COVID-19におけるイベルメクチンの作用機序に関するマイクロバイオームベースの仮説 イベルメクチンがビフィズス菌をエサにして免疫力を高めることを発見

https://pubpeer.com/publications/1F4FD2BEEBCD740ECF4C6D1C8805BF

Frontiers in Microbiology (2022) - 19 Comments
doi: 10.3389/fmicb.2022.952321 issn: 1664-302x pubmed: 35898916
Sabine Hazan著者は、電子メールを持っています。

#1 アクチノポリスポラ・ビスクレンシス
この論文についていくつか質問があります。著者が質問に答えやすくなるように、個別のコメントに分けさせていただきます。

まず、この論文の中で、著者はアブストラクトの部分でこう述べています。

「イベルメクチンは、ストレプトミセス発酵の副産物として、ビフィズス菌の餌となり、それによってCOVID-19感受性を予防する可能性があると仮定している...これらのデータは、イベルメクチンがCOVID-19に対して保護することを示す我々の研究、および他の研究と一致（sic）する。[強調].

concordという単語は場違いな気がするが（おそらく「concurs」という意味か）、私はこの要旨の最後の文章を、この研究がイベルメクチンがCOVID-19を予防することを示すと解釈している。もしこの解釈が正しくないのであれば、著者はこの文の意味を理解する手助けをしていただけませんか？この解釈が正しいのであれば、混乱しているのですが、参照されている「データ」とは何でしょうか？この論文は仮説を提示しているのであって、研究結果を示しているのではありません。仮説が、"イベルメクチンがCOVID-19を防いでいることを示す "とはどういうことでしょうか？

考察の項でも、この混乱は続いているようです。

"我々や他のデータも、SARS-CoV-2感染におけるビフィズス菌の保護的役割を支持しており、おそらくビフィズス菌のこれらの免疫機能を通じてであろう。"

著者が言及しているデータは見当たりません。説明していただけませんか？私が誤解しているのでしょうか？

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#第2回 Actinopolyspora biskrensis（アクチノポリスポラ・ビスクレンシス
著者は、イベルメクチン（IVM）の44の研究を表にまとめています。

"40以上のピアレビューされた研究（表1）は、SARS-CoV-2感染におけるIVMの有効性に関する研究を示し、80％以上の研究がIVM治療によるポジティブな結果を示している。"

この文章、そのままでは意味がわかりませんが、表中の44の研究のうち80％がSARS-CoV-2の治療法としてIVMの肯定的な結果を示していると言っているのかもしれませんね。著者はこの解釈が正しいかどうか確認できますか？

もしそれが正しい解釈であれば、著者はどの35の研究が肯定的な結果を示しているのか、特定することができますか？このデータは論文に記載されていないようです。

また、これらの44の研究を選択した方法を説明していただけませんか？これは文献の系統的レビューではないようです。なぜなら、無作為化対照試験の結果を含め、IVMがSARS-CoV-2の治療に有効でないと結論付けた多くの研究があり、それらは著者がリストアップしたり取り上げたりしていないのです。

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#第3回 アクティノポリスポラ・ビスクレンシス
論文から。

"全体として、IVMは死亡率、換気、回復、クリアランス、病院/ICU入室などのアウトカムに60-85%の改善を示している。"

この記述には引用がないようです。著者はそれを提供することができますか？もし、これが著者の結論であれば、どのように計算され、あるいは決定されたのか説明できるでしょうか？

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#第4回 アクチノポリスポラ・ビスクレンシス
論文から。

"SARS-CoV-2の現在の治療法には、レムデシビル、パックスロビッド（sic）、ヒドロキシクロロキン、ヌクレオシドアナログ、抗体、抗生物質、漢方薬、トシリズマブ、抗炎症薬（例：ステロイド）、イベルメクチン（IVM）（Gavriatopoulou et al., 2021）" があります。Clin. Exp. Med. 21, 167-179. doi: 10.1007/s10238-020-00671-y

Gavriatopoulouら（2021）を見直すと、イベルメクチンについて言及されていないことに驚きました。著者のコメントをお願いします。

注：Paxlovidはブランド名であり、一般に大文字で表記されます

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#第5回 アクチノポリスポラ・ビスクレンシス
著者は利益相反声明文を見直していただけませんか？

"利益相反 SHは、COVID-19の予防／治療法の開発を進めているオーストラリアのTopelia Pty Ltdおよび米国のTopelia Pty Ltdに金銭的利害関係があることを宣言している。また、コロナウイルス治療に関連する特許を申請している。Microbiome Research Foundation、ProgenaBiome、Ventura Clinical Trialsの創設者でありオーナーです。

