免疫調節の主要なメカニズム 食物繊維と酸代謝産物
第66巻 2023年3月, 101737
免疫調節の主要なメカニズム 食物繊維と酸代謝産物
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044532323000283?via%3Dihu
著者リンク オーバーレイパネルを開くLiang Xie a b, Md Jahangir Alam a, Francine Z. Marques b c, Charles R. Mackay a d
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https://doi.org/10.1016/j.smim.2023.101737Get 権利と内容
ハイライト
食物繊維の不足が西洋の疾病の蔓延の根底にある。
腸内細菌叢は食物繊維を酸、すなわち短鎖脂肪酸に発酵させる。
食物繊維の発酵と酸の生産が腸内細菌叢を形成する。
食物繊維と酸は免疫ホメオスタシスを調節する。
食物繊維に基づく新しい薬用食品は西洋の疾病に有効である可能性がある。
要旨
食事と腸内細菌叢は生理学と健康に大きな影響を及ぼすが、そのメカニズムはまだ解明されていない。ここでは、腸内細菌叢産物、特に短鎖脂肪酸（SCFA）が、腸と免疫のホメオスタシスを維持するために利用するいくつかの経路について概説する。食物繊維は大腸で腸内細菌叢によって発酵され、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのSCFAが大量に産生される。食物繊維とSCFAは上皮の完全性を高め、それによって全身性の内毒素血症を抑制する。さらに、SCFAはヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害し、遺伝子の転写に影響を与える。SCFAはまた、GPR43のような「代謝物感知型」Gタンパク質共役受容体（GPCR）に結合し、免疫恒常性を促進する。大腸で産生される大量のSCFAはpHを下げるのに十分であり、腸上皮や免疫細胞に発現するGPR65などのプロトンセンサーの機能に影響を与える。GPR65は抗炎症性のGαs共役型受容体で、炎症性サイトカインの抑制につながる。炎症性疾患におけるGPR65の重要性は、ヒトの炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、喘息に関連するミスセンス変異体I231L（rs3742704）に関連する遺伝学によって強調されている。腸内で特定のSCFAを大量に放出する特殊な食餌を用いて、これらの経路を操作する余地は非常に大きく、化学修飾食品に依存する治療法は有望なアプローチであると考える。このようなアプローチには、高SCFA産生食が含まれ、マウスモデルにおいて多くの炎症性西洋疾患を減少させることが示されている。これらの食事は、腸の完全性の向上、腸内細菌叢の変化、免疫ホメオスタシスの促進など、様々なレベルで作用する。
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略語
SCFAs
短鎖脂肪酸
DP
重合度
IBD
炎症性腸疾患
黄砂
デキストラン硫酸ナトリウム
T2D
2型糖尿病
CVDs
心血管疾患
血圧
血圧
HMOs
ヒトミルクオリゴ糖
CRC
大腸がん
CAZymes
糖質活性酵素
レジスタントスターチ
レジスタントスターチ
AX
アラビノキシラン
HDAC
ヒストン脱アセチル化酵素
GPCR
Gタンパク質共役型受容体
HIF-1α
低酸素誘導因子1α
トレグ
制御性T細胞
TH1
1型ヘルパーT細胞
TH17
17型ヘルパーT細胞
TH2
2型ヘルパーT細胞
NOD
非肥満性糖尿病
HAMS
高アミロースメイズデンプン
HAMSA
酢酸抱合HAMS
HAMSB
酪酸抱合HAMS
HAMSP
プロピオン酸抱合HAMS
キーワード
短鎖脂肪酸（SCFA）
GPR43
GPR65
プロトンセンシング
食物繊維
腸内細菌叢／マイクロバイオーム
はじめに
常在腸内細菌の主な機能は、食物繊維を短鎖脂肪酸（SCFA）と呼ばれる代謝産物に分解し、宿主細胞でエネルギー源として利用することである。本総説で概説するように、他のシステムもSCFAを認識するように進化してきた。例えば、免疫システムはSCFAをホメオスタシスと健康のための薬剤として利用している。ヒトの寿命は食物繊維によって延びると考えられるため、食物繊維がどのように健康を促進するのかを理解する必要がある。食物繊維とは、小腸での消化を免れ、少なくとも10個の単量体単位の重合度（DP）を有する炭水化物重合体であり、国連食糧農業機関と世界保健機関によって定義されている[1]。ほとんどの高所得国では、食物繊維のDPの閾値は3単量体単位までである[2], [3], [4]。食物繊維のほとんどは、植物細胞由来のオリゴ糖（DP 3-9）または多糖類（DP≥10）である。数十年前にさかのぼる研究は、食物繊維が、欧米諸国（西洋病）でますます蔓延している心代謝疾患、胃腸疾患、アレルギー疾患、および癌 [5], [6], [7], [8], [9] において明らかに有益な役割を果たすことを示している。食物繊維の健康効果は、大腸の常在腸内細菌叢による発酵性に大きく起因している [10], [11]。食物繊維の微生物発酵の最終産物は、一群の有機酸であるSCFAs [12]であり、約10年前まではほとんど無視されていたが、現在では腸と免疫のホメオスタシスにとって重要な分子群のひとつと考えられている。SCFAは強力な免疫調節物質であり、現在では食物繊維による健康効果の根底にあると考えられている [13] 。食物繊維の健康効果とその根底にある免疫調節作用は、栄養、腸内細菌叢、宿主の健康が複雑に絡み合っていることを示す最良の例であろう。本総説では、食物繊維の健康効果と、腸内細菌叢による食物繊維のSCFAsへの発酵について論じる。食物繊維によってもたらされる腸内細菌叢の変化と免疫制御について要約する。最後に、ヒトの疾患に対する新しいアプローチ、すなわち食物繊維とSCFAに基づく薬用食品が、炎症性疾患や心代謝性疾患の治療と予防に役立つ可能性について述べる。食物繊維は西洋の病気のリスクを減らす
食物繊維の高摂取量（50～120g/日）と西洋病の相対的欠如との関連は、1960年代にウガンダで研究していたデニス・バーキット（Denis Burkitt）によって初めて観察された[14], [15], [16]。マフィン、ピザ、アイスクリーム、パスタなどの西洋食品は一般的に繊維質が少ないが、アフリカの農村部では繊維質の豊富な未加工の植物からほとんどの食品を調達している。ウガンダの農村部の平均的な成人（約100g）と英国（約15g）の1日の繊維消費量に顕著な差があることに気づき [17]、彼は西洋の病気の根本的な原因は、彼らの食事に食物繊維が不足していることであるという仮説を立てた [16], [18] 。この仮説は後にバーキット仮説と名付けられた。バーキットの仮説が確立されて以来、食物繊維の健康効果の根底にある生理学的根拠が徐々に明らかになってきた [19], [20] 。現在では、食事リスクは年間女性死亡者数（348万人）の約13.5％、男性死亡者数（447万人）の約14.6％を占めており、食物繊維の不足はこの負担に大きく寄与している [21], [22]．2011年、私たちは、欧米諸国におけるアレルギーと喘息の増加の説明として、衛生仮説よりもむしろ食物繊維の不足が有力であるという仮説を立てた [23] 。ここ数十年で、複数のメタアナリシスにより、食物繊維の高摂取が全死亡および様々な西洋疾患のリスク低下と関連することが独立して報告され [5], [6], [7], [8] 、この仮説がさらに検証された。ヒトの寿命は食物繊維の摂取量を増やすことで大幅に延びる可能性があり、いわゆるブルーゾーン（ギリシャのイカリア島、イタリアのサルデーニャ島、日本の沖縄、コスタリカのニコヤ島、米国のロマリンダ島）における寿命の延長と健康は、おそらく食物繊維の大量摂取に起因していると考えられる。
