COVID-19ワクチンの死亡率への影響評価：交絡因子とCOVID-19誤報の役割の話

JosephYoiko
縦軸：死亡発生率

はじめに

COVID-19ワクチンは、患者数、入院数、死亡率を減らすことが出来るため、私達のパンデミックとの戦いと通常の生活への復帰に役立っています。重症のCOVID-19と死亡に対するその有効性は，何万人もの人々を対象としたランダム化比較試験（RCT）で証明されました[1,2]。

RCTは、標準化され、よく制御された試験条件を提供し、従って、治療の臨床評価のための黄金律と考えられているので、ワクチンの有効性を理解するために重要ですが、それらは現実世界の多様性と複雑さを反映していません。

従って、ワクチンが一般に承認・認可された後でも、COVID-19ワクチン接種が死亡率に与える影響をモニタリングすることは、ワクチンサーベイランスの重要な部分であることに変わりはありません。その結果，研究者がワクチンの現実世界での有効性を研究出来るように，ワクチン接種者と非接種者のCOVID-19死亡数に関する公式統計がいくつかの国々で公開されています。

ワクチン接種者と非接種者のCOVID-19死亡率を比較することは、両者のCOVID-19死亡数を比較するだけの簡単なことのように思われるかもしれません。しかし、実際にはもっと複雑です。以下で説明するように、ワクチン接種者と非接種者の集団は、いくつかの重要な点で互いに異なる可能性があります。従って、両者の死亡率を比較する際には、このような違いを考慮することが非常に重要です。

COVID-19の死亡数は、ワクチン接種率で調整する必要がある

ワクチン接種者と非接種者の間の最も顕著な違いの1つは、その大きさです。母集団の大きさを考慮しないことは、研究結果を無効とする重要な統計的バイアスをもたらす可能性のある基本的な誤りです。

このことを説明するために、小さな数学的思考実験を行うことが出来ます。1,000人のドライバーがいて、1年以内に交通事故で死亡するリスクが10％であるとします。そのため、1年後には100人が死亡すると予想されます。シートベルトを着用することで、交通事故で死亡するリスクが完全ではないものの、大幅に減少することが分かっています。仮に、シートベルトを着用することで、死亡リスクが半分の5%に減少するとしましょう。全人口が着用すれば、100人ではなく50人が死亡すると予想されます。

ここで、シートベルトを着用する人と着用しない人が混在している状況を考えてみましょう。90%の人達（900人）がシートベルトを着用し ていないとすると、このグループの死亡者数は10%、つまり 90人となります。シートベルトをしている残り100人の死亡リスクは5％なので、5人の死亡が予想されます。この場合、シートベルト非着用者の死亡が全人口の過半数を占めていることになります。

ここで、状況を反転させて、人口の90%である900人がシートベルトを着用し、残りの100人は決して着用しないと考えてみましょう。シートベルトを着用しない100人の死亡リスクはまだ10%なので、10人の死亡が予想されます。シートベルトをしている900人は、死亡する危険性が5％なので、45人が死亡することになります。この場合、シートベルト着用者の方が多く死亡していることになります。では、シートベルトが突然効かなくなった、あるいは死亡の危険性が高まったと結論づけるべきでしょうか。もちろん、そうではありません。これは、シートベルト着用者が全人口に占める割合が高いという、単なる数学的帰結に過ぎません。

同じ理屈をワクチンにも当てはめることが出来ます。臨床前データ、及び、臨床データで、COVID-19ワクチンが重症化するリスクを減らす効果があることが証明されたとはいえ、他の病気に対する殆どのワクチンに共通するように100％の防御を提供するわけではありません。そのため、COVID-19による死亡は、ワクチン接種者のごく一部でまだ予想されます。

COVID-19の接種キャンペーンが進むにつれて、全体の接種者数は増加すると予想されます。つまり，ワクチン接種者の割合がワクチン非接種者の割合より大きくなります。図1は，米国におけるワクチン接種率が時間の経過とともに約65%まで上昇したことを示しています。

