精神神経疾患におけるグルタミン酸神経伝達に対する身体活動の影響

哉百名

本文へスキップ
米国国旗アメリカ合衆国政府の公式ウェブサイトです。
NIH NLMロゴログイン
アクセスキーNCBIホームページMyNCBIホームページメインコンテンツメインナビゲーション

NLMは図書館として、科学文献へのアクセスを提供しています。NLMデータベースへの掲載は、NLMまたは米国国立衛生研究所がその内容を支持または同意していることを意味するものではありません。
詳細はこちら： PMC免責事項｜PMC著作権表示
フロンターレのロゴ
フロント・スポーツ・アクト・リビング 2023; 5: 1147384. オンライン公開 2023年3月6日. doi: 10.3389/fspor.2023.1147384
PMCID: PMC10025343PMID: 36949894
精神神経疾患におけるグルタミン酸神経伝達に対する身体活動の影響

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10025343/

リチャード・バスカヴィル(Richard Baskerville)、著者1、*トーマス・マクグラス(Thomas McGrath)、2、リンディ・カステル(Lindy Castell)、2
著者情報 論文ノート 著作権およびライセンス情報 PMC免責事項
このサイトへ
要旨
身体活動（PA）は、認知的・感情的な健康を増進し、多くの精神疾患に対抗する効果的な方法である。過去30年間に数多くのうつ病の神経生物学的モデルが出現したが、その多くは運動の効果を取り入れるのに苦労している。グルタミン酸神経伝達を主に含む海馬と前頭前皮質（PFC）は、うつ病で見られる変化の中心である。そのため、身体活動、ストレス、炎症、うつ病に関連するメカニズムを理解する新しいパラダイムを提供するグルタミン酸系への関心が高まっている。同様の海馬のグルタミン酸機能障害は、他の多くの精神神経疾患でも観察される。興奮性グルタミン酸ニューロンの機能性は高いが、ATPの要求量も高いため、グルココルチコイドや炎症性ストレスに弱く、ミトコンドリア機能障害を引き起こし、シナプスが失われ、抑うつ気分や認知に至る。運動はミトコンドリア機能、血管新生、シナプス形成を改善する。うつ病のグルタミン酸仮説の中で、ストレスと炎症のメカニズムは広く研究されているが、緩和因子としてのPAはあまり理解されていない。本総説では、うつ病の根底にあるグルタミン酸作動性機序と、この枠組みにおける身体活動介入のエビデンスについて検討する。ストレス、神経炎症、運動が海馬細胞の機能性に相反する影響を及ぼし、恒常性が乱れるとうつ病やその他の精神神経症状として現れるという、グルタミン酸を基盤とした動的な恒常性モデルが示唆される。

キーワード：運動、神経免疫学、うつ病、グルタミン酸、炎症、ストレス
戻る
はじめに
うつ病は、Diagnostic and Statistical Manual 5 (DSM5)の診断基準によって定義される。診断基準には、抑うつ気分や無気力（興味や喜びの喪失）が含まれ、食欲や体重の変化、睡眠困難、思考力や集中力の減退、疲労や気力の喪失、無価値感、過剰な罪悪感、自殺傾向などの症状が追加される(1)。臨床像の異質性、併存疾患の存在、心理社会的交絡変数は、基礎となるメカニズムの研究の再現性にとって困難である。

大うつ病性障害（MDD）は、全世界で3億人以上が罹患する世界的な疾病負担の主要原因である(2)。この負担は、全年齢、性別、世界分布にわたって高く、罹患率は上昇している。全世界のうつ病患者数は、2005年から2015年の間に18.4％増加し、3億2200万人と推定され、これは世界人口の4.4％に相当し、生涯リスクは15％～18％である。障害に関しては、うつ病は障害とともに生きる年数の原因として第3位にランクされている(3)。重要なことは、1990年以降、うつ病や不安神経症の世界的な有病率や負担は減少していないことである。個人と社会にとって大きな負担となるため、有効な治療法が求められているが、患者の30％は現在のセロトニン作動性薬物療法に反応せず、70％は完全寛解に至っていない(5)。大うつ病性障害（MDD）の治療成績は、積極的な治療にもかかわらず、平均余命が10～20年短くなることと関連している。これは、慢性的な治療と運動不足に関連した心代謝性疾患によるものがほとんどである(6)。治療抵抗性の高さ、望ましくない副作用、経済的・社会的コストの高さから、効果的な治療法の多様化が求められている(7)。

様々な形態の身体活動（PA）は、古くから抗うつ作用と関連してきたが、臨床的うつ病の不均一性、in vivoでの神経化学的研究の困難さ、反応の個人差の大きさ、持続的な運動介入の取り込みの悪さなどのため、神経生物学的メカニズムは解明されないままであった(8)。

うつ病患者の体積磁気共鳴(MR)イメージングにより、他の脳領域よりも海馬の体積が慢性精神疾患で減少し、それが定期的な運動により部分的に回復することが以前から立証されている(9, 10)。しかし、セロトニンやノルアドレナリンのモノアミン理論など、これまでのうつ病モデルでは、このような効果のメカニズム的な枠組みを示すことができず、治療としての運動に関する研究が歴史的に不足していた。

うつ病の神経生物学的理論は数多くあり、重複するテーマも多い。モノアミン説、視床下部下垂体副腎（HPA）軸の過活動説、神経可塑性の低下説、低GABA作動性説、神経炎症説は、いずれも有効な仮説である(11-15)。海馬内のグルタミン酸神経伝達とそれに関連するミトコンドリア機能は、これらの関連する概念の多くを支えており、したがって統一されている。しかし、2000年代以降、大脳辺縁系と前頭前皮質におけるグルタミン酸神経伝達に関する知識が進歩したことで、うつ病の包括的なグルタミン酸仮説が生み出され、これは幅広いエビデンスに基づき、臨床的に受け入れられつつある(16)。重要なことは、グルタミン酸に基づくうつ病モデルは、身体活動が精神的健康にどのような影響を与えるかについて、メカニズム的な説明を提供することである。したがって、本総説の目的は、海馬のミトコンドリア機能障害を中心としたうつ病の神経可塑性、グルタミン酸作動性、炎症性理論を統合的に捉え、このスキーマにおけるPAの重要な役割を説明することである。うつ病はPAの効果について最も研究されている分野であるため、うつ病に関連したモデルのメカニズムについて論じた後、他の疾患にも拡大する。精神疾患、社会的孤立、ストレス、座りすぎなどの社会的有病率の上昇を考えると、運動の正確な効果を研究する必要性はこれまで以上に重要である。PAにエビデンスがある精神疾患と、PAがまだ研究されていない分野についても議論する。

こちらへ
うつ病のグルタミン酸作動性モデル
うつ病のグルタミン酸仮説は、1990年代に、イオン性グルタミン酸受容体であるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の拮抗薬がマウスで抗うつ薬様作用を示したことから生まれた(17)。2000年のBermanによるヒトでの臨床試験では、ケタミン（長年使われてきた麻酔薬であり、グルタミン酸NMDA受容体拮抗薬）が、治療抵抗性うつ病（TRD）を含むMDDにおいて、速やかな発症と長期にわたる気分の改善を示した(18)。さらに、磁気共鳴分光法（MRS）スキャンによって、うつ病患者の内側前頭皮質におけるグルタミン酸作動性代謝物のレベルが低下していることが明らかになり（19）、MRイメージングによって、グルタミン酸神経伝達優位領域である海馬におけるMDD患者の容積減少が示された（20）。

このことから、治療標的となりうるグルタミン酸受容体のサブタイプやリガンドに関する研究が始まった。機能的な違いを示す受容体には2つのクラスがある(21)。Inotropic GluRs (iGluRs)はリガンドゲート型イオンチャネルで、高速のシグナル伝達を行います。メタボトロピック受容体であるGluR（mGluR）はGタンパク質共役型受容体（GPCR）であり、Gタンパク質シグナル伝達カスケードを介して細胞プロセスを制御します。最初のiGluRとmGluRのメンバーは、それぞれ1989年と1991年にクローニングされ、それ以来、新しい治療法の可能性を求めて、受容体のサブタイプとリガンドに関する熱心な研究が続けられている(22, 23)。

