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感情障害ジャーナル
354巻、2024年6月1日、309-317ページ
総説
Escherichia-Shigella腸内組成に関する糞便微生物叢移植と全般性不安障害の治療におけるその潜在的役割： 系統的レビュー

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165032724005111?via%3Dihub

著者リンクオーバーレイパネルMeghan M. Baske, Kiara C. Timmerman, Lucas G. Garmo, Megan N. Freitas, Katherine A. McCollum, Tom Y. Ren
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引用
https://doi.org/10.1016/j.jad.2024.03.088
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ハイライト

全般性不安障害では特定の腸内細菌の濃度が上昇している。

エシェリヒア・シゲラのレベルを変化させるFMTの能力を評価するためのレビューが完了した。

糞便微生物叢移植（FMT）は腸内細菌叢を変化させるために使用できる。

糞便微生物移植（FMT）は腸内細菌叢を変化させることができる。

レビューされた研究の71％が、FMTは両菌のレベルを減少させることができることを示した。

FMTは全般性不安障害の治療法として研究されるべきである。

要旨
背景
腸脳軸は精神疾患に関与している。全般性不安障害（GAD）1では、正常な腸内細菌叢である大腸菌（Escherichia-Shigella）が有意に増加している。糞便微生物叢移植（FMT）2は、不健康な人の腸内組成を変化させるために用いられてきた。GADの治療において、腸脳軸を改善するFMTの役割があるかもしれない。

方法
2000年から2022年までにPubMed、CINAHL Plus、Scopus、Cochrane Library、Wed of Scienceで発表された文献のうち、腸内細菌叢を変化させる方法としてFMTを分析し、Escherichia-Shigellaレベルを定量化して報告した論文について系統的レビューを行った。

結果
同定された1916件の研究のうち、14件が基準に適合し、組み入れられた。FMTを受けたレシピエントは少なくとも1つの腸疾患診断を受け、FMT前のEscherichia-Shigellaの割合が増加していた。再発性Clostridioides difficile感染症に関する研究が5件、過敏性腸症候群が3件、潰瘍性大腸炎が2件、潰瘍性大腸炎と再発性Clostridioides difficile感染症が1件、急性腸炎と慢性移植片対宿主病が1件、袋炎が1件、緩徐通過性便秘が1件であった。10件（71.4％）の論文で、FMT後にFMT前と比較してEscherichia-Shigellaのレベルが低下したことが示された。4件の研究では、その結果が有意であったとしている（40％）。

限界
限界には、研究の選択、研究の解析方法、結果の一般化における潜在的なバイアスが含まれる。

結論
腸脳軸はGADに関与している。GAD患者では、GAD患者でない人に比べてEscherichia-Shigellaが有意に多い。FMTはGAD患者のEscherichia-Shigellaを減少させ、将来のGAD治療の可能性として腸脳軸をポジティブに変化させる可能性がある。

はじめに
毎年何百万人ものアメリカ人が精神疾患と診断されており、中でも全般性不安障害（GAD）は680万人のアメリカ人成人が罹患しており、これはアメリカ人口の3％以上に相当する（Anxiety and Depression Association of America, 2022）。GADの症状は、時折のストレスにとどまらず、診断基準には、過度の不安や心配、心配のコントロール困難、落ち着きのなさ、疲労、集中困難など、日常生活に影響を及ぼす症状が含まれる（米国精神医学会、2013年）。GAD患者には多くの薬物療法や治療法があるが、症状をコントロールするのは非常に難しい。このような症状は、GADに罹患している何百万人もの人々に、社会的、感情的、経済的に大きな苦難をもたらす可能性がある(Barrera and Norton, 2009)。