図1. 米国人口のCOVID-19ワクチン接種率の経年変化。少なくとも2回のワクチン接種を受けた人の累積人数をCDCから入手し、米国総人口に対する割合で表示

ワクチンの接種率が上がれば、当然、被接種者のCOVID-19による死亡者数は増加します。シートベルトの例で説明したように、この現象は安全への介入、特にこの場合はワクチンの有効性とは無関係です。むしろ、これは集団におけるワクチン接種者の割合が高くなったことによる直接的で数学的な結果です。

従って、COVID-19による死亡の絶対数ではなく、各群におけるCOVID-19による死亡の比率を比較することが常に必要です。その一つの方法は、ワクチン接種者または非接種者100万人当たりの死亡者数を表現することです。

COVID-19死亡率比較の課題：交絡因子のリスク

また、ワクチン接種の有無とは別に、死亡リスクに影響を与える要因は数多くあり、研究者が考慮する必要があります。これらは交絡因子と呼ばれ、研究者はこれを制御する必要があります。交絡因子とは、実験の結果に影響を与える変数で、実験で研究されている変数ではありません。もし、科学者が交絡因子の影響を研究において考慮しなければ、因果関係について誤った結論を導き出す可能性があります。

交絡因子の一例として、医療へのアクセスが挙げられます。ある集団は、病院へのアクセスがより困難な状況に直面しています。医療へのアクセスが困難な集団の方が、ワクチンの影響の可能性とは無関係に、医療が受けられないためにCOVID-19による死亡の割合が他より高くなる可能性が高いのです。この場合、医療へのアクセスは交絡因子であり、ワクチンの効果とは無関係に、関心のある結果《COVID-19による死亡》に影響を与え、考慮しなければ観察者の結論にバイアスをかけることになります。

以下のセクションでは、ワクチンの効果に関する誤った情報につながる、繰り返される交絡因子のいくつかを探ってみます。

COVID-19の死亡数は年齢で調整する必要がある

COVID-19が生存する確率は、年齢とともに著しく低下することが分かっています。CDCによりますと、2022年3月2日現在、75歳以上の人がCOVID-19による死亡者の半数以上を占めています。従って、年齢が交絡因子となる可能性があります。ある集団が他の集団より著しく高齢であれば、ワクチン接種の状況とは無関係に、その集団がCOVID-19で死亡するリスクが変化するのです。

多くの国では、医療従事者や高齢者などの脆弱な集団を対象にワクチン展開を開始しました。例えば、米国CDCの予防接種実施諮問委員会は、最初のワクチン展開を老人ホームや介護施設にいる高齢者に集中させ、次に75歳以上、64歳から75歳、そして最終的には16歳以上のすべての人を対象にすることを推奨しています。その後、12歳から15歳の子供達、そして最終的には5歳から11歳の子供達にも接種が拡大されました。

その結果、高齢者層のワクチン接種率は若年層よりも高くなっています。その結果、ワクチン接種を受けた集団は、受けていない集団に比べ、高齢者の割合が多くなっています。この差は、ワクチン接種率が高くなるにつれて減少する傾向にありますが、図2に示すCDCのデータは、この年齢層が依然として過剰に存在していることを示すものです。

図2. 2022年3月10日現在、CDCが報告したワクチン接種者及び米国全人口の年齢分布

濃い赤の棒グラフは、2022年3月6日時点でワクチンを1回以上接種した人の年齢層別の割合です。灰色の棒グラフは、この年齢層が米国の総人口に占める割合を示しています。ワクチン接種者の年齢分布が全人口の年齢分布と同様であれば、同じ年齢層の灰色の棒と赤の棒はほぼ同じ長さであるはずです。ある年齢層の赤い棒の方が長い場合、その年齢層がワクチン接種を受けた集団に過剰に含まれていることを意味します。

従って、もしワクチン接種集団と非接種集団でCOVID-19による死亡数が同じ（あるいはそれ以上）であることが観察された場合、ワクチンは効果がないと結論づけるのは誤りです。何故なら、この結論は、ワクチンの効果に関わらず、ワクチン接種者は平均して高齢であり、従って、COVID-19で死亡する可能性がより高いという事実を考慮していないからです。