α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPAR）、カイニン酸（KAR）、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDAR）である(24)。ケタミンの標的部位であるNMDARは、1991年に初めてクローニングされた(25)。各受容体グループ内では、遺伝的メカニズムにより、受容体サブユニット内にさらなる構造的変異が生じ、それが機能的多様性を生み出している(26)。この受容体にコードされた複雑さが、グルタミン酸を他の神経伝達物質から引き離し、パターンや記憶の符号化における複雑な処理に必要な機能的能力を可能にしている。

実験的には、これらの受容体のサブユニットを薬理学的リガンドで刺激または遮断することにより、うつ病や不安のような行動が再現される。特異的な受容体リガンドが不明な場合、マウスにおける遺伝子標的化モデルによって、サブユニットサブタイプの寄与を調べることができる。NMDARのGluN2Aサブユニットのノックアウトマウスモデルでは、マウスは強制水泳試験や尾部懸垂試験などの実験条件下で、不安や抑うつ行動の減少を示した(27)。GluN1 GluN2B NMDAサブユニットの欠失や、GluN2B拮抗薬Ro 25-6981の投与でも同様の効果が見られた(28)。

純粋なNMDAR拮抗薬だけでは抑うつ症状を軽減しないため、NMDAR拮抗薬が抑うつを軽減する正確なメカニズムはまだ不明である(29)。前臨床実験におけるNMDAR拮抗薬の抗うつ作用には、AMPARの同時活性化が必要である(30)。理由は不明であるが、AMPARのGluA1サブユニットはうつ病のシナプス可塑性の機能障害に関係しているようである。海馬でこのGluA1 AMPAサブユニットを選択的に欠失させると、経験依存性の行動的絶望が減少する(31)。

グルタミン酸は中枢神経系（CNS）における主要な興奮性神経伝達物質であり、興奮機能の90％以上を占めている(32)。グルタミン酸作動性シナプスはCNS全体に存在するが、特に海馬、扁桃体、尾状核、前頭前皮質（PFC）、小脳に集中している(33)。

したがって、グルタミン酸ニューロンの分布は、うつ病に関与する主な解剖学的領域、すなわち海馬とPFCときれいに重なっている。グルタミン酸神経伝達の興奮性と膨大な数の受容体の組み合わせは、海馬が迅速なパターン認識に必要とする複雑なシナプス活動を可能にしている。その他の機能としては、空間参照とワーキングメモリー、パターン識別とマッピング、感情の活性化、意思決定などがあり、これらはすべて新しい環境刺激に反応する。これらの機能が損なわれると、気分の低下や快感消失につながる。前頭前野の抑制は、認知における柔軟性のない否定的なバイアスを引き起こし、否定的な信念を硬直化させ、意欲を低下させる。

記憶と認知を可能にするグルタミン酸作動性神経伝達のユニークな性質が、機能障害に対する脆弱性を生み出し、うつ病や他の病態を引き起こすのである。他の神経伝達物質とは異なり、グルタミン酸はマイクロモル濃度でシナプス興奮を引き起こし、その後シナプス空間で酵素的に不活性化することができない。したがって、シナプスの過剰刺激と興奮毒性の致死的影響を避けるために、隣接するアストロサイトは、再取り込みトランスポーターの受容体ベースのシステムを発達させてきた： GLT-1、GLAST、EAATである(35)。グルタミン酸は取り込まれた後、アストロサイト内で代謝され、非興奮性のグルタミンになり、グルタミン酸-グルタミンサイクルを介して神経細胞に戻されるか、酸化されて燃料基質としてクエン酸サイクルに入る。急峻な濃度勾配に逆らってグルタミン酸を取り込むこの活発なシステムは、大量のATPエネルギーを必要とするため、ミトコンドリアが関与している。したがって、グルタミン酸神経伝達は、脳全体のエネルギー消費の80％、身体全体のエネルギー消費の20％を占めている。それゆえ、グルタミン酸作動性活 動が広範囲に関与する長時間の精神集中は、疲労 感を引き起こすのである(36, 37)。

アストロサイトのミトコンドリアでは、グルタミン-グルタミン酸サイクルとトリカルボン酸（TCA）サイクルが連結しているため、グルタミン酸神経伝達によって細胞エネルギー損失の一部を再利用することができ、潜在的な局所的エネルギーのミスマッチの問題を回避することができる。にもかかわらず、アストロサイトのミトコンドリアに対する正味の要求は依然として非常に高く、海馬を代謝過剰や炎症ストレスに対して非常に脆弱にしている。海馬の機能、ひいては気分のミトコンドリア機能に対するこの依存性は、純粋にミトコンドリア機能を増加させる作用を持つ薬物であるレスベラトロールによって実証されている。うつ病の動物モデルでは、神経伝達物質に直接的な影響を与えることなく、気分の著しい向上が観察された(38)。

ミトコンドリアは細胞のATPエネルギーの供給者として、細胞のATP要求量と酸化ストレスを感知し、調節する役割も持っている。そのためミトコンドリアは、酸化ストレスや炎症に関わる数多くのシグナル伝達経路に敏感である。このように、グルタミン酸に基づくうつ病モデルは、グルタミン酸作動性アストロサイトミトコンドリアを通して、うつ病の症状とHPAストレス反応、身体活動、そしてあまり直感的ではないが免疫系などの生理学的システムとの直接的な関連を示している。

数十年にわたるうつ病のメカニズム研究は、うつ病に関連する3つの主要な、しかし相互に関連するシステム、すなわちHPA軸を介したストレス、炎症、神経可塑性に集約されてきた。この総説では、グルタミン酸機能、海馬、身体活動と関連して、これらの側面について論じる。

こちらへ
グルタミン酸はストレスとうつ病の関係を媒介する
大脳辺縁系にある海馬は、外部からの刺激を受け取り、解釈し、適切かつ迅速な情動反応、認知反応、神経反応、内分泌反応を決定する主要な中枢である。脅威を察知すると、副腎からのグルココルチコイド放出に至るHPA軸を介して、第一次内分泌反応が起こる。このプロセスは、海馬からのインパルスが視床下部の室傍核（PVN）にあるコルチコトロピン放出因子（CRF）細胞を興奮させることから始まる。この興奮はグルタミン酸受容体を介して行われ、グルタミン酸作動性活性と内分泌ストレス反応との間にある多くの関係の一つを示している(39)。多くのグルタミン酸作動性微小回路に共通することとして、GABA介在ニューロンがCRF細胞分泌を抑制することによって興奮の影響を制御している。GABAイオンチャネルが開き、脱分極が起こると、GABAの抑制はそれ自体で不活性化される。脱分極はクロライド共輸送体によって制御され、クロライド共輸送体が膜貫通電気化学勾配を決定する(40)。動物モデルでは、心理的ストレスと炎症性メディエーターIL-6が、これらのコトトランスポーターの数と機能に影響を与えるため、GABAの抑制を不活性化するように働き、CRFとコルチゾールの分泌を増加させる(41)。コルチゾールはグルココルチコイド（GR）受容体を介して、CRF分泌のGABA阻害と海馬の不活性化を引き起こし、負のフィードバックループを完成させる。このような海馬-視床下部間の密接な相互作用は、ストレスと気分の密接な関連を説明する。

短期的には、ストレスによって誘発されるGABAの不活性化は、コルチゾールを介した防御機構を可能にし、脅威を認識したときの適切な生理的反応である。副腎グルココルチコイドの一次産物であるコルチゾールは、抗炎症作用と異化作用があり、感染症や外傷などの周期的な免疫ストレスを抑制するのに必要である。