2.1. 胃腸障害
西洋食との関連性が最も早く認識されたのは、胃腸障害（便秘、憩室症）および心臓代謝疾患（肥満、糖尿病、心血管疾患）であった [16], [24]。胃腸の健康における食物繊維の利点は、最近Gillらによってレビューされている [10]。食物繊維は腸の通過を促進し [25], [26], [27], [28], [29]、便の回数を増加させる [29], [30], [31]。さらに、食物繊維は便の硬さを改善し、便の重量を増加させる [32], [33], [34], [35], [36]。これらの観察は、読者の経験にも当てはまるかもしれない。これらの効果は、粘液産生を機械的に誘発し、腸上皮バリアを強化する [37], [38]。同時に、食物繊維の保水能力は、下痢時の便形成を助け、異常な腸通過を正常化する [39], [40], [41]。これと同様に、食物繊維の大量摂取は、炎症性腸疾患（IBD） [42], [43] 、憩室疾患 [44], [45], [46] 、便秘 [47] のリスク低下と強く関連している。我々の研究では、食事から食物繊維を除去すると、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発大腸炎モデルの疾患に劇的かつ深刻な影響を与えた [48], [49] 。IBDにおける食物繊維の保護的役割は、ランダム化臨床試験（RCT） [50], [51] でさらに確認されている。
2.2. 心臓代謝性疾患
食物繊維は、腸の通過を促進し、腸でのホルモン分泌を変化させ、小腸での脂質およびグルコースの吸収を低下させる [52], [53] 。食物繊維が血糖値や血中コレステロールのコントロールに有益であることは、各国の当局による複数の食品ガイドラインで一貫している [1], [2], [3], [4], [8]。食物繊維によるこのような代謝調節は、当然のことながら、肥満、高脂血症、高血糖、2型糖尿病（T2D）、心血管疾患（CVD）[8]などの心代謝性疾患のリスク低下につながり、これらは特に高所得国において、世界的な健康に対する主要な負担となっている[21]。
食物繊維はT2D [54], [55], [56], [57], [58]や高脂血症 [5], [59]を改善する。National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [60], [61], [62]のデータベースでは、食物繊維の高摂取は成人および小児の体重低下とも関連している。フィンランド糖尿病予防研究（Finnish Diabetes Prevention Study）では、食物繊維の摂取量を増やすことで、体重減少やウエストの縮小が達成された [58] 。興味深いことに、EPIC-InterActコンソーシアムによって実施されたメタアナリシスでは、体格指数（BMI）の調整により、食物繊維の摂取とT2Dとの関連は統計的に有意ではなくなっており [55]、体重が食物繊維によるグルコースコントロールを促進する重要な因子であることが示唆されている。
4635人の成人参加者を対象とした185の前向き研究および58の臨床試験から得られた約1億3500万人年のデータを含むメタアナリシスでは、食物繊維を最も多く摂取している人は、最も少ない人に比べて、心血管関連死亡、冠動脈性心疾患の発症、脳卒中の発症および死亡、T2Dのリスクが15～30％減少していた［6］。食物繊維の成人1日平均摂取量は、これらの心代謝性疾患に対する最適な効果を得るためには25～29g以上であるべきであり、食物繊維の摂取量が多いほどさらなる効果が得られる可能性が高い [6]。特に、高血圧はCVDの最も重要な危険因子であることは間違いない [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75]。最近の総説では、食物繊維がどのようにBPを調節するかをエレガントにまとめている [76]。食物繊維の高摂取は、ヒトの低BPと関連している [6], [77], [78]。前臨床動物実験では、高繊維食は実験的高血圧モデルにおいてBP上昇を抑制し [79]、一方、食物繊維の不足はBPを悪化させる [80]。RCTでは、食物繊維の補給が高血圧患者のBPコントロールを補助することが支持されている [81], [82], [83]。健常人における食物繊維によるBP低下は、タイプ特異的な効果に一貫性がなく、依然として結論が出ていない [84], [85], [86]。
2.3. アレルギー性疾患
喘息、食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患の有病率は、急速な世界的な西洋化とともに、過去数十年で劇的に増加している。世界人口の約20％が、少なくとも1種類のアレルギー性疾患に罹患している [87] 。欧米型の食生活は、アトピーや喘息の主要な危険因子であるようだ [88] 。我々は最近、食物繊維を含む食事がアレルギー疾患に及ぼす影響についてレビューした [9] 。さらに最近のメタアナリシスでは、毎日の食事摂取が、特に男性において、アレルギー疾患のリスクおよび重症度と逆相関することが検証されている [89], [90] 。食物繊維のサプリメントは、成人喘息患者の肺機能を改善し、気道炎症を抑制する [91], [92]。動物モデルでは、食物繊維は喘息 [48], [93], [94], 食物アレルギー [95], アトピー性皮膚炎 [96], [97] に効果がある。しかし、最近の研究では、イヌリン繊維が2型炎症を誘発するという矛盾した結果がマウスで報告されている [98]。
アレルギー性疾患の発症率は、若年者や乳児 [99], [100], [101], [102] にピークがあり、その繊維摂取量は母乳育児に大きく依存している。興味深いことに、母乳育児はアレルギー疾患のリスクを大幅に減少させる [103], [104]。ヒト母乳には、水溶性繊維の一群である多様なヒトミルクオリゴ糖（HMO、200種類以上）が多量（約10g/L）に含まれている [20]。HMOsはおそらく母乳育児によるアレルギー疾患からの保護をもたらし、HMOsの補給は乳児期のアトピー性皮膚炎のリスクを減少させる [105], [106], [107]。