GADの治療に最もよく利用される医薬品には、フルオキセチンやセルトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ベンラファキシンやデュロキセチンなどの選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬などの薬剤がある（Strawn et al.） これらはGAD治療の第一選択薬および第二選択薬と考えられているが、ほとんどの精神疾患の場合と同様に、すべての個人に有効な治療法は1つではない。実際、文献によれば、不安障害と診断された患者のうち、治療に反応するのは60～85％に過ぎない。しかしながら、治療のための新薬の入手可能性は乏しく、ある研究者グループは、このテーマに関する2014年から2020年のレビューの間に新規の治療法を発見していない（Garakani et al.） アメリカではGADの有病率がこれほど高く、診断された人のかなりの部分で治療が十分に効いていないことから、現在の薬物療法と調和して効く可能性のある、あるいは場合によっては単独の新しい治療法について、より多くの治療選択肢が検討されるべきである。

現在の研究で興味深いのは、腸内マイクロバイオームと精神疾患の関連性である。腸内細菌叢とは、消化管内に生息する標準的な細菌やその他の微生物のことである。これらの微生物は代謝において確立された機能を持つが、いわゆる「腸脳軸」、つまり腸内細菌叢が中枢神経系にどのような影響を与えるか3、あるいはその逆を研究する研究が増えている。この理論の中心となるのは、中枢神経系で利用される化合物を合成する腸内細菌叢の能力である。具体的には、セロトニン（Yano et al., 2015）、GABA4（Valles-Colomer et al., 2019）、トリプトファン（Gao et al., 2020）など、精神疾患に関与する神経伝達物質や前駆体化合物の調節が、腸内細菌叢と関連しうることが研究で示されている。さらに、腸内細菌叢の調節不全は、視床下部-下垂体-副腎（HPA）5軸において、不安障害やうつ病性障害に見られる炎症性状態を促進するコルチゾールのレベルを増加させる役割を果たすことが判明している（Simpsonら、2021年）。腸内細菌叢と精神疾患との関連を探ることで、特定の精神疾患が特定の腸内細菌叢レベルの増加または減少に対応しているという証拠が得られている。GADを具体的に見てみると、重要な所見のひとつは、この障害と診断され、現在いかなる医学的治療も受けていない患者において、エシェリヒア・シゲラのレベルが有意に増加していることであった（Chen et al.、2019；Jiang et al.、2018）。

腸内細菌叢と精神疾患の役割を含む腸脳軸の仮説は広く受け入れられつつあるが、精神疾患の治療に役立てるために腸内細菌叢を修正するという考えは、ほとんど未開拓の領域である。GADと診断された人々の腸内細菌叢には特異的な異常があることが分かっており、著者らは、GADにおける将来の疾患修飾法の可能性として、それらの細菌を調節する方法の有効性に興味を持った。

歴史的に、腸内細菌叢の変化を試みる方法は数多くある。一般的な方法論としては、プロバイオティクス、プレバイオティクス、または特定の食事制限の使用が挙げられるが、これらの選択肢の有効性には一貫性がない（Ceballos et al.） 最近、腸内細菌叢を変化させる方法として有効性が示されているのは、糞便微生物叢移植（FMT）である。FMTとは、健康なドナーの便を、腸内細菌叢の正常化を必要とするレシピエントに移植することである。これには様々な方法があるが、一般的には内視鏡、大腸内視鏡、経口カプセルによって行われる。現在、FMTはクロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）感染症の再発患者（rCDI）7に対する治療法としてのみFDA6で承認されており、90％の治癒率を示している（Wang et al. この設定におけるFMTの大きな成功は、他のどのような病態への介入として活用できるのかに大きな関心を呼んだ。

研究を通じて、腸内細菌叢とGADの関連性が確立された。GADで変化する特定の微生物のうち、Escherichia-Shigellaという2つの特定の微生物叢が有意に増加していることが判明している（Chenら、2019；Jiangら、2018）。他の医学的疾患の患者における腸内細菌叢の調節におけるFMTの成功（Wangら、2019年）から、著者らはエシェリヒア・シゲラのレベルを変化させるためのFMTの使用に疑問を呈した。

rCDIの治療におけるFMTの確立された有効性に基づき、著者らは、腸内細菌叢を変化させるためにFMTを利用した無作為化一次研究において、メンタルヘルスに関連しない他の医学的疾患を有するレシピエントにおいて、FMT後の腸内細菌叢の赤痢菌レベルがFMT前と比較して有意に低下することを示す結果が得られると仮定している。このことを調べるために、FMTがGAD患者のEscherichia-Shigellaのレベルを減少させるために将来利用できるかどうかを決定するために、関心のある2つの特定の細菌のFMT前後のレベルを含むFMT研究を調べるシステマティックレビューが完了した。