死別、離婚、経済的・犯罪的問題、病気など、数週間から数ヵ月にわたる中期的ストレスは、HPA軸の活性化を持続させる。これは、HPAグルココルチコイドがCNSにフィードバックを与え、元のグルタミン酸シナプス前神経細胞上のGR受容体を活性化し、CRF細胞のさらなる活性化を誘発するという自己増幅効果の結果として起こる。根底にある前駆症状や永続的な原因は完全には確立されていないが、グルタミン酸作動性の興奮を促進し、GABAの抑制を抑制する外的因子が関与していることは明らかである。これは「大うつ病性障害のGABA作動性欠損仮説」と呼ばれることもある(42)。循環コルチゾールが高濃度になると、GR受容体が持続的に活性化され、正のフィードバックループが生じる。

GR受容体刺激はまた、ミクログリアの増殖、炎症性メディエーターの放出、成長因子である脳由来神経栄養因子（BDNF）の放出を引き起こすATPのアストロサイト放出を引き起こす(43)。動物モデルでは、グルタミン酸ニューロンに対する持続的なグルココルチコイドの影響は、海馬と前頭皮質領域において、アストロサイトの減少を伴うグルタミン酸作動性興奮性の増大、アストログリアの可塑性の低下、樹状突起の結合性の低下である（44, 45）。これは、不安、抑うつ気分、睡眠障害や過眠、疲労、記憶や認知の問題、行動反応、極端な場合には自殺として現れる(46)。CN以外では、コルチゾールは体液性免疫と細胞性免疫の低下を引き起こし、代謝異常と血管の変化を伴う。

短期的なストレスでは、コルチゾールが介在するこのようなエネルギー節約的で自己防衛的な症状群は、重症感染症患者の「病気行動」に見られる。また、食欲不振、疲労、通常の日常活動への興味喪失、社会的引きこもり、無気力や倦怠感、痛覚過敏、睡眠障害、認知機能障害などの行動変化も特徴である(47)。うつ病の病原体防御仮説」は、うつ病と炎症性因子の対立遺伝子が先祖代々近接していることから支持されている(48)。このような古来からの防御機構としての海馬機能の炎症性抑制は、HPAの活性化が持続する現代生活では問題となる。

グルタミン酸モデルは、身体活動の低下、意欲の低下、抑うつ気分が、実際にはストレスに対する先天的な防御適応であり、大うつ病の介入における運動意欲の低下や運動の取り込みの悪さを説明できるかもしれない理由を説明している。

ストレスの実験的シミュレーションから、断続的、拘束的、予測不可能な形態などのサブタイプを作り出すと、持続的なコルチゾールレベルが高い場合、炎症促進状態になることも明らかになった。このストレス反応のあまり理解されていない側面は、コルチゾールを介した血漿中のIL-6、TNF-α、単球核因子κ-B（NFkB）の短期的上昇によるもので、部分的には交感神経系（SNS）によって促進される(49-51)。ストレスが持続すると、SNSを介したBアドレナリン受容体活性化単球のCNSへの遊走が増加し、炎症性サイトカインの分泌を引き起こす(52)。明らかに、ストレス、抗炎症性HPA-ストレス反応、上昇した炎症性メディエーターは複雑で、時には矛盾しているように見えるが、これは単にストレス反応の異なる段階を反映しているだけかもしれず、海馬/HPA系の動的な性質を強調している。このような炎症性サイトカインと中枢神経系コルチゾールの上昇の共存状態は、アストロサイトと神経細胞のレセプターに二重の刺激を与え、細胞の疲弊とアポトーシスを引き起こす。その結果、より慢性的で構造化されたストレス表現型が形成されることになる(53)。

次へ
長期ストレス
GABA阻害の継続的な抑制はグルタミン酸の過剰刺激につながり、最終的にはCRF細胞とHPA軸が疲弊するため、ストレスが続いているにもかかわらずグルココルチコイドのレベルが低くなる。循環グルココルチコイドの低下は、非定型うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、自殺未遂でみられる(54)。循環グルココルチコイドの減少は、HPA軸が炎症性メディエーターに及ぼす抑制的影響を取り除く。結果として生じる炎症性状態は、樹状突起の損傷、シナプス可塑性の低下、アストロサイトの炎症性表現型への変化を引き起こし、アストロサイトは "フィードフォワード "的にサイトカインを分泌する。その後、炎症性サイトカインはミトコンドリアの生合成を低下させ、オートファジーとアポトーシスを伴う代謝不全を引き起こす。

重度のストレスや長期にわたるストレスでは、累積的な細胞喪失により、最終的にはMRIで海馬や前頭前野の容積が減少し、MRS脳画像でグルタミン酸神経伝達が減少する。このような巨視的な変化は、神経細胞の著しい喪失と変性を意味し、慢性MDDや他の主要な精神疾患の証拠が増加し、認知症やパーキンソン病などの神経変性疾患へと変化していることと一致している(55, 56)。MDDから進行性の神経学的低下を特徴とする疾患への移行は予測不可能であり、十分に理解されていないが、グルタミン酸作動性モデルの枠組みでは一致している。

幼少期に経験した強いストレスは、成人後のストレスに対する炎症性反応を増幅させるようであるが、そのメカニズムは完全には解明されていない(57)。その結果生じる慢性的な炎症促進状態は、小児期の不利なライフイベントとその後のうつ病や慢性的な身体疾患との関連を説明するかもしれない。小児期の不利な人生経験（ALE）は、対照群と比較して65歳時の死亡率の2.4倍上昇と関連している(58)。

こちらへ
グルタミン酸、炎症、うつ病
大うつ病患者では、サイトカインTNF-αとIL-6の血漿中濃度が対照群と比較して有意に高い(59)。中枢神経系の炎症メディエーターは、上記のうつ病に関連したストレス反応の一部を形成しているが、一次的な炎症状態そのものがうつ病を引き起こすこともある(60)。したがって、炎症とうつ病の関係はむしろ循環的である。中枢由来か末梢由来かに関係なく、炎症メディエーターはグルタミン酸の微小回路に、ストレスで見られるのと同様の作用、すなわち酸化ストレスとニトロソストレスの増加、グルタミン酸アストロ・ニューロンユニットの維持に必要なBDNFやその他の成長因子の減少をもたらす。酸化ストレスは、ミトコンドリアの活性酸素の産生と除去のバランスが崩れ、細胞内でスーパーオキシドやその他の活性酸素が過剰になることから生じる。これは、抗酸化物質の過剰産生や抗酸化能の低下に起因する。酸化ダメージは、脂質、DNA、タンパク質、ミトコンドリアなど多くの細胞成分に影響を及ぼす。消費された酸素の最大2％が、ミトコンドリアETC内の電子漏洩によってスーパーオキシドに変換される(61)。ミトコンドリア活性が上昇した神経細胞などの高エネルギー細胞では、活性酸素産生が増加する(62)。しかし、ミトコンドリアの機能が低下して電子の漏出が増加すると、活性酸素の産生も増加する(63)。

細胞への直接的な影響に加え、活性酸素はIL-6やTNFaなどの炎症性サイトカインも刺激する。これは、リガンド活性化転写因子であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体-γ（PPAR-γ）を刺激する。PPAR-γは炎症性転写因子を抑制し、ミトコンドリア生合成を活性化する。この重要な代謝制御因子はまた、抗酸化経路と血管新生経路を促進し、アストロサイトにおけるグルコースと乳酸の利用可能性を高める(64)。

神経細胞ミトコンドリアの高い酸化活性は、ミトコンドリアETCそのものを機能的過負荷に対して脆弱にし、過剰な活性酸素、ETCの損傷、そして電子の漏出と活性酸素の増加という悪循環を引き起こす。ミトコンドリアの機能は低下し、抗酸化防御機能も低下する。酸化状態の亢進はオルガネラにダメージを与え、長期化するとmTorシグナルを介したオートファジーや活性化カスパーゼを介したアポトーシスへと進行する危険性がある(65, 66)。