2.4. 大腸がんおよび他のがん
Burkittは、食物繊維の不足と大腸がん（CRC）との関連を最初に記録した。彼は、食物繊維によって誘発される腸管通過時間の短縮が、管腔内の発癌物質と腸粘膜との接触時間を減少させ、大腸発癌を抑制すると提唱した [15], [16], [17]. スカンジナビアと日本における初期の疫学研究は、彼の仮説を支持した [108], [109] 。23の研究から2018年に行われた最新の世界がん研究基金のメタアナリシスでは、食物繊維の摂取は大腸がんのリスクを低下させると結論づけられた[110]。我々は、炎症誘発マウス大腸がんモデルにおいて、高繊維摂取が腫瘍増殖を抑制することを観察した [49]。大腸がんに加えて、高繊維摂取は食道がん [111]、胃がん [112]、肝臓がん [113]、乳がん [114]、腎がん [115]、およびすべてのがん死亡のリスク低下とも関連している [7], [116], [117]。
2.5. なぜ食物繊維は西洋の病気に対する共通の答えなのか？
上にまとめたように、バーキットの仮説は多くの研究によって検証され、さらに支持されている。食物繊維は、その多くが全身的に、あるいは生理学的に消化管から遠位で起こる、これらの異種の西洋疾患にどのように役立つのでしょうか？Burkittはまず、ヒトの健康における食物繊維の重要性を、消化管生理の調節に帰着させた（図1）[19]、[20]。しかし、これではアレルギーやその他多くの西洋の病気に対する食物繊維の影響を説明することはできない。免疫反応の制御と腸内細菌叢の維持という、当時のバーキットには理解できなかった2つの要因が、この疑問に対する答えになりそうだ（図1）。CVD、T2D、アルツハイマー病を含むすべての西洋の病気は、炎症反応の過剰活性化と関連している [118] 。欧米型の食事は、一般的に食物繊維の摂取が不足しているため、慢性的な低悪性度炎症を引き起こす可能性がある [119], [120]。急速な都市化が進行しているタンザニアで最近行われた研究では、伝統的な農村部のライフスタイルと比較して、西洋食を含む西洋化した都市部のライフスタイルは、より炎症性の免疫表現型をもたらすことが実証された [121] 。食物繊維の健康上の利点、特に抗炎症作用は、腸内細菌叢による発酵とこのプロセスの最終産物であるSCFAによってもたらされることを示す証拠が増えている。
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図1. 21世紀のバーキット仮説。食物繊維が不足した欧米型食生活は、さまざまな西洋病の発症の根底にある。デニス・バーキット博士は、これが腸の異常な生理機能の調節障害によってもたらされていると提唱した。バーキット博士の提唱は1970年代に確立されて以来検証されてきたが、21世紀に入ってからの大きな進歩により、欧米食が引き起こす西洋病には腸内細菌異常と慢性炎症が寄与していることが浮き彫りになった。Biorender.comで作成されました。
食物繊維は、その構造的に長い長鎖とグリコシド結合で結ばれた複雑な側枝のために、小腸で消化されにくい。ヒトは食物の糖鎖を消化するごく限られた数の酵素しか持っていないが、1014以上の常在腸内細菌叢は、グリコシド加水分解酵素や多糖類リザーゼを含む多様な炭水化物活性酵素（CAZymes）を産生し、食物繊維を発酵可能な単糖類に加水分解する [122], [123] 。これらの単糖をさらに発酵させると、SCFAが生成される。これらのプロセスは、アデノシン三リン酸（ATP）の純生成につながり [124]、細菌の増殖と活動を促進する燃料となる [125]。最も豊富な3つのSCFA、酢酸、プロピオン酸、酪酸は、生成される全SCFAの95％以上を占める［126］。大腸内容物と糞便中の酢酸、プロピオン酸、酪酸のモル比は、それぞれ約60：20：20である [124], [127], [128]。近位結腸では腸内細菌叢がSCFAを大量に産生するため、3つの主要なSCFAの濃度は近位結腸で非常に高く、最大140mMである [127], [128]。SCFAが吸収され、SCFA産生が減少するにつれて、SCFA濃度は結腸に沿って徐々に低下し、遠位結腸では約20mMとなる [127], [128]。食物繊維は腸内細菌叢を形成する
2010年に発表された画期的な研究によると、繊維質を多く摂取しているアフリカの農村部の子供たちの腸内細菌叢は、西洋的な食生活を送っているヨーロッパの子供たちと比較して、バクテロイデーテス属が多く、ファーミキューテス属が少なく、糞便中のSCFAsが多いことが明らかになった [129]。興味深いことに、このような所見は、痩せ型と肥満型の間のマイクロバイオームの違いに似ている [130], [131] 。腸内細菌叢組成の異常交代である腸内細菌異常症は、ほとんどすべての西洋医学的疾患 [132], [133], [134], [135], [136], [137], [138]、特に炎症性疾患 [139] と関連している。驚くべきことに、欧米のライフスタイルは、都市住民の腸内細菌叢のいくつかの種を永久的に減少させており、その主な原因は食物繊維の摂取不足であると考えられる [140]。低繊維食は、ヒトの微生物叢をコロニー形成したマウスにおいて、3世代以内に微生物の多様性を不可逆的に減少させた [141]。以下のセクションでは、食物繊維が腸内細菌叢を形成する2つの可能なメカニズムについて議論する。
3.1. エネルギー源としての食物繊維が腸内微生物の競争を促進する
近位結腸の内腔酸素濃度は宿主によって約0.6％に制限されており、嫌気的環境となっている [142]。そのため、腸内細菌叢のほとんどは、エネルギー源としてほとんど嫌気性発酵に依存している。腸内細菌叢は非常に代謝が活発である。腸内細菌叢の代謝速度は、ほとんどが食物繊維の発酵に依存しており、250～300kcal/日で、宿主の肝臓の代謝速度に匹敵する [143]。このプロセスの実体として、大腸内での食物繊維の利用可能性は、腸内細菌叢の組成を大きく形成する（図2）[144]。一般的に、離乳後の食物繊維摂取は、成体期においてバクテロイデーテス門やクロストリジア綱のメンバーなどの偏性嫌気性発酵菌の優勢につながる [145], [146]。食物繊維が不足すると腸内細菌叢が飢餓状態に陥り、宿主の健康に有害な結果をもたらすことになる [147]。