交絡因子を緩和する一つの方法は、年齢調整を行なうことです。この統計処理では、年齢層別の死亡数を、その国の総人口に占めるその年齢層の割合を表す係数で調整します。これにより、ワクチン接種者と非接種者におけるCOVID-19による死亡の年齢調整された合計数が得られ、比較はより意味のあるものになります。

CDCのデータは、年齢調整の影響を明確に示しています（図3）。これらのデータは、2021年4月から2022年1月まで収集されたものです。

図3. COVID-19死亡の発生率比（IRR）に対する年齢調整の効果

データは、2021年4月から2022年1月までのワクチン接種状況別のCOVID-19死亡に関するCDCの調査から得たものです。週間発生率は、ある1週間内のワクチン接種者または非接種者におけるCOVID-19による死亡数を、10万人当たりの死亡数で表したものです。従って、これらの数値はそれぞれの集団の規模の差を考慮しています。発症率比（IRR）は、ワクチン未接種者の平均発症率をワクチン接種者の平均発症率で割った比率です。IRRが1より大きい場合、死亡はワクチン未接種者の間で高い頻度で起こることを示します。粗IRRは毎週の発生率から直接得られますが、年齢調整IRRは2000年米国国勢調査標準人口を基準として両母集団の年齢分布を一段階調整した後に得られます。

発生率比（IRR）は、ワクチン未接種者とワクチン接種者におけるCOVID-19死亡の過剰発生を表わします。IRRが1に等しい場合、2群間のCOVID-19死亡率に差はありません。IRRが1より大きい場合、COVID-19による死亡はワクチン未接種者においてより高い割合で発生していることを示します。

ここで重要なことは、データもワクチン接種者と非接種者の集団の大きさで正規化されていることです。従って、先に説明したように、ワクチン接種率による交絡効果のリスクはありません。

灰色の列は、年齢調整を行なわなかった場合のIRRを示したものです。この補正がなくてもIRRは1より大きく、ワクチン接種者がワクチン非接種者よりCOVID-19による死亡が少ないことを示しています。

年齢調整を行なうと（青い欄）、IRRは更に上昇することが分かります。これは2つのことを示しています。
１．ワクチン接種を受けた集団が高齢になる傾向があることを考慮しない
　　粗い観察では、ワクチン接種の予防効果を過小評価してしまう。
２．ワクチン接種者はワクチン未接種者よりもCOVID-19で死亡するリスクが
　　低く、CDCによりますと、2021年12月には実に14倍も低い。

ワクチン接種者と非接種者の行動の違いが、更なる交絡因子を生む

前述の交絡因子、すなわちワクチン接種率の大きさや年齢分布は研究において考慮しやすいですが、その他の交絡因子の影響は軽減しにくい場合があります。

例えば、ワクチン接種を受けた人は、ワクチン接種によって得られる免疫のために、自己満足に陥り、物理的距離や衛生対策を遵守しなくなる可能性があり[3,4]、一方、ワクチン接種を受けていない人はそうならない可能性があります。

このことは、COVID-19に感染するリスクに直接関係する両群の行動の違いをもたらすと考えられます。具体的には、ワクチンが効かないからではなく、ワクチン接種群の行動の結果としてリスク曝露が変化するため、ワクチン接種群のCOVID-19症例数が予想より多くなることになります[5,6]。

行動バイアスのもう一つのタイプは、群間の医療機関受診行動の違いの可能性です。ワクチンを接種することを選択した人としないことを選択した人では、健康に対する考え方が異なり、医療を求める行動も異なると仮定することが出来ます。このことは、感染症や感染症による死亡のリスクに直接影響を与えるかもしれません。

このようなバイアスを考慮しないと、Health Feedbackが以前説明したように、ワクチンについて根拠のない結論に至る可能性があります。繰り返しになりますが、その交絡因子に完全に対処することは困難です。しかし、ケースネガティブデザインなどの特定の臨床研究デザインは、研究の結論への影響を軽減するのに役立ちます[7,8]。