次へ
神経細胞のミトコンドリア生合成を増加させる身体活動の効果
このような機能的過負荷のリスクに対抗するのが、細胞の増強と成長を促進する栄養メカニズムであり、これは身体活動と強く関連している。PGC1aは身体活動によって刺激される転写共活性化因子であり、PPAR-γを介してミトコンドリア生合成を促進する(67)。この効果は筋肉だけにとどまらない。海馬では、運動によって生合成が促進されると、酸化的リン酸化レベルが上昇し、ミトコンドリア不全に脆弱なグルタミン酸ニューロンに神経保護がもたらされる(68)。PGC1aは筋肉において、ミトコンドリアのエネルギー感知キナーゼであるAMPKと、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を含むストレス誘導性キナーゼによって活性化される。運動、特に持久的な運動という形での筋肉活動は、エネルギー需要を生み出し、産生を最適に刺激し、中枢神経系に影響を及ぼす(69)。

セロトニン作動性薬物に反応しない治療抵抗性うつ病(TRD)患者では、運動によってPGC1aが増加し、海馬の有糸分裂が刺激されて炎症性サイトカインが減少し、気分が改善すると予想される。実際に、TRD患者を対象に有酸素運動プロトコールを12週間行った研究では、このことが観察された(70)。気分の改善はIL-1βレベルの低下と相関していた。注目すべきは、循環基礎TNF-αレベルが高いほど、PAの抑うつ軽減効果が高いということである。

身体活動はまた、体重、特に内臓脂肪を減少させる。内臓脂肪は、座りがちな姿勢と相まって、IL-6とTNF-αを循環させる強力な要因であり、「運動不足の疾病群」と表現されることもある(71)。

無作為化試験では、運動が精神的健康を改善するという肯定的な結果が示されているが、反応に不均一性があるため、効果の大きさは大規模な観察研究よりも小さい(72)。

ほとんどのエビデンスは、運動、特に有酸素運動がうつ病と不安のアウトカム指標を改善することを示しており、その効果量は精神薬理学的治療と同程度である。レジスタンス運動の試験でも症状の軽減が示されている(73)。運動の効果は、高齢者や小児・若年者など、さまざまなうつ病の形態で認められる(74, 75)。注目すべきは、精神的健康効果は介入中は継続するが、中止後は急速に減少することである(76)。持続的な有益な効果は、WHOの運動ガイドラインに反映されているように、週150分の閾値を超えて初めて維持されるようである(77)。患者集団や運動形態によって運動効果がかなり異なることから、その根本的なメカニズムを解明する必要があるが、これはなかなか難しい。キヌレニン経路が発見され、筋活動と神経生理学が結びついたことは、理解を深める上で大きな進展であった。

こちらへ
身体活動とキヌレニン経路
中枢神経系グルタミン酸作動性システムにおける重要な炎症経路は、運動生理学に関連するキヌレニン経路である。キヌレニンはトリプトファン（TRP）の生理活性代謝物であり、腸に由来するため、腸-筋肉-脳軸の交通の重要な特徴となっている(78)。CNSの炎症状態を媒介するという点で、この経路のメンバーに多くの関心が寄せられている。脳内では、キヌレニン代謝産物はミクログリアによって局所的に生成されるか、あるいは循環から血液脳関門（BBB）を介して流入する。重要なことは、過剰なキヌレニン基質（KYN）は、運動する筋肉によってBBBを通過できないキヌレニン酸（KA）に変換されることにより、脳への流入が阻止されることである。脳内では、キヌレニンの異化は局所の状態に応じて2つの経路に分かれる： キノリン酸（QA）（グルタミン酸NMDA受容体アゴニスト）を含む炎症性神経毒性代謝産物と、キヌレン酸KynA（NMDArアンタゴニスト）を含む神経保護代謝産物である。当初、キヌレニン経路はセロトニンを枯渇させることによりうつ病を引き起こすと考えられていたが、現在ではグルタミン酸作動性伝達が主な作用部位であることが知られている(79)。うつ病の前帯状皮質では、ミクログリア細胞から過剰なQuinAが放出されるため、KynAとQuinAの比率が低い（すなわち神経毒性がある）ことが証明されている(80)。さらに、キヌレニン経路そのものは、感染やストレスなどの悪条件下では末梢で調節される。しかし、運動においては、筋肉酵素の増減によってKynA:QuinA比が変化し、有益な効果が生じる(81)。運動はキヌレニンのCNSへの侵入を減少させることに加え、KynA/QuinA比を増加させ、PGC1aを介したミトコンドリア生合成を促進する酵素的スイッチを促進する。これは、エネルギー恒常性の改善、抗炎症環境の促進、神経保護といった運動の有益な効果の原因であり、うつ病に対する運動の有益な効果の基礎となるメカニズムのひとつであると考えられている(82)。

次へ
神経形成とうつ病
構造的な観点から見ると、海馬は入ってくる情報の中心的なプロセッサーであり、感覚入力を迅速に選別、評価、貯蔵し、認知、情動、内分泌反応のためにPFC、扁桃体、HPA軸とつながっている。この最も困難な脳活動のスピードと複雑さには、これらのグルタミン酸ニューロンの高レベルの神経新生と神経可塑性が必要である。新しい神経細胞の形成である神経新生は、成体になっても脳の側脳室と海馬の歯状回という2つの領域でのみ続いている(83)。神経新生は記憶形成の前提条件であるようだ。海馬の樹状突起の成長、統合、刈り込みを含む神経可塑性は、長期増強（LTP）や長期抑圧（LTD）のようなシナプス伝達の活動依存的変化によってモデル化される場合、記憶の統合と記憶の除去に不可欠な部分である(84)。ストレスは、樹状突起の分岐を直接的に減少させたり、コルチコステロイドを活性化して神経新生を抑制するなど、多くのメカニズムを通じてシナプス可塑性と神経新生を損なうように作用する(85)。障害が重度かつ継続すると、海馬容積の全体的な減少に反映される。

以上のように、海馬の記憶形成領域における障害とうつ病との関連は強いが、自明ではない。しかし、記憶機能の領域における神経可塑性の低下がうつ病の症状と相関していることは否定できない証拠である(86)。シナプス形成を促進したり、ミトコンドリア機能を向上させる栄養因子は、その過程を促進するため、気分も改善する。成長因子であるニューロトロフィンは、局所的に産生されるか、筋肉や他の組織からBBBを介して侵入する。哺乳類のニューロトロフィンには以下のようなものがある： 脳由来神経栄養因子（BDNF）、インスリン様成長因子（IGF-1）血管内皮成長因子（VEGF）線維芽細胞成長因子（FGF-2）上皮成長因子（EGF）神経成長因子（NGF）(87)。筋肉で産生されるイリシンは、神経分化、神経可塑性、エネルギー消費の調節に関与している(88)。

BDNFは、神経細胞を維持し、成長と修復を促進するために不可欠な成長因子であり、生理的環境下では神経細胞で、炎症や傷害の際にはアストロサイトで合成される(89)。BDNFの発現は、感情や認知機能に対応する海馬や前頭部で最も高い。うつ病では血清BDNF濃度が低下し、抗うつ薬やPAによる治療で正常化することはよく知られている(90)。PAは、筋肉由来のBDNFにより血漿中濃度を3倍に増加させ、脳の可塑性と神経新生に寄与する。有酸素運動と無酸素運動は、BDNF、乳酸、血管内皮成長因子（VEGF）を介して神経新生を促進する。対照的に、レジスタンス運動では、神経可塑性と神経新生は筋肉由来のイリシンとIGF-1を介して媒介される(91)。

BDNFの発現は、外界の感覚情報を解釈する海馬回路で非常に特徴的であることから、環境強化はBDNFをさらに増加させ、認知プロセスを強化する環境強化の能力の主要な源となるようである(92)。

次へ
身体活動の神経学的効果のまとめ
身体活動は、神経細胞の生存率、脳の物理的障害に対する回復力、認知機能、脳血管新生、神経可塑性、神経新生、神経炎症安定性、加齢の影響に対する抵抗力などで測定される脳機能を有意に改善する。身体活動のメカニズムは単独で作用するのではなく、図1に描かれているように、環境ストレッサーに加えて、腸-筋肉-脳の軸のネットワークの一部を形成している。