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図2. 食物繊維は腸のホメオスタシスを改善する。食物繊維は腸内細菌叢によって発酵され、その結果、短鎖脂肪酸（SCFA）が大量に産生され、内腔pHが低下する。SCFAsはpH依存性の単糖輸送体（MCTs）によって上皮細胞内を輸送される。食物繊維は腸管バリアの完全性を促進し、微妙な局所免疫ホメオスタシスを維持することで、腸管ホメオスタシスを改善する。食物繊維は3つのメカニズム（黒丸の数字）を通して腸管バリアの完全性を改善する。1) 食物繊維はそのままの形で、粘液を産生するように杯細胞を機械的に刺激する。2) 食物繊維は、局所的な微生物競争の中で繊維分解物質とSCFA産生物質を好むため、粘液層を損なうムチン分解物質の増殖を抑制する。3) SCFAは、上皮細胞に活力を与え、タイトジャンクションタンパク質の発現増加やインフラマソームの活性化など、上皮細胞の活性を調節することにより、上皮の完全性を高める。食物繊維は、5つのメカニズム（水色の丸の中の数字）を通して、局所免疫ホメオスタシスに有益である。1）腸管バリアーの完全性が向上することで、リポ多糖の移動が減少し、内毒素血症と炎症が軽減する；2）SCFAは上皮細胞のサイトカインとケモカインの産生を調節する；3）SCFAとプロトンは骨髄細胞の自然免疫反応のバランスをとる； 4）SCFAとプロトンは、1型ヘルパーT（TH1）細胞、17型ヘルパーT（TH17）細胞、細胞傷害性CD8+Tリンパ球（CTL）のエフェクター機能と制御性T（Treg）細胞の制御機能のバランスをとる。これらのメカニズムを利用して、食物繊維は、効率的に病原体を除去し、同時に過剰な炎症を防ぐ局所的なホメオスタシスをエレガントに維持する。Biorender.comで作成されました。
食物繊維は、非常に多様な構造 [10], [11] を有する広範囲の抵抗性炭水化物を含み、腸内細菌叢は異なる繊維を分解する能力において様々である [148], [149] 。したがって、食物繊維は、微生物の代謝および腸内細菌叢の構成に種類特異的な影響を及ぼす [150], [151], [152]。
例えば、レジスタントスターチ（RS）は、小腸においてヒト由来の酵素に対して耐性を示す食物デンプンである。大腸内では、Ruminococcus bromiiやBifidobacteria adolescentisなどの一次分解酵素がRSの滑らかな表面を侵食し、発酵性オリゴ糖を遊離し、乳酸や酢酸などの代謝産物を放出する。Eubacterium rectaleやRoseburia属、Butyrivibrio属などの二次分解物質（主に酪酸産生菌）が分解に加わり、大量の酪酸を産生する [152]。したがって、RSの補給は、通常、これらのRS分解酵素の相対的な存在量を増加させ [153], [154], [155]、他のSCFAよりも酪酸産生を選択的に促進する [154], [155], [156], [157]。しかしながら、ヒトには個人差があり、これはベースライン時のコアマイクロバイオーム中の一次分解酵素のレベルによると考えられる [153], [155], [157]。さらに、RSには5つのタイプがある：RS1、物理的にアクセスできないデンプン；RS2、ネイティブな粒状デンプン；RS3、レトログレードデンプン；RS4、化学的に修飾されたデンプン；RS5、デンプン-脂質複合体 [152]。RS5を除く全てのタイプのRSは発酵性が高い [10]。RS分解酵素は、異なるタイプのRSに対して嗜好性を示す [152]。RS4はファーミキューテスよりバクテロイデーテスを好むが、RS2はファーミキューテスを好む [158], [159], [160]。化学修飾の違いによるRS4の構造の違いが、腸内細菌叢の構成や微生物の代謝プロファイルを形成している可能性がある [151]。例えば、結晶性のトウモロコシRS4は、予想通りE. rectaleを増殖させ、糞便中の酪酸を増加させる[151]。架橋タピオカRS4は、パラバクテロイデス・ディスタゾニスを増殖させ、糞便中のプロピオン酸を増加させる[151]。対照的に、架橋ポテトRS4は、プラセボ（消化性コーンスターチ）と比較して、マイクロバイオームとSCFA産生にほとんど影響を及ぼさない［151］。
RSと比較して、イヌリンなどの非デンプン性多糖類は、腸内細菌叢の組成に異なる影響を及ぼし [153], [154] 、種類特異的な様相を示す [150], [161] 。イヌリンとオリゴフルクトースがビフィズス菌を増殖させ、腸内環境と一般的な健康に役立つことはよく知られている [162]。さらに最近では、イヌリンサプリメントが腸内細菌叢のバクテロイデーテス（Bacteroidetes）個体群を促進することが報告されている[98]。最近の研究では、アラビノキシラン（AX）とイヌリンのサプリメントが、ヒトの腸内細菌叢と関連する代謝および免疫特性に及ぼす影響を総合的に評価した [150]。AXとイヌリンは、繊維発酵菌として知られるバクテロイデス・オバタス（Bacteroides ovatus）やバクテロイデス・キシラニソルベンス（Bacteroides xylanisolvens）の濃縮など、腸内細菌叢に与える影響を共有していたが、いくつかの特異的な特徴も示していた[150]。例えば、AXはRoseburia属を用量反応的に増加させ、イヌリンはBifidobacterium属を増加させた[150]。興味深いことに、これらの特異的パターンは脂質代謝における異なる反応と関連しており、AXは血中コレステロールを減少させたが、イヌリンは影響を及ぼさなかった［150］。この発見は、異なる種類の繊維の異なる影響が、実質的に異なる生理学的結果につながる可能性を示唆しているが、この理論を検証するためにはさらなる研究が必要である。
3.2. SCFAによる酸性pHがマイクロバイオームを形成する
栄養素をめぐる微生物の競合とは別に、大腸内腔のpHは食物繊維が腸内細菌叢を形成するもう一つの要因である（図2）。大腸内ではSCFAが多く存在するため、大腸内腔のpHは6.5程度と酸性に傾く [163], [164], [165], [166]。細菌の16 s rRNAの塩基配列決定により、pH（pH 6.0、6.5、6.9）がin vitroでのヒト糞便濃縮培養の微生物群集構造を決定する原動力であることが示された [167]。培養サンプルは、主座標分析においてpH（67％）に基づいて主にクラスタリングされ、これは酸性培養において乳酸桿菌門が拡大し、バクテロイデス門と腸内細菌門が減少したことに起因している [167]。pHの変化は腸内細菌叢の代謝、特に食物繊維の発酵によるSCFA産生を深く制御する。ヒト腸内細菌叢のin vitro培養における総SCFA産生量が最も多いのは、通常、結腸近位部の正常pHであるpH6.0であった [168]。酪酸産生は酸性（pH5.5-6.0）によって有意に促進され、酪酸産生菌であるRoseburia、Faecalibacterium prausnitzii、Coprococcus comes、E. rectaleは、このような酸性pH下でより豊富に存在した [167], [169], [170], [171] 。ほとんどの研究は酸性域（pH < 7.0）で行われたが、pH値が7.0を超えると酪酸産生量は低下した [170]。特に、酪酸産生菌であるFaecalibacteriaとC. comesは7.5以上のpHに極めて敏感であった [170]。pHが6.0-7.0の範囲では、プロピオン酸産生が酪酸産生を上回り、pHが6.5-7.0の範囲では、Veillonella、Megasphaera elsdenii、特定のバクテロイデーテス（Bacteroides fragilis、B. ovatus）などのプロピオン酸産生菌が優勢な炭水化物発酵菌となった [167], [169], [170]。しかし、pH値が7.0を超えると、プロピオン酸の蓄積量は低下し、プロピオン酸生産者の数も増加した [170]。宿主の体内に存在する主なSCFAである酢酸の生産は、異なるpH下で比較的安定していた [170]。腸内細菌叢の中で最も多く存在する上位2つの門については、一般的に、酢酸とプロピオン酸を主な代謝最終産物とするバクテロイデーテスは弱酸性のpH（pH5.5）に対して比較的敏感であり、一方、酪酸を代謝最終産物とするファーミキューテスは酸性pHに対してより寛容であった [168], [171]。