交絡因子がワクチンの誤報を助長する理由

先に説明しましたように、COVID-19による死亡の絶対値をワクチン接種群と非接種群で直接比較することは、複数の交絡因子の影響により、無意味である可能性が高いです。実際、交絡因子がどのように一見逆説的な数値になるかを理解していなかったため、Health Feedbackが数度の機会に文書化したように、COVID-19ワクチンがCOVID-19死亡の防止に効果がないという不正確な主張が繰り返し生み出されました。

いずれの場合も、ワクチン未接種者と比較してワクチン接種者の入院または死亡の数が多いか同等であることに基づいて、ワクチンの失敗を示唆する主張がなされています。しかし、クレームの著者は、人口におけるワクチンの適用範囲や、ワクチン接種群と非接種群との年齢差などを考慮していませんでした。

2022年3月9日現在、多くの国でワクチン接種者が多数派を占めています。従って、先に説明したように、ワクチンの効果に関わらず、ワクチン接種者が多くの死亡者数を占めている可能性があります。

2022年3月、別の論文も同じ過ちを犯しています。それは、公式な情報源によりますと、英国におけるCOVID-19の死亡者10人のうち9人をワクチン接種者が占めていると主張していました。

具体的には、2022年2月24日の英国保健安全庁の報告書によると、COVID-19検査陽性から60日以内に発生した死亡者のうち、ワクチン未接種者の死亡は全体の10％に過ぎないということです。残りの90％は部分接種者と完全接種者が占めていることから、著者は「ワクチンは効かなかった」と結論づけました。

著者らは、前に述べた2つの交絡因子、即ち年齢とワクチン接種率を考慮していませんでしたので、この推論にはまたもや欠陥があります。英国健康安全局は、報告書の37ページに太字で警告を発しているほどです。「この生データは、ワクチンの効果を推定するために使うべきではない」とし、「ワクチン接種者と非接種者の集団における症例率は、データの根底にある統計的偏りを考慮に入れていない粗い率である」と付け加えています。

ワクチンの有効性の評価

COVID-19による死亡の絶対数をワクチン接種群と非接種群で直接比較することは、説明したようにいくつかのバイアスの影響を受けるので、科学者は通常、ワクチン効果（VE）を計算します。これは、死亡などの所定の結果からの防御レベルを、ワクチン非接種者と比較して測定するものです。VEが60％であれば、ワクチンを接種した人は接種していない人と比べてCOVID-19による死亡のリスクが60％減少することを意味します。

VEの計算方法は、データの有無や交絡因子の調整の必要性によって様々です。簡単な方法としては、図3に示したIRRを用います。他の手法では、回帰モデル[9]を用いて、ワクチン接種が疾患による死亡の可能性に及ぼす影響を推定します。

科学文献では、ウイルスの変異型や接種後の経過時間によって数値は異なりますが、COVID-19ワクチンが死亡に対して高い効果を発揮することが報告されています[10-13]。先に引用した英国健康安全局の報告書では、オミクロン変異種感染による死亡に対するVEは59％から95％、アルファ及びデルタ変異株に対しては90％であることが示されています。

結論

COVID-19による死亡率をワクチン接種者と非接種者の集団で比較することは、公衆衛生上の決定を導くための重要な情報を提供してくれます。しかしながら、死亡数の粗い比較は、多くの交絡因子が解析に偏りを与えるため、根拠のない結論につながる可能性があります。その中でも、ワクチンの接種率やワクチン群と非接種群の年齢分布は、最も一般的な交絡因子であるが、容易に説明出来ます。

これらの交絡因子を無視した欠陥のある解析が、COVID-19ワクチンはCOVID-19による死亡を防ぐのに有効でないという誤ったシナリオを構築するために使用されてきました。これらの解析は一般的に、集団におけるワクチン接種の程度を考慮せずに粗死亡数を比較したものです。これに対して、交絡因子の影響を考慮したより厳密な科学的分析では、COVID-19ワクチンはワクチン未接種者に比べてワクチン接種者がこの病気で死亡する確率を有意に減少させることが示されました。

参考文献


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