画像やイラストなどを保持する外部ファイル。
オブジェクト名はfspor-05-1147384-g001.jpg。
図1
腸-筋肉-脳軸から見た脳と末梢神経免疫相互作用の図。赤は腸内環境の悪化によるキヌレニン経路の活性化で、酸化ストレスと興奮毒性神経変性が伝播する。オレンジ色の運動不足とそれに続く脂肪率の上昇は、血液脳関門を通過する炎症カスケードを誘発し、神経変性とうつ病の一因となる。ストレスや初期のネガティブな出来事は、末梢の炎症とHPA軸の調節不全が神経ネットワークの機能不全とうつ病に寄与する並行経路を活性化する可能性がある。GREEN運動療法は、急性期（矢印）と慢性期（抑制矢印）の両方において、炎症経路とキヌレニン経路を抑制する一方で、神経新生とシナプス形成を促進する。これらを組み合わせることで、神経変性やうつ病の発症を食い止めることができる。SNS、交感神経系；MMP、混合メタロプロテアーゼ；PV、脳室傍核；IDO、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ；その他の略号は前述の通り。

これらの作用の主な焦点は海馬にあり、グルタミン酸作動性神経伝達が関与している。ホメオスタシスを維持し、成長を促進する鍵となるのは、筋肉において局所的または末梢的に産生される神経栄養因子であり、これは脳と筋骨格系のクロストークを強調するものである。神経精神症状に関しては、これらの変化は気分を安定させ、否定的な認知バイアスを減少させ、心理社会的ストレスに対する回復力を高め、意欲を高める効果がある(93)。また、運動がCNSの他の部分から海馬の回路を直接刺激するという証拠もある。グルタミン酸神経伝達頻度は、運動開始とほぼ同時に増加することが確認されている。そのメカニズムや神経経路は不明であるが、海馬神経細胞の健康に対する神経可塑性促進効果は、PAの他の効果と同様である(94)。

運動による直接的な神経体液性効果に加え、様々なスポーツの性質や外部環境による間接的な効果もある。戦略立案や意思決定、リスク管理、社会的交流などの複雑なタスクはすべて、海馬やPFC回路にストレスを与え、有益な刺激を与える(95)。運動は、食事の質や社会的交流など、他の積極的な活動に行動面で影響を与える傾向があり、これらはすべて神経免疫学に有益な影響を与える(96)。

否定的な文脈では、環境の重要性は、プロのスポーツ選手における精神健康障害の発生率の増加によって説明され、大量の身体活動による抗うつ効果さえも環境ストレス因子の力によって上書きされることを示している(97)。

次へ
その他の精神神経疾患におけるPA
運動の生理学的効果は、感情障害、統合失調症障害からトラウマに基づく障害や発達障害に至るまで、大多数の精神疾患にプラスの影響を与える。

グルタミン酸モデルとは異なり、これまでのうつ病の病態モデルの多くは、診断の境界を越えて移行することはない。以前の総説では、グルタミン酸作動性モデルが、興奮毒性などの共通テーマを含む多様な神経精神疾患カテゴリーにわたって有効であることを述べ、新たな治療法の可能性を示唆した(98)。サイトカインとニューロトロフィンを通じて、グルタミン酸モデルは、身体活動がうつ病やその他の精神疾患に影響を与える理論的根拠を提供することもできる。うつ病と海馬の病理を特徴とする多くの疾患は、説明したようにPAに反応する。しかし、他の疾患は異なる経路で改善する可能性があり、さらなる研究が待たれる。神経精神疾患のスペクトラムにおける身体活動の有益性に関する臨床研究の完全な説明は、このメカニズムに基づくレビューの範囲外である。しかし、表1は、DSM-5の主な疾患分類における効果のエビデンスをまとめたものである。

表1
身体活動が精神神経疾患に影響を及ぼすエビデンスの量（記号「＋」、「＋＋＋」、「＋＋＋」、「＋＋＋＋」は、ゼロに対するおおよその比例量を示す）。

DSMⅤ分類 PAが疾病を予防する証拠 PAが症状を治療する証拠 証拠の量
うつ病性障害
不安障害
統合失調症 0 ++ (99, 100)
双極性障害 0 ++ 少ない (101)
神経発達障害
 自閉症 0 + + + (102)
 adhd 0 + + (103)
 知的障害 0 + + (104)
トラウマおよびストレッサー関連障害
 うつ病 0 + + (105)
 強迫性障害 0 + + (106, 107)
パーソナリティ障害 0 0 研究なし
神経変性障害
 アルツハイマー病++++ (108) ++ (109) ++ (108) ++ (109) ++ (109) ++ (109) ++ (109) ++ (109)
 パーキンソン病 +++ (110) +++ (111) +++
別ウィンドウで開く
これらの研究の多くが同時期のものであることは興味深く、過去数十年間、いかに精神薬理学が精神科治療研究を支配してきたかを示している。また、各障害の研究量に一貫性がないことは、表1を見ても明らかである。うつ病や神経変性疾患に対するPAに関する研究基盤は充実しているが、双極性障害や統合失調症に関する研究は最近の現象であり、その量もはるかに少ない。グルタミン酸作動性の機能障害が根底にあり、それゆえPAに対する反応がもっともらしいという強力な証拠があるにもかかわらず、残りのカテゴリーにおける臨床的有用性に関する研究は萌芽的な段階にある。本稿執筆時点では、パーソナリティ障害におけるPAの研究は確認されていない。その理由は明らかではない。

こちらへ
海馬グルタミン酸作動性機能のシーソーモデル
グルタミン酸神経伝達が重要な役割を担っていることを支持する証拠が増えていることに関連して、これまでのうつ病の複数のモデル（炎症性、神経可塑性）が議論されてきた。これまでの理論の多くは、時間的な特徴を欠いたシステムを単独で考察したものであった。その結果、ほとんどの理論は、部分的には正しいものの、うつ病の神経生物学に対する運動の複雑な効果を取り入れたり説明したりするのに苦労している。

このレビューから得られた結論は、身体活動、HPAストレス、神経炎症は、3つの異なる必要かつ恒常的な影響であり、図2に描かれているように、海馬とPFCにおけるグルタミン酸神経伝達を制御し、気分と認知機能を維持する動的バランス、すなわち「シーソー」を形成しているということである。食事や遺伝的影響など、他にも数多くの因子が関係しているが、簡略化のため、グルタミン酸作動性の安定性に影響を与える最もよく知られた因子のみを取り上げた。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。
オブジェクト名はfspor-05-1147384-g002.jpg。
図2
グルタミン酸作動性ホメオスタシスのシーソー原理（PA：身体活動、HPA：視床下部-下垂体-副腎軸）。

強固で単純なモデルを提供することで、研究者がギャップを特定し、この分野で必要とされる研究を行うことができるようになることが期待される。

このモデルの意味するところは、身体活動はうつ病の補助的な治療法ではなく、基本的な機能に不可欠な要素であり、これがないと害が生じるということである。このような身体活動の欠如（座りがち）は、このモデルでは、バランスを炎症促進状態に傾けると予測されている。実際、慢性的な座りすぎは、うつ病や心代謝性疾患につながる慢性的な低級炎症性状態と相関している。

こちらへ
過ぎたるは及ばざるがごとし
第二に、HPA軸や神経炎症系からの適度な海馬刺激は、しばしば病的な力とみなされるにもかかわらず、システムの安定に必要であるということである。ダイナミックなシステムでは、量と時間的挙動が、作用物質の有益性や有害性を決定することがある。このことを極端に言えば、モデル概念の証明を示すために、有益な身体活動であっても、過剰な量であれば、炎症促進状態を引き起こし、有害であることがわかる。回復時間が不十分な過度の運動トレーニングスケジュールや、筋肉損傷と炎症促進状態を引き起こす極端な超長距離走イベントなどは、その一般的な例である(112-114)。