さらに、低pHは複数の病原性細菌の過剰繁殖を抑制することが長い間判明している。ヒト大腸内のSCFA比率に似たカクテルは、pH6.0では大腸菌に対して96％の増殖阻害を示したが、pH7.0ではわずか2％の阻害しか観察されなかった［172］。大腸の嫌気性感染のほとんどはクロストリジウムによって誘発され、酸性pHはin vitroのヒト腸内細菌叢培養におけるクロストリジウムの割合を減少させる [167], [170], [171]。アルカリ性便のpHは、消化器症状を有する患者において、主要な医療関連感染症であるクロストリジウム・ディフィシル（Clostridioides difficile）感染症 [173] の素因となる [174] 。さらに、大腸に常在しているもうひとつの一般的な病原体である黄色ブドウ球菌は、6.5以下の酸性pHに感受性があった [175], [176] 。食物繊維による免疫調節
4.1. 腸の完全性
腸上皮には、杯細胞という特殊な上皮細胞群が存在する。これらの細胞は継続的に粘液を分泌して腸上皮を覆う層を形成し、腸管内腔と宿主組織との間に物理的および免疫的バリアを提供している [177], [178] 。食物繊維が不足すると、腸上皮バリアが損なわれ、一般に「リーキーガット」として知られる [179] 。リーキーガットは、宿主がリポ多糖（LPS）などの腸管腔由来の内毒素、さらには病原性細菌にさらされる機会を増加させる。循環中のLPSは、免疫細胞によって発現されるToll様受容体4（TLR4）に結合し、核因子κB（NF-κB）経路の活性化と下流の炎症性サイトカイン産生を促進する［180］。これは、西洋病につながる慢性的な低悪性度炎症の根底にある、もっともらしいメカニズムである [118], [181]。さらに、リーキーガットは大腸内の相対的な酸素濃度を上昇させ、酸素に敏感なSCFA生産者に害を与え、病原性細菌の増殖を可能にする [145], [146], [182]。最も極端なシナリオでは、末梢血中の細菌の回避が重篤な急性炎症を引き起こし、敗血症を引き起こし、最終的には死に至る可能性がある [183] 。
食物繊維はどのようにして腸の完全性を維持するのか？前述のように、食物繊維はそのままの形で腸上皮による粘液分泌を機械的に刺激することができる（図2）[37]、[38]。食物繊維と粘液の粘性は、細菌の粘膜層への侵入を制限する。酢酸などのSCFAもまた、適切な粘液産生の維持を促進する（図2）[184]。SCFAの酸化は、大腸細胞へのエネルギー供給の60-70％を供給し、酪酸が好ましいエネルギー源となり [185]、杯細胞は粘液産生を促進するエネルギー源として酪酸を利用する [186]。大腸細胞による酪酸の代謝は、大腸の低酸素性微小環境の原因となっている。局所的低酸素は、転写因子である低酸素誘導因子1α（HIF-1α）を安定化させ、腸上皮の完全性を改善する [187]。さらに、SCFAは上皮細胞によって発現される少なくとも2つのGPCR、GPR43とGPR109Aを活性化する。下流のシグナル伝達経路はインターロイキン18（IL-18）の産生を促進し、NOD-、LRR-、ピリン・ドメイン含有タンパク質3（NLRP3）インフラムソームの活性化を誘導し［49］、［188］、腸管バリアの維持に寄与している［189］。さらに、酪酸によるGPR109Aの活性化は、腸上皮細胞によるクローディン-3、オクルディン、ゾヌリン-1などのタイトジャンクションタンパク質の発現をアップレギュレートする［190］。
腸内細菌叢も腸のバリア維持に関与している。微生物叢の中には、発酵基質として食物繊維よりも宿主の粘液を好む種があり、ムチン分解菌として知られている。食物繊維が不足すると、Akkermansia muciniphilaやBacteroides caccaeなどのムチン分解菌が増殖する [123]。対照的に、酪酸産生菌であるE. rectaleはほぼ枯渇し、別のSCFA産生菌であるBacteroides ovatusの増殖は食物繊維の欠乏によって著しく抑制された [123]。一貫して、低繊維食はムチン糖鎖を分解する微生物遺伝子も上昇させる [123]。さらに、食物繊維が不足すると、一部の繊維分解因子は、代わりにムチン糖鎖を分解するように代謝をシフトせざるを得なくなる [191] 。したがって、低繊維食による腸内細菌異常症は、腸上皮バリアーを障害し、全身性の炎症反応を誘発する。
4.2. SCFAs
SCFAsは免疫学的環境に応じて、制御性免疫応答と効果性免疫応答の両方を促進する。SCFAによる免疫調節の基盤となる2つの主要なメカニズムは、1）ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の阻害とそれによる転写調節、2）SCFAを感知するGPCR（GPR41、GPR43、GPR109A）とその下流のシグナル伝達経路の活性化である［13］。
SCFAと最初に出会う細胞として、腸管上皮細胞はSCFAの存在下でエフェクター免疫応答と制御性免疫応答の両方を示す（図2）。LPSまたは腸内常在菌抽出物に応答して、低濃度のSCFA（酢酸10mMまたは酪酸1mM）は炎症性サイトカイン、IL-6、腫瘍壊死因子α（TNFα）の産生を促進する、 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）およびケモカイン、ケモカイン（C-X-Cモチーフ）リガンド1（CXCL1）およびCXCL10は、GPR41およびGPR43依存的に上皮細胞によって産生される。これは、感染に対するTヘルパー（TH1）応答を適時に引き出すために重要である [192]。一方、高濃度のSCFA（20～100mM）は、in vitroで腸管上皮細胞株によるCXCL8やケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド20（CCL20）などのケモカインの産生を低下させることが報告されている［193］、［194］。大腸細胞は、細菌量の減少とともに、近位結腸から遠位結腸へのSCFA濃度の変化にさらされているため、これらの矛盾した結果は、腸の恒常性にとって重要である可能性がある。
