ストーリー
プロローグ
自分がフランシス・ドレークの子孫だと亡き両親から教えられたネイサン・ドレイク（ネイト）は、10歳の頃に兄サムと生き別れ、一人たくましく生きてきた。そんなネイトの前に、サムと一時コンビを組んでいたというトレジャーハンターのビクター・サリバン（サリー）が現れ、サムがかつて目指していたフェルディナンド・マゼランの黄金を共に探しに行こうと誘われる。最初は断ったネイトだが、行方不明のサムと再会できるかもしれない可能性から、サリーと行動を共にすることを決める。二人はまず、財宝の鍵となる十字架が出品されるオークション会場に入り込む。そこには、かつてマゼランに出資したモンカーダ家の末裔サンティアゴ・モンカーダと、彼に雇われた、サリーのライバルであるジョー・ブラドッグもいた。

バルセロナの地下ダンジョン
騒動の末、十字架を盗み出したネイトたちは次なる目的地スペイン・バルセロナで、サリーのトレジャーハンター仲間クロエ・フレイザーと合流。もう一つの鍵となる別の十字架を持つ彼女と協力し、バルセロナの地下ダンジョンに潜り込む。ブラドッグ一味の追跡を交わしながら、ダンジョンのゴールまでたどり着いたネイトとクロエだったが、そこに黄金はなく、黄金の真のありかを示した地図があった。サリーを信用できないクロエは、サリーがサムについて何か隠していることをネイトに告げた上で彼を気絶させ、地図を奪ってその場を去る。意識を取り戻したネイトに問い詰められたサリーは、サムが『マゼランの日記』を見つける過程でブラドッグに殺され、サリー自身はその場にいながらサムを見捨てて逃げたことを白状する。一時はサリーと決別しようとしたネイトだが、兄の遺志を継ぐため、サリーとともに改めて黄金を目指す。

飛行機からの落下
その頃クロエは、雇い主であるサンティエゴに地図を渡していた。サンティエゴはブラドッグにクロエの下に着くよう命じ、ともに自家用飛行機で地図の示す島へ向かうが、裏切ったブラドッグによって機中で殺される。飛行機から抜け出そうとしたクロエと、こっそり飛行機に忍び込んでいたネイトとサリーは、ブラドッグ一味との交戦の末、飛行機から落下する。貨物に取り付けられていたパラシュートを使って、なんとか不時着する。

マゼランの船を発見
何とか一命をとりとめて一緒に人里へ辿り着いたネイトとクロエは、クロエが持っていた地図のコピーをもとに黄金のありかを推測する。ネイトはサムからの絵葉書を頼りにそれを見つけ出すが、クロエが再び自分を出し抜く可能性を見越して、誤った座標をメモする。クロエはまんまとそれに引っ掛かり、ネイトは一人、黄金の財宝を載せたマゼランの船を発見する。そこに、ネイトのスマートフォンをGPSで探知したサリーが現れ、島に近づくネイトの船を見つけていたブラドッグ一味も遅れて到着。ブラドッグ一味は、ネイトとサリーが隠れた船ごとヘリコプターで運び出すが、二人の妨害によって船ごと海へ沈んでしまった。そこに海上警察がやってきて、ネイトとサリーはその場を逃げ出す。命は助かったものの黄金を獲得し損ねて嘆くサリーに、ネイトはこっそり盗み出していた財宝を渡すのだった。
エピローグ
ミッドクレジットシーンでは、いずこかの刑務所に投獄された男が、サムがネイトに宛てた手紙同様、「S」の署名とともに手紙を書いていた。ポストクレジットシーンでは、ナチスの宝の地図をマフィアから奪ったネイトとサリーが、何者かに出くわして驚くシーンで幕を閉じる。