がスイス、レマン湖畔にバイロン卿が借りていた別荘ディオダティ荘（Villa Diodati）に到着したのは1816年5月14日のことだった。メアリーはこの館で小説『フランケンシュタイン』の着想を得ている（ディオダティ荘の怪奇談義）。同年秋に帰国後はキーツやウィリアム・ハズリット（William Hazlitt, 1778年 - 1830年; 本人および一族は家名を「ヘイズリット」と発音[要出典]）やチャールズ・ラムと知り合う。1816年12月10日、シェリーの本妻ハリエットの遺体がロンドンのハイド・パーク内サーペンタイン・レイクで発見される。入水自殺した模様であり、シェリー以外の男の子供を身篭っていた。その20日後の12月30日、シェリーとメアリーはロンドンの教会で結婚する。

1818年、シェリーはメアリーを連れてイタリアに赴き、フィレンツェ、ピサ、ナポリ、ローマなど各地を転々としながらプラトンの『饗宴』を翻訳したり、大作『縛を解かれたプロメテウス』（Prometheus Unbound ）を書き進めた。1821年、イギリス詩人ピーコックの説に反論して書いた『詩の擁護』（A Defence of Poetry ）はシェリーの散文による代表作である。同年に没したキーツの死を哀悼して『アドナイス』（Adonais ）と『ヘラス』（Hellas ）を刊行した。

1822年7月8日、ジェノヴァの造船業者に特注で建造させた帆船エアリアル（Ariel）に乗り、リヴォルノからレーリチへの帰途についた数時間後、ヴィアレッジョ沖で突然の暴風雨に襲われ、船が沈没した。発見されたときは息がないばかりか、身元確認も困難なほど無残な水死体となっていた（後世の絵画ではシェリーが穏やかに永眠する姿が描かれているが、フィクションである）。上着のポケットにはソフォクレス戯曲集とキーツの詩集があったという。疫病の蔓延を恐れた当局の指示で、遺体はヴィアレッジョ郊外の海岸で火葬された。そこにはバイロン卿の姿もあったが、メアリは女性は参列しないという当時のイギリスの慣習を守り、参列しなかった（後世の絵画にはひざまづくメアリの姿が描かれているが、フィクションである）。

シェリーの遺骨はローマのプロテスタント墓地に葬られ、心臓はメアリーとともにイングランド南部のボーンマスにあるセント・ピーター教区教会（The Parish Church of St Peter）敷地内の墓に安置された。ローマの墓石の表面には、Cor Cordium（ラテン語で心の心の意味）とシェリー生前の愛誦句が刻まれた。

Nothing of him that doth fade / But doth suffer a Sea-change / Into something rich and strange

（ウィリアム・シェイクスピア『テンペスト』より）

冬来たりなば春遠からじ。
If Winter comes, can Spring be far behind?

言葉もなく　ただ耐えしのぶ
花のいのちは　わたしの運命でもあろうか

けれども詩人、すなわち、この不滅の秩序を想像し表現する人びとは、
ただ言葉や音楽や、舞踊、建築、彫刻、絵画の創造者であるばかりではない。