SCFAはまた、免疫防御の他の生得的構成要素も調節する。SCFAは好中球やマクロファージのHDACやNF-ĸB活性を阻害し、炎症性サイトカインの産生や増殖などの炎症活性を抑制する [195], [196], [197], [198]。好中球の遊走アッセイに対するSCFAの影響については、in vitroでは相反する結果が報告されているが、炎症性疾患のin vivoモデルにおいて、SCFAの補給が好中球の動員を効果的に減少させることが繰り返し実証されている［199］。酪酸塩はまた、樹状細胞（DC）の分化と成熟を抑制する [196], [200]。さらに、SCFAは、DCが抗炎症性サイトカインプロファイルを発現するように導き、T細胞をプライミングするDCの能力を損なう [196], [201]。酪酸によるHDAC3の阻害は、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）キナーゼ活性を抑制し、マクロファージの抗菌プログラムを強化する。さらに、高繊維食は、I型インターフェロン（IFN）応答を促進することにより、単球の抗腫瘍性プログラムを確立することができる [203]。
適応免疫に関して、SCFAの免疫機能で最もよく知られているのは、制御性T（Treg）細胞の分化と機能を高めることであろう。Treg細胞は、転写因子Foxp3の発現によって特徴づけられる特殊な免疫抑制性CD4+ T細胞群であり [204]、 [205]、 [206]。Treg細胞は、自己寛容の確立と過剰な炎症の抑制に重要な役割を果たしている [204]。SCFAは、単独または混合で、Treg集団を拡大し、IL-10の産生を促進する [207], [208], [209]。SCFAは、HDAC活性の阻害を通じて機能し、Foxp3遺伝子座のアセチル化を促進し、Foxp3の発現を促進する [207], [208], [209]。HDAC9は、Treg細胞の分化と機能を抑制する最もよく知られたHDACである [210]。我々の動物実験では、SCFAによるHDAC9阻害が、高繊維食による喘息に対する世代を超えた保護を説明する可能性が示唆された [93]。さらに、SCFAはGPR43とGPR109aの活性化を通じて抗原提示細胞の寛容原性表現型を誘導し、Tregの分化を促進する [95], [188]。
SCFAによるHDAC阻害はまた、ナイーブT細胞のmTOR経路をエピジェネティックに制御し、続いて制御性IL-10発現T細胞とエフェクターIFNγ発現TH1およびIL-17発現17型ヘルパーT細胞（TH17）の分化を促進する［211］。SCFAが誘導するエフェクターT細胞のIL-10産生は、腸のホメオスタシスを定常状態に維持する（図2）[212]。一方、SCFAによるTH1およびTH17エフェクター機能の亢進は、感染に対する免疫バリアを提供する（図2）[192]。さらに、酪酸はIFNγ産生を高めるなど、CD8+ T細胞の細胞毒性を促進する [213]。SCFAは、CD8+ T細胞の代謝を調節することにより、メモリーCD8+ T細胞が生存し、最適な機能を発揮するのを助ける [214], [215]。細胞傷害性CD8+ Tリンパ球（CTL）やキメラ抗原受容体（CAR）T細胞をSCFAにさらすと、その代謝やエピジェネティクスが再プログラムされるため、抗腫瘍活性が向上する [216], [217]。興味深いことに、TH1応答とTH2応答は互いに相反しており [218]、SCFAによるTH1サイトカイン産生への嗜好性は、TH2サイトカイン（すなわち、IL-4、IL-13）の産生を阻害する可能性がある。さらに、プロピオン酸はTH2分化を促進するDCの能力を低下させ、GPR41依存的にマウスアレルギー性喘息を抑制した [94]。TH2サイトカイン産生の阻害は、IgE反応の低下につながる［219］。さらに、SCFAはB細胞のHDACを阻害し、腸管IgA（図2）と全身性IgG応答の両方を促進するため [220]、 [221]、抗菌応答をサポートし、アレルゲンとの結合においてIgEと競合する [222]。SCFAはまた、HDACを阻害することによってIL-10を産生する制御性B細胞の分化を促進し（図2）、免疫系におけるその制御的役割をさらに強調している [223], [224]。非肥満性糖尿病（NOD）モデル動物では、酢酸塩が自己反応性T細胞を増殖させるB細胞の自己抗原提示能を抑制することが観察された [225]。SCFAによって引き起こされるこれらのメカニズムは、感染症、腫瘍、アレルギー性疾患、自己免疫から保護する適切なTH1/TH2バランスを確立する可能性がある。
4.3. 見落とされている視点：低pH
大腸内のSCFAsの量が多いと、内腔のpHは6.5程度と酸性に傾く [163], [164], [165], [166]。酸性pHには免疫抑制作用があり、これがSCFAの抗炎症作用をもたらすと考えられる。例えば、低pHは好中球の遊走 [226]、[227]および呼吸バースト [228]、[229]、[230]、[231]を阻害する。興味深いことに、SCFAは酸性pH5.5では好中球のバーストを阻害するが、pH7.4では阻害しないことから [232]、SCFAアニオンではなくプロトンがこの抑制機能の主要なドライバーであることが示唆される。細胞外アシドーシスはまた、単球／マクロファージのNF-κB活性化を低下させ [233], [234] 、TNFαを抑制し、IL-10の産生を増加させる（図2） [235], [236], [237], [238]。さらに、低いpHは、CD4+とCD8+ T細胞の両方において、T細胞の活性化と分化に重要なmTOR複合体1（mTORC1）活性を阻害する [239] [240] [241]。実際、酸性pH6.6は、in vitroでT細胞の増殖と活性化を阻害する [242]。CTLの細胞傷害性は、乳酸アシドーシスによって抑制される [243], [244], [245]が、これはSCFAによるCTLの細胞傷害性亢進のバランスをとり、CTLを介する自己免疫疾患を予防しているのかもしれない。これらの知見を支持し、我々は、大腸内の酸性pHがSCFAの抗炎症作用を媒介する重要な因子である可能性が高いことを主張する。
我々は以前、プロトン感受性GPCRであるGPR65が、SCFAを含む酸性代謝産物の保護的役割の重要なメディエーターとして機能する可能性を提唱した [246]。GPR65は、正常な結腸内の平均pHと同様の酸性pHで活性化され [247], [248], [249] 、特に免疫細胞に濃縮されている [250], [251], [252] 。I231Lのミスセンス変異体（rs3742704）を含むヒトGPR65遺伝子座内の複数の多型は、IBDのトップリスク遺伝子座の中で際立っている [253], [254], [255], [256], [257]。GPR65の欠損が動物モデルにおいて大腸炎を悪化させるという証拠 [258], [259], [260] とともに、これらの結果は、GPR65をIBD管理のための主要な治療標的とし、発酵性繊維の健康上の利点を説明する可能性の高いメカニズムとしている。GPR65はGαsタンパク質と結合し、アデニルシクラーゼ/cAMPシグナル伝達経路を活性化する [261]。その活性化は、上述のSCFAの影響と同様に、マクロファージ [262], [263], [264] やT細胞 [257], [264] からのTNFαやIL-6の産生を阻害する。GPR65の活性化もまた、酸性pH（6.5）下での好中球の遊走阻害の根底にある [257]。GPR65の欠損は、抗菌性オートファジー、TH17およびTH22の分化を阻害し、DCによる抗原提示を亢進させる [260]。しかし、GPR65が食物繊維の有益性を媒介することを裏付ける直接的な証拠はまだ確立されていない。