こちらへ
悪いことは少なすぎる
シーソーモデルの逆シナリオは、HPAや炎症系からの刺激が少なすぎることを示している。その結果、BDNFのレベルが低下し、シナプス可塑性が低下し、グルタミン酸の機能がゆっくりと低下する。臨床的には、ストレスや刺激の不足からくる不安やうつ病の証拠がある(115)。社会的孤立もこれに関連している。人前で話すような少量の「健康的な」急性ストレスは、コルチゾールを介した歯状回神経新生をもたらし、ストレス暴露の2週間後には記憶とパフォーマンスの改善につながる(116)。

健康や恒常性バランスを維持するために必要な身体活動の量は、このモデルでは、個人内のストレスと炎症のバランスによって変化し、動的な量であると考えられる。したがって、ストレスが増加し、グルタミン酸ニューロンの機能不全に傾いたとしても、身体活動量を増やすことでバランスを取り戻すことができ、このことは臨床研究でも実証されている。個人のバランスの根底にある状態は、メンタルヘルスのための大量の運動介入に対する個人の反応のばらつきや、個人に最適な運動介入を処方することの難しさの一部を説明するかもしれない。

このモデルのもう一つの応用例として、低グレードの炎症促進状態を特徴とする糖尿病などの慢性代謝性疾患に伴ううつ病がある。この場合、全身性のサイトカインが脳に入り込み、気分や認知機能の低下を伴う神経炎症を引き起こす。この病態は、患者の最大20％が罹患しているにもかかわらず、比較的最近になって認識されるようになった(117)。

そのため、慢性疾患群におけるこのようなうつ病を改善するためのPA介入に関する研究は、現在までにほとんどない。限られた研究では、慢性肺疾患、糖尿病、リウマチ患者において、基礎疾患の状態とは無関係に、運動後に気分や意欲が改善することが示されている(118)。

グルタミン酸モデルの重要な意義は、運動による慢性疾患関連うつ病の治療が、現在の疾患におけるうつ症状を軽減するだけでなく、糖尿病関連認知症やパーキンソン病などの将来の慢性代謝疾患関連神経変性に対して神経保護的であるということである。これはまた、最近認識された重大な臨床的負担であり、現在、従来の疾病管理では対処されていない(119, 120)。

並行して、グルタミン酸バランスモデルは、大うつ病性障害などの慢性精神疾患が、理論的には神経変性疾患へと進行する可能性があることを示している。境界性パーソナリティ障害など、PAがあまり研究されていない病態では、HPA反応の発達の結果として、慢性炎症と海馬容積の減少という前提条件がすでに示されているため、理論的には、将来神経変性疾患に至る危険性がある(121)。このことは、研究が不十分なこれらのグループや、逆行性小児期体験（ACE）に由来する他の精神疾患における神経保護運動研究の緊急の必要性を強調している。

最後に、細胞エネルギーとエネルギーバランスの非線形法則に基づくこのダイナミックなグルタミン酸「シーソー」モデルを、うつ病で観察される心理学的関連から区別することが重要である。したがって、ストレスやうつ病は、このモデルが明らかに身体活動レベルを上げる必要性を示しているにもかかわらず、しばしば身体活動レベルの低下と関連している。なぜ人間の行動が、根本的なバランス状態が示していることに必ずしも従わないのか、その心理学は複雑であり、本総説の対象外である。

こちらへ
著者の貢献
記載されたすべての著者は、本著作に実質的、直接的、かつ知的な貢献をし、出版を承認した。

次へ
利益相反
著者らは、潜在的な利益相反と解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で研究が行われたことを宣言する。

次へ
発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、あるいはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

次へ
参考文献

  1. Tolentino JC, Schmidt SL. DSM-5の基準とうつ病の重症度：臨床実践への示唆。Front Psychiatry. (2018) 9:450. 10.3389/fpsyt.2018.00450 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  2. GBD 2017疾病と傷害の発生率と有病率の共同研究者。195の国と地域の354の疾病と傷害の世界、地域、国の発生率、有病率、障害とともに生きた年（1990-2017年）：世界疾病負担調査2017のための系統的分析。Lancet. (2018) 392(10159):1789-858. 10.1016/S0140-6736(18)32279-7 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  3. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, Lozano R, Michaud C, Ezzati M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the global burden of disease study 2010. Lancet. (2012) 380:2163-96. 10.1016/S0140-6736(12)61729-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  4. GBD2019 精神障害協力者。204 の国と地域における精神障害の世界的、地域的、国民的負担、1990-2019 年：世界疾病負担調査 2019 からの系統的分析。Lancet Psychiatry. (2022) 9(2):137--50... 10.1016/S2215-0366(21)00395-3 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  5. 大うつ病性障害における治療効果予測：薬物動態と薬力学に影響する現在および新規のゲノムマーカー。Pharmacogenomics. (2021) 22(8):485-503. 10.2217/pgs-2020-0157 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  6. 精神障害における全死因死亡と自殺死亡のリスク：メタレビュー。World Psychiatry. (2014) 13(2):153-60. 10.1002/wps.20128 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  7. Stachowicz K, Sowa-Kućma M. The treatment of depression - searching for new ideas. Front Pharmacol. (2022) 13:988648. 10.3389/fphar.2022.988648 [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  8. スミスPJ、マーウィンRM。精神疾患の管理における運動の役割：統合的レビュー。Annu Rev Med. (2021) 72:45-62. 10.1146/annurev-med-060619-022943. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  9. Czéh B, Lucassen PJ. うつ病における海馬容積減少の原因は何か？神経新生、グリア変化、アポトーシスが関与しているのか？Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. (2007) 257(5):250-60. 10.1007/s00406-007-0728-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  10. 運動トレーニングは海馬のサイズを増大させ、記憶を改善する。Proc Natl Acad Sci U S A. (2011) 108(7):3017-22. 10.1073/pnas.1015950108 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  11. Hirschfeld RM. うつ病のモノアミン仮説の歴史と進化。J Clin Psychiatry. (2000) 61(Suppl 6):4-6. [PubMed] [Google Scholar].

  12. うつ病のコルチコステロイド受容体仮説。神経精神薬理学。(2000) 23(5):477-501. 10.1016/S0893-133X(00)00159-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  13. モノアミン仮説を超えて：うつ病のトランスジェニックマウスモデルにおける神経可塑性とエピジェネティックな変化。Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. (2012) 367(1601):2485-94. 10.1098/rstb.2012.0212 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  14. 大うつ病性障害のGABA欠損仮説. Mol Psychiatry. (2011) 16(4):383-406. 10.1038/mp.2010.120 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  15. うつ病の炎症性理論。Psychiatr Pol. (2018) 52(3):437-47. 10.12740/PP/76863 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  16. うつ病のグルタミン酸仮説に向けて：気分障害の神経精神薬理学の新たなフロンティア。神経薬理学。(2012) 62(1):63-77. 10.1016/j.neuropharm.2011.07.036 [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  17. NMDA受容体複合体の機能的拮抗薬は抗うつ作用を示す。Eur J Pharmacol. (1990) 185(1):1-10. 10.1016/0014-2999(90)90204-j [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  18. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, et al. うつ病患者におけるケタミンの抗うつ効果。Biol Psychiatry. (2000) 47(4):351-4. 10.1016/s0006-3223(99)00230-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  19. 大うつ病性障害におけるグルタミン酸作動性神経代謝産物レベル：プロトン磁気共鳴分光法による研究の系統的レビューとメタアナリシス。Mol Psychiatry. (2019) 24(7):952-64. 10.1038/s41380-018-0252-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  20. 海馬体積の減少。大うつ病における海馬容積の減少。Am J Psychiatry. (2000) 157(1):115-8. 10.1176/ajp.157.1.115 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  21. グルタミン酸、グルタミン酸受容体、下流のシグナル伝達経路。Int J Biol Sci. (2013) 9(9):948-59. 10.7150/ijbs.6426 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  22. グルタミン酸受容体ファミリーの機能発現によるクローニング。Nature. (1989) 342(6250):643-8. 10.1038/342643a0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  23. 代謝性グルタミン酸受容体の塩基配列と発現. Nature. (1991) 349:760-5. 10.1038/349760a0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  24. グルタミン酸受容体の分子的多様性と脳機能への影響. Science. (1992) 258:597-603. 10.1126/science.1329206 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  25. ラットNMDA受容体の分子クローニングとキャラクタリゼーション. Nature. (1991) 354:31-7. 10.1038/354031a0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  26. 脳におけるグルタミン酸ゲートイオンチャネル。分子的・機能的多様性を生み出す遺伝的メカニズム。Arzneimittelforschung. (1992) 42(2A):209-10. [PubMed] [Google Scholar].