米国法人の名称は、Pty Ltdで終わらないようです。何か別の意図があったのでしょうか。

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#第6回 Sabine Hazan
はい、訂正します。ありがとうございます。

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#7 アクチノポリスポラ・ビスクレンシス
#2

表から1件、16番の研究が抜けていることに気づきました。これは、Faisal et al., 2021 out of Pakistanを意図していると思われます。

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#第8回 Actinopolyspora biskrensis（アクチノポリスポラ・ビスクレンシス
表1の44研究を見直しましたが、私のカウントでは

18の研究では、イベルメクチン（IVM）は有効な治療法ではないと結論づけている。
5つの研究では、IVMはCOVID-19の予防薬として有効であると結論づけています。
IVMは薬物併用で有効であると結論づけた研究が8件、IVMは個別に測定されていない
COVID-19の治療薬としてIVMが有効であると結論づけた研究が13件ある。
著者がこれらの研究の独自の分析を行わない限り、この研究の選択が、これらの研究が「SARS-CoV-2感染におけるIVMの有効性を示し、80％以上の研究がIVM治療による良好な結果を示している」という著者の発言をどのように裏付けることができるのか、私にはわからない。また、この分析は、引用なしに示された "IVMは、死亡率、換気、回復、クリアランス、病院/ICU入室などのアウトカムにおいて60-85%の改善を示している "という記述の裏付けとなるものでもない。

IVMがSARS-CoV-2に有効な治療法であることを説得的に説明しない限り、作用機序に関する仮説を提案する論文は特に必要ないと思われ、関係ないと思われる。

IVMは有効な治療法ではないと結論づけた18の研究には、以下の記述がある（各1件）。

所見は、軽度のコロナウイルス病2019の治療にイベルメクチンを使用することを支持しない。
[イベルメクチンの投与量によって、どのエンドポイントにも統計的に有意な差は見られなかった
COVID-19肺炎の非重症入院患者において、イベルメクチンもヒドロキシクロロキンも、院内日数、呼吸器悪化、死亡のいずれも減少させない。
高用量のイベルメクチンは安全であったが、ウイルス量を減少させる効果は示さなかった。
[研究】イベルメクチン投与7日後のPCR陽性患者の割合の減少を示すことができなかった。
イベルメクチンは転帰の改善と関連せず、ヒドロキシクロロキンは有害な作用をもたらした可能性がある。
[ヒドロキシクロロキンとイベルメクチンを含むレジメンの使用は、ヒドロキシクロロキン単独と比較して、有益性の証拠と関連しなかった
この試験結果は、COVID-19患者に対するイベルメクチンの使用を支持するものではない。
[研究結果は、軽度のCOVID-19の治療に対するイベルメクチンの使用を支持するものではない
[イベルメクチン単回経口投与は、プラセボと比較して、登録5日目のRT-PCRの陰性化またはウイルス量の減少のいずれをも有意に増加させない。
[COVID-19の患者にはイベルメクチンを慎重に使用することを要求する。
[臨床的改善度、死亡率の試験群・対照群間の差は統計学的に有意ではなかった
COVID-19の治療において，レムデシビル，ステロイド，抗凝固療法の標準療法にイベルメクチン2回投与レジメンを追加しても，入院期間，挿管率，死亡率に差はみられなかった．
イベルメクチンは，軽症から中等症のCOVID-19症例において，通常の治療と比較して疾患経過に有益な影響を与えなかった．
また，イベルメクチンは軽症から中等症のCOVID-19症例において，退院にわずかな効果を示すのみで，他の効果は認められなかったことから，本研究の結果からイベルメクチンを治療方針に含めることは確実ではないと考えられた．
イベルメクチンによる治療は，COVID-19の進行による入院や，COVID-19と早期に診断された外来患者における救急外来の観察期間の延長の発生率を低下させることはなかった．
SARS-CoV-2感染症は、亜鉛とビタミンCの経口併用投与とイベルメクチン単回投与では、ビタミンCと比較して男性で統計的に有意な差はなかった
今回の結果から、イベルメクチンは、入院中のCOVID-19患者の全死亡率、入院期間、CRP値には有意な影響を与えないことが示唆されました。
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#第9回 ホヤ・カンフォリフォリア
#2