セクションの抜粋
研究デザイン
不安と腸内細菌叢の関係を考慮し、著者らはPreferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses（PRISMA）2020ガイドライン（Page et al.） レビューの対象としたのは、2000年1月1日から2022年8月17日までにアクセス可能で、腸内細菌叢を変化させる方法としてFMTを分析した研究である。さらに、これらの研究は、腸内細菌叢のレベルを定量化し、報告していなければならない。

検索結果
PRISMAフローチャート（図1）に、研究同定プロセスのイメージ図が示されている。5つのデータベースのクエリーから合わせて1916件の引用文献が同定された。Zoteroでの重複排除により665件のレコードが削除され、残りの1251件はタイトルと抄録の盲検レビューのためにRayyanにアップロードされた。この最初のスクリーニング段階で、1211件のレコードが包含／除外基準を満たさないとして除外された（表1）。残りの40の論文は

考察
著者らは、腸内細菌叢を変化させる方法としてのFMTを評価する現在の文献をレビューした。本研究の具体的な目的は、エシェリヒア・シゲラのレベルを変化させるFMTの有効性を明らかにすることであったが、これらの細菌のみに焦点を当てた論文は見つからなかった。しかし、評価された14の研究では、他の所見とともにこれらの特定の細菌のデータが報告されている。全体として、評価された論文の中で確認された傾向は、ほとんどが菌数の減少を報告していることであった。

結論
GADは、その高い有病率と診断された人々の生活に大きな影響を与えることから、米国において非常に重要な精神疾患である（Barrera and Norton, 2009）。現在利用可能な薬理学的治療法はあるが、従来の薬物療法や治療が有益でなかった人々を助けるためには、新しい治療法を研究すべきである。腸脳軸、すなわち腸内細菌叢と中枢神経系が互いにどのような影響を及ぼし合うかについての研究では、腸内細菌叢と中枢神経系に異常があることが示されている。

資金源の役割
本研究は、公的、営利、非営利のいずれの分野の助成機関からも特定の助成を受けていない。

CRediT著者貢献声明
メーガン・M・バスケ 概念化、データキュレーション、調査、方法論、プロジェクト管理、監督、執筆-原案、執筆-校閲・編集。Kiara C. Timmerman: 概念化、データキュレーション、調査、方法論、プロジェクト管理、監督、検証、執筆-原案、執筆-校閲・編集。Lucas G. Garmo: 概念化、データキュレーション、調査、方法論、リソース、ソフトウェア、執筆-原案。Megan N. Freitas：

利益相反宣言
著者らは、競合する利益はないと宣言している。

謝辞
このプロジェクトの成功に一役買ってくれたすべての人々に心から感謝している。アリエル・カシオ博士（セントラルミシガン大学医学部）には、研究および執筆の過程を通してご指導とご支援をいただいた。Rebecca Renirie（Central Michigan University Library Research & Institution Services）には、検索クエリの作成にご協力いただいた。

参考文献（40）
T.L. Barrera et al.
全般性不安障害、社会恐怖症、パニック障害におけるQOL障害
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(2009)
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カルバペネム耐性腸内細菌科細菌に対する糞便微生物叢移植：系統的レビュー
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不安障害の神経生物学：脳画像、遺伝学、精神神経内分泌学
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S.M. O'Mahony et al.
セロトニン、トリプトファン代謝と脳腸マイクロバイオーム軸
Behav. Brain Res.
(2015)
S. Paramsothy et al.
活動性潰瘍性大腸炎に対するマルチドナー集中糞便微生物叢移植：無作為化プラセボ対照試験
ランセット
(2017)
参考文献をもっと見る
引用された文献 (0)
1
GAD：全般性不安障害。

2
FMT：糞便微生物叢移植。

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