  27. NMDA受容体NR2Aサブユニットの遺伝的不活性化は、マウスにおいて抗不安作用および抗うつ作用に似た効果を示す。Neuropsychopharmacology. (2006) 31:2405-14. 10.1038/sj.npp.1301039 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  28. NMDA-GluN2B拮抗薬の抗うつ関連作用を媒介するNMDA受容体サブユニットと関連シグナル分子。Behav Brain Res. (2015) 287:89-95. 10.1016/j.bbr.2015.03.023 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  29. Borbély É, Simon M, Fuchs E, Wiborg O, Czéh B, Helyes Z. Novel drug developmental strategies for treatment-resistant depression. Br J Pharmacol. (2022) 179(6):1146-86. 10.1111/bph.15753 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  30. うつ病におけるα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体の役割：病態生理と抗うつ活性の中心的メディエーター？Neurosci Biobehav Rev. (2015) 52:193-206. 10.1016/j.neubiorev.2015.03.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  31. グルア1とそのPDZ-相互作用：強制水泳試験における経験依存的行動可塑性における役割。Neurobiol Dis. (2013) 52:160-7. 10.1016/j.nbd.2012.12.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  32. Meldrum BS. 脳の神経伝達物質としてのグルタミン酸：生理学と病理のレビュー。J Nutr. (2000) 130(4S Suppl):1007S-15S. 10.1093/jn/130.4.1007S [PubMed][CrossRef][Googleスカラー]。

  33. Niciu MJ, Kelmendi B, Sanacora G. 神経系におけるグルタミン酸作動性神経伝達の概要。Pharmacol Biochem Behav. (2012) 100(4):656-64. 10.1016/j.pbb.2011.08.008 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  34. うつ病の認知・心理メカニズムにおける神経可塑性：統合モデル。Mol Psychiatry. (2020) 25(3):530-43. 10.1038/s41380-019-0615-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  35. Bak LK, Schousboe A, Waagepetersen HS. グルタミン酸/GABA-グルタミンサイクル：輸送、神経伝達物質恒常性、アンモニア移動の側面。J Neurochem. (2006) 98(3):641-53. 10.1111/j.1471-4159.2006.03913.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  36. Attwell D, Laughlin SB. 脳の灰白質におけるシグナル伝達のエネルギー収支。J Cereb Blood Flow Metab. (2001) 21(10):1133-45. 10.1097/00004647-200110000-00001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  37. 慢性疼痛と精神疲労の統一的メカニズムとしてのグルタミン酸作動性伝達におけるニューロン-グリアシグナル伝達の変化。Neurochem Res. (2004) 29(5):989-96. 10.1023/b:nere.0000021243.86287.43 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  38. 趙J、葉L、劉Z、崔Y、Deng D、白S、ら。メスラットにおける側坐核スパイン可塑性とミトコンドリア機能の調節を介して思春期の社会的孤立誘発不安様行動に対するレスベラトロールの保護効果。Nutrients. (2022) 14(21):4542. 10.3390/nu14214542 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  39. 姜Z、ラジャマニッカムS、ジャスティスNJ。視床下部室傍核における局所コルチコトロピン放出因子シグナル伝達。J Neurosci. (2018) 38:1874-90. 10.1523/JNEUROSCI.1492-17.2017 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  40. Spitzer NC. GABAはどのように脱分極を生成するか。J Physiol. (2010) 588:757-8. 10.1113/jphysiol.2009.183574 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40.