"著者は、これらの特定の44の研究を選択するために使用された方法についても説明していただけますか？"

今にして思えば、エントリ[11]と[20]（ともにCadeglianiによる）は、その著者の信頼性と倫理に対する無関心について提起された信頼できる懸念を考えると、おそらく最適な選択ではないでしょう。

[11] 外来でのアジスロマイシン＋ニタゾキサニド、イベルメクチン、ヒドロキシクロロキンによる早期COVID-19療法は、未治療患者の既知の転帰と比較してCOVID-19転帰を有意に改善した（Cadegiani et al 2022）。
[20】COVID-19に使用されたイベルメクチン予防薬。A Citywide, Prospective, Observational Study of 223,128 Subjects Using Propensity Score Matching (Kerr et al 2022).
20]の広範なCoI訂正は一読の価値があります。

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#第10回 Elisabeth M Bik
Hazan博士がおそらくここで対処できるであろう他の懸念事項をいくつか。

参考文献にはA. Khodavirdipourの論文が6つ含まれていますが、彼は2人の査読者のうちの1人でもあります。Hazan博士は、この査読者がこれらの論文を掲載するよう依頼したのかどうか、明らかにできますか？COVID-19に関する論文は何千とありますが、「はじめに」のCOVID-19の症状や診断に関する一般的な記述の多くが、Khodavirdipour博士の論文を引用することによって裏付けられていることは注目に値します。
著者は、『SARS-CoV-2の重症度はビフィズス菌の低レベルと関連している（Taoら、2020；Xuら、2020；Reinoldら、2021；Yeohら、2021；Zuoら、2021；Hazanら、2022b）』と書いているのである。Tao 2020の論文ではCOVID-19患者でビフィズス菌のレベルが高いことが報告されていますが、Zuo 2021のレビューではビフィズス菌について全く触れられていません。なぜこの2つの論文が含まれたのでしょうか？著者の発言を裏付けるものではなさそうですが、論文中何度も引用されています。
仮説についていけるかどうか不安です。COVID感染時にビフィズス菌が減少するのであれば、それは飢餓状態になり、餌が足りなくなることが原因なのでしょうか？他にもいろいろな理由がありそうなので、IVMを食べさせれば十分増殖するのかどうか、よくわかりません。他のオリゴ糖を与えても同じように効果があるのでしょうか。
この仮説も少し無理があるように思います。「我々は、糞便微生物移植前後の臨床経験を通じて、同じ門の特定の細菌が互いの機能を代替できる可能性があることを、逸話的に観察してきた。したがって、ストレプトマイセス属はビフィズス菌の損失を補うことができるかもしれないという仮説を立てました。同じ論理で、結核菌やコリネバクテリウム・ジフテリアがビフィドバクテリウム属に取って代わる、あるいは相乗的に働く可能性があると言えるでしょう。 放線菌門は有益な腸内細菌だけで構成されているのではないのです。
最も深刻な懸念は、すでに上記で指摘したとおり、COVID-19感染症に対するIVMの有効性を示す科学的な裏付けがあまりないことです。IVMの効果を示唆するいくつかの論文は、詐欺であることが判明している（例えば、https://www.theguardian.com/science/2021/jul/16/huge-study-supporting-ivermectin-as-covid-treatment-withdrawn-over-ethical-concerns ）。
一般に、ビフィズス菌やその他の有益な細菌を促進して炎症レベルを下げるという考えは興味深いのですが、なぜこれをIVM給餌によって行う必要があるのか、この論文では根拠が乏しいと言えます。

私は、この特定の記事についてコメントするための報酬を受け取っていません。

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#第11回 インパチェンス・プラティクレーナ
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/sabine-s-hazan-md-628110-02282022 もご参照ください。

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#13 ホヤ・カンフォリフォリア
そして戦争は続く! https://t.co/l4a10T7Fi1 #watchme #Roar親愛なるハザン博士 、私たちの注意によると、多くのプ... https://t.co/l4a10T7Fi1

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#第12回 アクチノポリスポラ・ビスクレンシス
このコメントは、Covid-19の治療におけるイベルメクチンの使用を検討した論文の撤回ノートから、ここにも当てはまると思われます。

「https://www.nature.com/articles/d41586-020-01695-w; https://www.the-scientist.com/news-opinion/surgisphere-sows-confusion-about-another-unproven-covid19-drug-67635 本論文では、これらの論争に関するいかなる議論も省略されているため、この論文は誤解を招くものであり、容認できない。"

