ノロウイルス感染症に対する糞便微生物叢移植：臨床的および微生物学的な成功例

哉百名

ノロウイルス感染症に対する糞便微生物叢移植：臨床的および微生物学的な成功例


Brigida Barberio, Davide Massimi, [...], and Anna Maria Cattelan

論文追加情報

吐き気、嘔吐、発熱などの関連する全身症状や消化器症状を伴わず、重度の慢性下痢（水様便を伴う排便が1日最大15回、2か月間）のため2019年4月にパドヴァ病院の感染症科に入院した68歳女性の症例を報告します。病歴では、先天性尿管奇形による二次性慢性腎盂腎炎があり、2008年12月に腎臓移植を要したことが報告されています。さらに、脂質異常症、非ST上昇型心筋梗塞の既往による高血圧性心筋症があった。

入院前に生検で慢性拒絶反応（Banff 97分類で1A型）が認められ、血清中の抗HLA抗体が陽性であったため、タクロリムス、ミコフェノール酸、メチルプレドニゾロンの増量による免疫抑制療法の最適化が行われた。便は病原性細菌と寄生虫は陰性であったが、ノロウイルス（NoV）感染が陽性であった。C反応性蛋白（CRP）値160 mg/dl以上、糞便カルプロテクチン2100 μg/g以上の異常値を認めた。NoV感染陽性であったが，細菌性重感染を疑いCefiximeによる抗生剤治療を10日間行ったが臨床効果は乏しく，便の陰性化もなかった。1ヵ月後の外来受診時、引き続き下痢を訴えた。リファキシミンとプロバイオティクスが処方されたが効果はなく、その後アジスロマイシンによる抗生物質療法を2019年6月まで隔日で実施した。しかし、下痢と便のNoV陽性は持続した。

2019年7月、臨床スタッフから改善策として糞便微生物叢移植（FMT）が提案された。大腸内視鏡による処置が行われたが、忍容性は良好で、粘膜異常は認められなかった。FMTの手順では、250mlの新鮮な糞便材料が患者の盲腸に注入された。後述するように、患者の微生物叢は、処置の前後で研究目的のためにプロファイリングされた。FMT後、症状の完全な消失が確認された。5日後と5ヶ月間の4つのタイムポイントでNoV感染の便検査を繰り返したが、すべて陰性であった。臨床上問題となるような有害事象は観察されなかった。FMT実施前、実施8日後、30日後に採取した糞便を検査した。糞便微生物叢プロファイリングは、Illumina Miseq（BMRジェノミクス、パドヴァ、イタリア）による16S rRNA遺伝子の部分配列決定により行った。c_Alphaproteobacteria（o_RF32）の増加およびph_Bacteroidetes（1.4％ vs 45.4％）のリバランスにもかかわらず、c_Epsilonproteobacteria（g_Campylobacter：FMT前と後で、それぞれ14.6％と0.0％）が劇的に減少していた。 4%、g_Bacteroidesとg_Alistipesの増加）、ph_Firmicutes（84.3%対32.4%、g_Anaerotruncus、g_Coprococcus、g_Streptococcusの減少、g_Ruminococcusの増加）が記録された。30日後、ph_Bacteroidetesとph_Firmicutesの相対量は維持され、ph_Verrucomicrobia（g_Akkermansia s_muciniphila）の増加が観察されたが、ph_Proteobacteria（o_RF32）は明らかに減少した（図1Aおよび図B）。

図1.
図1.
ドナー糞便サンプルとレシピエント糞便サンプルの門（A）および属（B）レベルの細菌相対存在量。
考察
FMTはClostridioides difficile感染症の再発に対して非常に有効な治療法であることが証明されており、最近では腸内多剤耐性（MDR）菌の除染管理における臨床的有用性がかなり高まってきている2。現時点では、FMTが広域β-ラクタマーゼ（ESBL）産生およびカルバペネマーゼ産生の腸内細菌、バンコマイシン耐性腸球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の腸内駆除を可能にすることを示す8例の報告が発表されています3 。