4.4. 免疫緊張の新規モデル
大腸内腔におけるSCFAsの濃度は高いが、吸収されたSCFAsの大部分（生成されたSCFAsの95％以上）は大腸細胞および肝細胞によって代謝される [127], [185], [265]。腸及び肝臓におけるSCFAのクリアランスにより、末梢血に過剰に高濃度のSCFAが蓄積することが防止され［265］、［266］、［267］、その結果、高血糖、神経障害、さらには望ましくない炎症反応［268］、［269］、［270］を含む毒性作用が生じる。そのため、マウスやヒトの末梢血中では、プロピオン酸と酪酸はほとんど検出されないが、酢酸は約70μMのレベルで存在する [13], [127], [128], [271], [272]。さらに、血液中の全身の生理的pHは、約7.4の弱塩基性に厳密に維持されている。SCFAやプロトンのような食物繊維由来の因子が、このような低い全身レベルで、宿主の生理機能に全身的に重大な影響を及ぼすとは考えにくい。ここで我々は、大腸局所微小環境と脾循環（主に腸間膜循環と肝門脈循環）が、SCFAが全身生理学的に重要な役割を果たす主要な部位である可能性を提唱する（図2）。腸管内腔と門脈におけるSCFAsの濃度は、全身循環におけるSCFAsの存在量と比較して有意である（門脈循環では約350μM、酢酸、プロピオン酸、酪酸のモル比は約69:23:8）[127]。大腸の微小環境と脾循環におけるpHの測定は非常に困難であり、我々の知る限りデータはない。しかし、腸上皮の低酸素状態は、局所環境を酸性に導くはずである [273]。さらに、モノカルボン酸トランスポーター（MCT）によるSCFAやその他の有機酸の膜貫通輸送は、同じ方向へのプロトン輸送を伴う（図2）[13]、[124]、[274]。私たちは、SCFAが有意に存在する場合、比較的低いpHを伴うと考えるのが妥当であろう。脾循環の血流は、総心拍出量の25～30％を占める [275]。つまり、血液中の免疫細胞、主に好中球と単球／マクロファージ、さらにT細胞とB細胞は、SCFAが豊富で弱酸性の免疫調節環境に定期的（約1440回／日、13.5～16.2秒／回）に曝されることになる［275］［276］。HDAC阻害の速度は不明であるが、GPCRの活性化の引き金となるのは数秒である [48]。大腸の微小環境と脾循環における定期的な免疫調節チャレンジは、肺で赤血球がガス交換を行うのと同様のメカニズムで、免疫系の恒常的な調子（免疫学的調子）を確立できる可能性がある [277]。したがって、食物繊維の摂取量を増やすことで、恒常的な免疫系の調子を高め、健康全般に有益な効果をもたらす可能性がある（図3）。食物繊維が不足すると、腸の完全性が損なわれ、内毒素血症が引き起こされ、炎症性免疫学的緊張が確立され、西洋の疾病を引き起こす可能性がある。
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図3. 食物繊維はホメオスタシス的な免疫学的基調を確立し、全身的な利益をもたらす。食物繊維は、脾臓循環（主に腸間膜循環と門脈循環）に吸収される微生物代謝産物のレベルを調節する。この循環は、短鎖脂肪酸（SCFA）が多く、腸由来のエンドトキシン、すなわちリポ多糖（LPS）が少ないか、あるいは存在しないことが特徴で、全身循環に比べてpHがわずかに低い可能性がある。脾臓循環におけるこのユニークな免疫学的ニッチは、循環中の免疫細胞に定期的なチャレンジを与えるため、有益な代謝物を感知するGタンパク質共役受容体（GPCR）を活性化し、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害し、炎症性toll様受容体4（TLR4）シグナル伝達を遮断することによって、その応答を調節する。脾臓循環における免疫調節は、恒常的な免疫学的緊張を確立し、西洋の疾病を制御する。残留した微生物の代謝産物は、全身毒性を防ぐために肝臓で排出される。食物繊維の摂取が不足すると、この恒常的な免疫学的調子が損なわれ、西洋病のリスクが高まる。Biorender.comで作成。5.西洋の病気をコントロールするための食物繊維補給の課題
バーキットは、西洋病のリスクを最小限に抑えるために、1日50g以上の食物繊維摂取を提唱した。平均的な成人は、慢性疾患を予防するために> 25 g /日の食物繊維を消費するために2003年にWHOによって推奨された [278]、一方、高所得国で推奨される毎日の食物繊維消費量はほとんど25〜35 gである [8]。食物繊維の最大の利点は、> 35 gの毎日の繊維消費によってのみ達成される可能性がある[6]。しかし、この量の食物繊維摂取はほとんどの社会では困難であり、世界の1日平均食物繊維摂取量は約11g/日に過ぎない [22]。ヨーロッパの成人は約20g/日の食物繊維を摂取しているが、北米の成人は約16g/日しか摂取していない [8]。食物繊維の補給は、西洋の疾患に対する複数の臨床試験で適用されているが、一貫性のない結果しか得られていない [8], [20] 。食物繊維摂取に関する11の介入臨床研究を含むシステミックレビューでは、食物繊維サプリメントの抗炎症効果は限定的であった [279]。しかしながら、対象となった研究のほとんどでは、食物繊維サプリメントは習慣的な食事に追加されたものであったため、参加者の実際の食物繊維摂取量には疑問があった。これらの臨床研究の矛盾は、おそらく異なる種類の繊維の発酵性の違いと、参加者のベースラインのマイクロバイオームの違いに由来する。
天然由来の繊維はすべて何らかの形で発酵可能であるが、食物繊維の発酵性は、その構造の複雑さの違いや必要な酵素を有する特定の微生物の存在によって異なる [280]。フルクタンなどの分子サイズが小さく、物理的構造が単純な繊維は、近位結腸の腸内細菌叢によって速やかに発酵される [281]。分子サイズと物理的構造が大きくなるにつれて、繊維の発酵速度は低下し、発酵部位は結腸のより遠位部へと拡大する [282], [283], [284]。セルロース、リグニン、および非常に大きな分子サイズまたは非常に複雑な物理構造を有するその他の繊維は、最小限の発酵性しか有さない。重要な健康上の利点を有する繊維のグループは、RS、イヌリン、オリゴフルクトースなどの中程度またはゆっくりと発酵する繊維であり、その発酵は近位結腸から横行結腸、さらには遠位結腸にまで及ぶ[11]、[162]、[285]ため、おおよその濃度でSCFAの存在を広げる。しかしながら、先に議論したように、RS、イヌリンに対する反応は、腸の機能と組成におけるマイクロバイオームのベースラインの個人差により、かなりの個人差を示す [150], [153], [155], [157]。さらに、イヌリン繊維は最近、マウスにおいて微生物叢由来のコール酸の全身レベルを上昇させ、2型炎症を誘発することが判明した [98]。今後、さまざまな種類の食物繊維のタイプに特異的な免疫への影響を明らかにする研究が必要であり、それによって望ましくない副作用を回避し、西洋の疾病に取り組むために食物繊維を使用することの有効性を促進できる可能性がある。