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#第14回 Actinopolyspora biskrensis（アクチノポリスポラ ビスクレンシス
#13

このツイートは著者が削除した可能性があるようで、この投稿はひどくわかりにくい。Hazan博士がジャーナルから問い合わせを受けたことを示唆していたように思うのですが、間違っているかもしれません。

更新してください。

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#第15回 アクチノポリスポラ・ビスクレンシス
SARS-CoV-2 / COVID-19の治療法として著者が申請している特許と、この研究の関係について、もしあればコメントいただけないでしょうか？

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#第16回 アクチノポリスポーラ・ビスクレンシス
利益相反の可能性について追加で質問させてください。上記#5で述べたとおりです。

"利益相反 "について SHは、COVID-19の予防／治療法の開発を進めているオーストラリアのTopelia Pty Ltdおよび米国のTopelia Pty Ltdに金銭的利害関係があることを宣言している。また、コロナウイルス治療に関連する特許を申請している。彼女は、マイクロバイオーム研究財団、プロゲナバイオーム、およびベンチュラ・クリニカル・トライアルの創設者でありオーナーです。[強調表示]。

表向きは、マイクロバイオーム研究財団は501（c）（3）非営利団体なので、ハザン博士をこの財団の「オーナー」と表現するのは正確ではありませんが、彼女は創設者であったかもしれません。

しかし、この財団と著者の営利企業であるプロゲナバイオームやベンチュラ・クリニカル・トライアルズとの関係については、いくつか疑問がある。

ハザン博士はソーシャルメディア上で財団への寄付を募っているようだが、その例を以下に挙げる。

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そして、財団のウェブサイトには、「皆様からの寛大なご寄付は、100％マイクロバイオームの研究、治療法の開発、そして必要としている患者さんのための治療費に充てられます。"

しかし、ハザン博士が執筆・共著した複数の論文には、ProgenaBiome社から資金提供があったことが記載されています。私はまだ、これらの論文/研究が財団から資金提供を受けていることに気づいていません（ClinicalTrials.govに登録されているものを含む）。Hazan博士の研究（この研究を含む）は、ProgenaBiomeとマイクロバイオーム研究財団のどちらから資金提供を受けているのか、それとも何らかの組み合わせなのか、著者は明確にすることができますか？

本質的に異なる問題ですが、一見関連しているように見えるのは、ProgenaBiomeのウェブサイトの「製品」セクションに、売上高の100％がマイクロバイオーム研究財団に寄付されると書かれていることです（下のスクリーンキャプチャー）。

2つ質問があります。

売上と利益は違います。ProgenaBiomeの顧客がビタミンCに40ドル支払った場合、財団は40ドル全額、つまり売上を受け取るのでしょうか？それとも、財団はこの販売から得た利益のみを受け取るのでしょうか？

この論文で述べられている仮説・研究は、非営利のマイクロバイオーム研究財団の支援を受けているのでしょうか？著者は、どの研究がこの財団の支援を受けているのか、詳細を教えていただけますか？

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#第17回 アクティノポリスポラ・ビスクレンシス
今まで気がつかなかったのですが（記事のランディングページからリンクされていないようです）。

懸念の表明

"このお知らせにより、Frontiersは、この記事に関して提起された深刻な懸念について認識し、現在調査中であることを表明します。調査が完了次第、状況を更新します。"

Received: 2022年12月20日、受理：2022年12月20日、掲載：2023年1月5日。

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#第18回 アクチノポリスポラ・ビスクレンシス
#16

@Testing1x2x31 https://t.co/jQciQv6dPN は @Progenabiome のウェブサイトに掲載されなくなりましたので、何のプロジェナブ... https://t.co/Gw0V9H1hx4 の混乱を避けるためです。
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これは、上記のコンフリクトの懸念に関連するものだと思われますが、著者からの説明ですっきりするのではないでしょうか。

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#第19回 アクチノポリスポラ・ビスクレンシス
著者は当初、PubPeerに寄せられた質問に回答する予定であるとSNSで答えていたが、私はまだその回答を見ていない。

彼女は最近、批評家は "PROVE ME Wrong "であるべきだと投稿しています。私は一般的に、批評家に著者の間違いを証明することを求めるのではなく、著者が自分の仮説が正しいことを証明する責任があると思いますが、著者は、この研究に深刻な懸念を提起しているように見える上記のコメントを確認することをお勧めします... そしてこれらの懸念は、＃17で述べたように、現時点でジャーナルが共有していると思われます。

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