5 実際、NoVは腸管細胞への病原性を示し、症状が治まった後も持続的にウイルスが排出される可能性があることが分かっています。NoVの生体内での増殖についてはほとんど知られていませんが、最近、その細胞向性についていくつかの知見が得られています。免疫不全患者から採取したNoV感染腸生検の病理組織学的研究により、NoVタンパク質が腸の全長にわたってT細胞、樹状細胞、腸管上皮細胞（IEC）に検出されることが明らかになりました。NoVと微生物叢の相互作用の研究の初期に、下痢症を刺激する感染が宿主の腸内微生物叢を変化させる可能性が提案された。ウイルス性下痢症は、ひいては腸内細菌叢全体の多様性を低下させる。特に、一般的に健康な腸内細菌と考えられているBacteroidetes属、Bifidobacterium属、Lactobacillus属は、ヒトノロウイルス（HNoV）下痢の子供では健康な対照者と比べて減少している。一部のNoV感染成人では、同様にバクテロイデスが減少し、細菌の豊富さと多様性が失われることが報告されていますが、この所見はごく少数の患者にのみ当てはまります。8 他の研究では、感染者における微生物叢の変化は検出されていません。したがって、年齢、抗生物質の使用、自己免疫状態、宿主またはウイルス遺伝学、開始時の微生物組成などの他のさまざまな要因が、NoV感染による宿主微生物相の変化の可能性を規定していると考えることは妥当でしょう。一方、最近のデータから、特定の細菌がNoVの感受性を制御しているという興味深い可能性が示唆されている。RuminococcaceaeとFaecalibacterium spp.という2つの細菌分類群の存在量は、健常対照者の抗NoV抗体価と負の相関があった。これらの細菌群が多く存在する被験者は、血清学的な感染歴がないため、NoV感染に対して自然に保護されている可能性がある。しかし、消化管感染におけるNoV株に影響を与える常在菌の役割や株特異的な機序については、まだ解明されていない。実際、腸内細菌叢は、NoV感染の制限と持続の両方に関与している可能性があります6-8。

保存療法以外に、免疫抑制剤の削減、免疫グロブリンの静脈内投与、ニタゾキサニド錠の商品名アリニア（米国で製造、イタリアでは適応外使用のみ）を含む様々な戦略が研究されているが、NoV治療のために承認された薬剤はない。さらに、この種の消化管ウイルス感染症の管理におけるFMTの使用を支持するエビデンスは不足している。実際、NoV感染症の治療におけるFMTの使用は、マウスモデルを用いたin vitroおよびin vivoの前臨床試験によってのみ裏付けられている9。さらに、特定の微生物製剤によってin vitroでNoV感染が変化するメカニズムが研究されているが、in vivo感染におけるその役割については十分に評価されていない。実際、マウスの腸内細菌叢の分類学的組成または特定の細菌経路を変更することで、より明確な評価が可能になるかもしれません。NoV感染を一貫して制御する可能性のある微生物成分の同定は、治療に関連した意味を持つ可能性があり、私たちのケースで得られたFMTの成功を部分的に説明することができる。実際、前臨床試験では、抗生物質や我々の場合はFMTのような微生物相を変化させる薬剤が、NoV感染を中和する治療的役割を果たす可能性が示唆されている。このような成功の別の説明としては，C. difficileの再発性感染に起こると仮定されているように，FMT治療によって微生物叢がリセットされ，恒常性に戻ることができたという可能性もある．

我々の臨床例は，免疫抑制患者におけるNoV感染に対してFMTが臨床的・生化学的に成功し，さらに6ヶ月間の追跡期間中に成功したことを報告した初めての例である。したがって，消化器系ウイルス感染症に対するFMTの有効性をさらに支持するものと思われる。また，臨床的に重要な合併症があるにもかかわらず，FMTの忍容性は良好であったため，安全性に関する懸念はない．我々の結果とは対照的に、以前のケースシリーズでは、慢性的なNoV感染症患者1名に対してFMTの効果がなかったことが報告されており、逆説的ではあるが、ドナーが無症状であったにもかかわらずFMT後にNoV感染が認められた例もあることに注意が必要である10,11。

FMTは、C. difficile感染症だけでなく、ウイルスや薬剤耐性常在菌が病原体となる消化管感染症の根絶にも有効で、安全な画期的な方法である。より確かなエビデンスを構築し、C. difficile菌の除菌とは異なる適応でこの方法を臨床でさらに活用するために、さらなる研究が強く求められています。

脚注
寄稿者
著者の貢献 BB, DM, SF, EVS, AMC: 研究デザイン、データ収集、原稿執筆、最終版承認

LB, LC, MT: データ収集と解析、最終版の承認。
利益相反の声明 著者らは、利益相反がないことを宣言する。

倫理に関する声明 臨床実践のための倫理委員会によって承認されたプロトコルn. 34358, 24/06/2015 の修正としてAzienda Ospedaliera di PadovaのローカルECから倫理的承認を得、このケースレポートの公表について患者から書面によるインフォームドコンセントを得ている。

資金提供 著者は，本論文の研究，執筆，および/または出版に関して金銭的な支援を受けていない。

ORCID iDs: Brigida Barberio 画像、イラストなどを保持する外部ファイル。
オブジェクト名は 10.1177_1756284820934589-img1.jpg https://orcid.org/0000-0002-3164-8243

Edoardo Vincenzo Savarino 画像、イラストなどを収録した外部ファイル。
オブジェクト名は 10.1177_1756284820934589-img1.jpg https://orcid.org/0000-0002-3187-2894 です。

投稿者情報
Brigida Barberio, Faculty of Gastroenterology, Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, University of Padua, Padua, Italy.