食物繊維サプリメントの臨床におけるもう一つの重要な課題は投与量である。動物モデルにおける食物繊維の劇的な効果は、通常、ヒトの臨床試験で使用される用量と比較して、体重ベースで40倍高い用量の食物繊維によってもたらされる [286]。これは、100gを超える食物繊維の1日の消費量に似ている [287] 。しかしながら、西洋化した集団は、マイクロバイオームの永続的なベースラインの変化および関連する炎症反応のために、このレベルでの高食物繊維の介入中に望ましくない副作用に苦しむ可能性が高い [288]。例えば、1日30gのイヌリンサプリメントは、炎症性サイトカイン、IL-6、TGF-βおよびVEGF-Aのレベルを有意に増加させ、最近のヒトの評価では肝臓障害を引き起こす可能性さえある [150]。西洋の疾病をコントロールするためには、食物繊維に基づくより良い戦略、あるいは新しい薬用食が必要である。特別SCFA食-薬用食品の夜明け？
我々は、酢酸塩（HAMSA）、プロピオン酸塩（HAMSP）、酪酸塩（HAMSB）を結合させた高アミロースメイズデンプン（HAMS）飼料という改良型RSを使用することで、バルクまたは特定の食物繊維サプリメントから一歩進んだ。未修飾のHAMSと比較して、SCFAを結合させたこれらのHAMSベースの飼料は、天然由来の繊維では達成できない、大量のSCFAの緩慢で持続的かつ選択的な放出を保証する［289］。これらの飼料は、HAMSのバルク効果と粘性を保持し、大腸における天然のSCFA産生と吸収をモデル化しているため、SCFAを直接補給するよりも優れている。したがって、宿主に望ましくない副作用を引き起こす可能性が低い。
これらの飼料は、免疫系や炎症性疾患に対する特定のSCFA（すなわち、酢酸塩対酪酸塩）の影響を評価するための強力なツールであることが証明されている[184]、[207]、[225]、[290]、[291]。15％HAMSPまたは15％HAMSB（重量／重量）を添加した食餌は、糞便内容物中のプロピオン酸または酪酸のレベルを5μmol／g未満から15-20μmol／gに促進し、マウスの結腸におけるTreg細胞の増殖を促進し、その結果、腸の恒常性を改善した［207］。我々は、HAMSAまたはHAMSB食による4週間の食事介入により、自己膵β細胞に対する自己免疫を顕著に抑制することで、雌性NODマウスの1型糖尿病（T1D）の発症率を低下させることに成功した［225］。注目すべきことに、HAMSAまたはHAMSBを摂取したマウスの肝門脈血中には、それぞれ約1500μMの酢酸および約90μMの酪酸が観察され、HAMSを摂取したマウスの肝門脈血中（約800μMの酢酸および約20μMの酪酸）よりもはるかに高い値を示した［225］。末梢静脈血中のSCFAs濃度は、HAMSAまたはHAMSBを与えたNODマウスでも同様にはるかに高い[225]。T1Dに加えて、我々は最近、HAMSB食とオキサリプラチンを用いた化学療法を併用すると、マウスのMc38結腸がん細胞によって誘発された皮下腫瘍がほぼ完全に消失することを報告した[216]。我々はまた、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎および心血管疾患のマウスモデルにおいて、HAMSA、HAMSBまたはHAMSPによる疾患抑制を観察した（未発表データ）。いくつかの症例では、薬理学的阻害では達成できなかったレベルまで病気が抑制された。動物モデルからのこれらの報告は、HAMSA、HAMSPおよびHAMSBが西洋の疾患を抑制する有益な免疫学的基調の維持に寄与していることを裏付けている。最近のトランスレーショナル研究では、20人のT1D患者に40g/日のHAMSBを6週間摂取させたところ、全身性炎症の抑制に成功したが、満足な血糖コントロールは達成できなかった [292]。我々の第II相クロスオーバープラセボ対照二重盲検RCT試験では、未治療の本態性高血圧患者において、40g/日のHAMSAB摂取による3週間の介入により、24時間収縮期血圧の臨床的に関連性のある6.1mmHgの低下が達成された [293], [294]。我々は、末梢血漿中の酪酸レベルを14.1倍の約35μg/mgまで増加させることに成功したが、これは従来の食物繊維サプリメントには見合わないものであった [293], [294]。これらの2つの限られた規模の試験では、明らかな副作用は観察されなかった。我々は、動物モデルにおけるこれらの食事の印象的な効能を臨床応用に変換することは、最適な用量と期間を見つけるという点で、食物繊維サプリメントと同様の課題に直面するであろうことを認める。
1オンスの予防は1ポンドの治療に勝る。疾患治療におけるHAMSA、HAMSB、HAMSPの有効性に加え、食物繊維またはHAMS食は、適切な免疫学的基調を確立し、多くの疾患の発症を予防する効果的な方法である可能性がある。これらの食事は摂取しやすく、天然物である。酢酸、酪酸、プロピオン酸をHAMSに結合させるのは、比較的簡単な化学反応である。マウスモデルや予備的RCTで達成されたのと同じ程度まで、ヒトの疾病が抑制されることが期待される。しかし、望ましくない副作用、特に胃腸症候群については、まだ総合的に評価する必要がある。結論
世界的なデータから明らかなように、私たちは十分な食物繊維を摂っていない。このことは、腸内細菌叢の構成、SCFAの産生、免疫学的な異常な緊張など、下流に壊滅的な結果をもたらす可能性がある。もともとは、IBDや喘息といった古典的な炎症性疾患が影響を受けると考えられていた。しかし、現在では、糖尿病、CVD、脂肪肝、アルツハイマー病など、ほとんどの西洋医学的疾患は、食物繊維摂取量の低下とそれに伴うSCFAレベルの低下によって影響を受けている可能性が高いことが裏付けられている。GPR41、GPR43、GPR109A、GPR65など、さまざまなGPCRが関与している。HDAC阻害の相対的な寄与はまだ不明である。炎症性疾患を予防し、長生きするためには、ヒトは食物繊維の摂取量を1日35g以上に増やすべきである。食物繊維とSCFAに基づく新しい薬用食餌は、西洋の疾病をコントロールするための強力なツールであり、医薬品の補完的アプローチとなるはずである。
利益相反
C.R.M.は、ヒトの病気を治療するためにHAMSA、HAMSPを製造する会社の創設者である。
謝辞
L.X.とM.J.A.はMonash Graduate Scholarshipsの支援を受けている。F.Z.M.はSylvia and Charles Viertel Charitable Foundation FellowshipのSenior Medical Research FellowshipおよびNational Heart Foundation Future Leader Fellowship (105663)の支援を受けている。C.R.M.は、オーストラリア保健医療研究評議会、保健省（APP1148476）の支援を受けている。
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2023年、外科学の進歩
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