Davide Massimi、Division of Gastroenterology, Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, University of Padua, Padua, Italy.

Luciana Bonfante、Department of Internal Medicine, Division of Nephrology、University of Padua、Italy。

Sonia Facchin、Division of Gastroenterology、Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, University of Padua, Padua, Italy.

Lorenzo Calò、Department of Internal Medicine, Division of Nephrology、University of Padua、Italy.

Marco Trevenzoli、パドヴァ大学、イタリア、内科、感染症部門。

Edoardo Vincenzo Savarino, Department of Gastroenterology, Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, University of Padua, Via Giustiniani 2, Padua, 35128, Italy.

Anna Maria Cattelan, Department of Internal Medicine, Division of Infectious Diseases, University of Padua, Italy.

記事情報
Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13: 1756284820934589.
2020年8月11日オンライン公開。doi: 10.1177/1756284820934589
PMCID: PMC7425245
PMID: 32849912
Brigida Barberio、* Davide Massimi、* Luciana Bonfante、Sonia Facchin、Lorenzo Calò、Marco Trevenzoli、Edoardo Vincenzo Savarino、およびAnna Maria Cattelan
Brigida Barberio、Division of Gastroenterology, Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, University of Padua, Padua, Italy;
投稿者情報
電子メール：ti.dpinu@oniravas.odraode
*これらの著者は、この仕事に等しく貢献した。
Received 2020 May 15; Accepted 2020 May 26.
キーワード：糞便微生物叢移植、腸内細菌叢、ノロウイルス、ウイルス感染症
著作権 © The Author(s), 2020
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参考文献

  1. Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, et al.; European FMT Working Group. 臨床における便性微生物移植に関する欧州コンセンサス会議。Gut 2017; 66: 569-580. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  2. Gargiullo L, Del Chierico F, D'Argenio P, et al. Gut microbiota modulation for multidrug-resistant organism decolonization: present and future perspectives. Front Microbiol 2019; 10: 1704. [PMCフリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  3. マンジェスAR、スタイナーTS、ライトAJ. 広範な抗菌薬耐性日和見病原体の腸内脱コロニー化のための糞便微生物叢移植：レビュー(Fecal microbiota transplantation for the intestinal decolonization of extensively antimicrobial-resistant opportunistic pathogens: a review). Infect Dis (Lond) 2016; 48: 587-592. [PubMed］［Google Scholar］．

  4. Neemann K, Eichele DD, Smith PW, et al. 同種幹細胞移植患者における劇症型クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する糞便微生物移植。Transpl Infect Dis 2012; 14: E161-E165. [PubMed] [Google Scholar].

  5. Schorn R, Höhne M, Meerbach A, et al. 腎臓移植後の慢性ノロウイルス感染：免疫駆動型ウイルス進化の分子的証拠。Clin Infect Dis 2010; 51: 307-314. [PubMed] [Google Scholar].

  6. Walker FC, Baldridge MT. ノロウイルス、宿主、微生物叢の間の相互作用。Curr Opin Virol 2019; 37: 1-9. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  7. Nelson AM, Walk ST, Taube S, et al. ノロウイルス感染に伴うヒト腸内細菌叢の崩壊. PLoS One 2012; 7: e48224. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  8. Chen SY, Tsai CN, Lee YS, et al. 重症・合併症急性ウイルス性胃腸炎患児の腸内細菌叢. Sci Rep 2017; 7: 46130. [PMC無料論文] [PubMed] [Google Scholar].

  9. サレンダーME、ボルドリッジMT. ノロウイルスと常在細菌叢の相互作用。PLoS Pathog 2018; 14: e1007183. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  10. Lahtinen P, Mattila E, Anttila VJ, et al. Clostridium difficileおよび重大な併存疾患を有する患者ならびに新規適応の患者における便微生物叢移植：ケースシリーズ. World J Gastroenterol 2017; 23: 7174-7184. [PMCフリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  11. Schwartz M, Gluck M, Koon S. 無症状のドナーと病気の接触者がいないにもかかわらず、クロストリジウム・ディフィシル感染症の治療のための糞便微生物移植後にノロウイルス胃腸炎を発症した。Am J Gastroenterol 2013; 108: 1367. [PubMed］［Google Scholar］．

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