  41. De Laurentiis A, Pisera D, Lasaga M, del Carmen Díaz M, Theas S, Duvilanski B, et al. 中間基底視床下部および下垂体後葉からのGABA放出に対するインターロイキン-6および腫瘍壊死因子αの影響。神経免疫調節。(2000) 7:77-83. 10.1159/000026423 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  42. Lüscher B, Möhler H. Brexanolone, a neurosteroid antidepressant, vindicates the GABAergic deficit hypothesis of depression and may foster resilience. F1000Res. (2019) 8:751. 10.12688/f1000research.18758.1 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  43. Ferrini F, De Koninck Y. ミクログリアはBDNFシグナルを介してニューロンネットワークの興奮性を制御する。Neural Plast. (2013) 2013:429815. 10.1155/2013/429815 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  44. Tata DA, Anderson BJ. 慢性的なグルココルチコイド曝露が樹状突起の長さ、シナプス数、グリア体積に及ぼす影響（動物モデル）：うつ病における海馬体積減少への示唆。Physiol Behav. (2010) 99:186-93. 10.1016/j.physbeh.2009.09.008 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  45. ストレスによる前頭前皮質樹状突起形態の変化は、知覚的注意セットシフトの選択的障害を予測する。J Neurosci. (2006) 26:7870-4. 10.1523/JNEUROSCI.1184-06.2006 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  46. Charney DS, Manji HK. 生活ストレス、遺伝子、うつ病：複数の経路は、リスクの増加と介入のための新たな機会につながる。Sci STKE. (2004) 2004(225):re5. 10.1126/stke.2252004re5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  47. 発熱と疾病行動：敵か味方か？Brain Behav Immun. (2015) 50:322-33. 10.1016/j.bbi.2015.07.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  48. Raison CL, Miller AH. 病原体宿主防御における抑うつの進化的意義（PATHOS-D）。Mol Psychiatry. (2012) 18:15-37. 10.1038/mp.2012.2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  49. Carpenter LL, Gawuga CE, Tyrka AR, Lee JK, Anderson GM, Price LH. 健康な成人における急性ストレスに対する血漿IL-6反応と早期の逆境との関連。Neuropsychopharmacology. (2010) 35:2617-23. 10.1038/npp.2010.159 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  50. Dickerson SS, Gable SL, Irwin MR, Aziz N, Kemeny ME. 社会的評価の脅威と炎症性サイトカイン調節：実験室での検討。Psychol Sci. (2009) 20:1237-44. 10.1111/j.1467-9280.2009.02437.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  51. Bierhaus A, Wolf J, Andrassy M, Rohleder N, Humpert PM, Petrov D, et al. 心理社会的ストレスを単核球活性化に変換するメカニズム. Proc Natl Acad Sci U S A. (2003) 100:1920-5. 10.1073/pnas.0438019100 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  52. Powell ND, Sloan EK, Bailey MT, Arevalo JM, Miller GE, Chen E, et al. Social stress up-regulates inflammatory gene expression in the leukocyte transcriptome via β-adrenergic induction of myelopoies. Proc Natl Acad Sci U S A. (2013) 110:16574-9. 10.1073/pnas.1310655110 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  53. Raber J. 慢性視床下部-下垂体-副腎軸活性化の有害な影響。Mol Neurobiol。(1998) 18:1-22. 10.1007/BF02741457 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  54. Oquendo MA, Echavarria G, Galfalvy H, Grunebaum MF, Burke A, Barrera A, et al. 心的外傷後ストレス障害を合併したうつ病患者におけるコルチゾール値の低下。Neuropsychopharmacology. (2002) 28:591-8. 10.1038/sj.npp.1300050 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  55. 環境リスク因子と認知症の関連性の系統的評価：系統的レビューとメタアナリシスの包括的レビュー。Alzheimers Dement. (2017) 13(4):406-18. 10.1016/j.jalz.2016.07.152 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  56. Gustafsson H, Nordström A, Nordström P. Depression and subsequent risk of Parkinson disease: a nationwide cohort study. Neurology. (2015) 84(24):2422-9. 10.1212/WNL.0000000000001684 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  57. Pace TW, Mletzko TC, Alagbe O, Musselman DL, Nemeroff CB, Miller AH, et al. 男性大うつ病患者におけるストレス誘発性炎症反応の増加と初期生活ストレスの増加。Am J Psychiatry. (2006) 163:1630-3. 10.1176/ajp.2006.163.9.1630 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  58. ブラウンDW、アンダRF、ティーマイヤーH、フェリッティVJ、エドワーズVJ、クロフトJB、他。 小児期の有害体験と早死リスク。Am J Prev Med. (2009) 37:389-96. 10.1016/j.amepre.2009.06.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  59. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, et al. 大うつ病におけるサイトカインのメタアナリシス。Biol Psychiatry. (2010) 67:446-57. 10.1016/j.biopsych.2009.09.033 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  60. Miller AH, Maletic V, Raison CL. 大うつ病の病態生理におけるサイトカインの役割。Biol Psychiatry. (2009) 65:732-41. 10.1016/j.biopsych.2008.11.029 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  61. Duchen MR. 健康と病気のミトコンドリア：新しいミトコンドリア生物学の視点。Mol Aspects Med. (2004) 25(4):365-451. 10.1016/j.mam.2004.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  62. Tirichen H, Yaigoub H, Xu W, Wu C, Li R, Li Y. ミトコンドリア活性酸素種とその酸化ストレスによる慢性腎臓病進行への寄与。Front Physiol. (2021) 12:627837. 10.3389/fphys.2021.627837 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  63. 酸化ストレス、ミトコンドリア損傷と神経変性疾患。Neural Regen Res. (2013) 8(21):2003-14. 10.3969/j.issn.1673-5374.2013.21.009 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  64. 脳と末梢の炎症におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの役割. Cell Mol Neurobiol. (2018) 38(1):121-32. 10.1007/s10571-017-0554-5 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  65. Glick D, Barth S, Macleod KF. オートファジー：細胞および分子メカニズム。J Pathol. (2010) 221(1):3-12. 10.1002/path.2697. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  66. Xu G, Shi Y. アポトーシスシグナル伝達経路とリンパ球ホメオスタシス。Cell Res. (2007) 17(9):759-71. 10.1038/cr.2007.52. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  67. Liang H, Ward WF. PGC-1α：エネルギー代謝の重要な制御因子。(2006) 30(4):145-51. 10.1152/advan.00052.2006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  68. 神経細胞の樹状突起スパインの形成と維持におけるPGC-1αの関与。Nat Commun. (2012) 3:1250. 10.1038/ncomms2238. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  69. 運動、PGC-1α、および骨格筋の代謝適応。Appl Physiol Nutr Metab. (2009) 34(3):424-7. 10.1139/H09-030. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  70. 大うつ病性障害における運動の抗うつ効果の予測因子としての炎症性サイトカイン。Mol Psychiatry. (2013) 18(10):1119-24. 10.1038/mp.2012.125. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  71. Pedersen BK. 運動不足の疾患と筋-脂肪クロストークにおけるミオカインの役割。J Physiol. (2009) 587(Pt 23):5559-68. 10.1113/jphysiol.2009.179515. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  72. うつ病予防のための運動介入：メタアナリシスの系統的レビュー。BMC Public Health. (2020) 20:1255. 10.1186/s12889-020-09323-y [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  73. ゴードン BR、マクダウェル CP、ホールグレン M、マイヤー JD、ライオンズ M、ヘリング MP。レジスタンス運動トレーニングの有効性と抑うつ症状との関連：無作為化臨床試験のメタ分析とメタ回帰分析。JAMA Psychiatry. (2018) 75:566-76. 10.1001/jamapsychiatry.2018.0572 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  74. 後期うつ病に対する運動介入：メタアナリシス。J Clin Psychiatry. (2020) 81:19r12877. 10.4088/JCP.19r12877 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  75. 小児と若者の不安とうつ病の予防と治療における運動。Cochrane Database Syst Rev. (2006) 3:CD004691. 10.1002/14651858.CD004691.pub2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  76. Kvam S, Kleppe CL, Nordhus IH, Hovland A. うつ病治療としての運動：メタアナリシス。J Affect Disord. (2016) 202:67-86. 10.1016/j.jad.2016.03.063 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  77. 世界保健機関. 身体活動と座りがちな行動に関するWHOガイドライン. ジュネーブ： 世界保健機関; (2020). [PubMed] [Google Scholar].

  78. Evrensel A, Ünsalver BÖ, Ceylan ME. 不安障害における免疫-キヌレニン経路と腸内細菌叢-脳軸。(2020)1191:155-67。10.1007/978-981-32-9705-0_10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  79. 大うつ病性障害におけるキヌレニン代謝経路活性化の役割。Curr Top Behav Neurosci. (2016) 31:249-67. 10.1007/7854_2016_12 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  80. L-トリプトファン・キヌレニン経路酵素は精神神経疾患の治療標的である：細胞タイプの違いに着目して. Neuropharmacology. (2016) 112:264-74. 10.1016/j.neuropharm.2016.01.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  81. カイヌレニンとグルタミン酸：複数のリンクと治療的意義。Adv Pharmacol. (2016) 76:13-37. 10.1016/bs.apha.2016.01.005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  82. 運動が筋肉のトリプトファン代謝をどのようにシフトさせ、エネルギー恒常性、免疫系、脳に影響を与えるか。Am J Physiol Physiol. (2020) 318:C818-30. 10.1152/ajpcell.00580.2019 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  83. Yau SY, Li A, So KF. 学習と忘却における成体海馬神経新生の関与。Neural Plast. (2015) 2015:717958. 10.1155/2015/717958. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  84. うつ病における神経可塑性の役割：海馬から前頭前皮質まで。Neural Plast. (2017) 2017:6871089. 10.1155/2017/6871089. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  85. Pittenger C, Duman RS. ストレス、うつ病、神経可塑性：メカニズムの収束。神経精神薬理学。(2008) 33(1):88-109. 10.1038/sj.npp.1301574. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  86. 成人海馬の神経新生：それは抗うつ作用のアルファとオメガですか？Biochem Pharmacol. (2017) 141:86-99. 10.1016/j.bcp.2017.08.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  87. フィリップスC.脳由来神経栄養因子、うつ病、身体活動：神経可塑的な接続を作る。Neural Plast. (2017) 2017:7260130. 10.1155/2017/7260130. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  88. イリシンは身体活動と脳機能のリンカーとなり得るか？Biomol Concepts. (2016) 7(4):253-8. 10.1515/bmc-2016-0012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  89. Rudge JS, Pasnikowski EM, Holst P, Lindsay RM. 海馬ニューロン／アストロサイト共培養細胞をカイニン酸に曝露した後の神経栄養因子の発現と受容体の活性化の変化。J Neurosci. (1995) 15(10):6856-67. 10.1523/JNEUROSCI.15-10-06856.1995. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  90. うつ病治療のバイオマーカーとしてのBDNFの役割を解明。J Mol Neurosci. (2021) 71(10):2008-21. 10.1007/s12031-020-01754-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  91. Ben-Zeev T, Shoenfeld Y, Hoffman JR. 脳の神経新生に対する運動の効果。(2022)24(8):533-8。[PubMed] [Google Scholar].

  92. アルメイダ・バロスWM、デ・ソウザ・フェルナンデスMS、シルバRKP、ダ・シルバKG、ダ・シルバ・ソウザAP、ロドリゲス・マルケス・シルバM、他 栄養強化環境はBDNF発現を調節することにより栄養不良ラットの記憶能力を変化させるか？J Appl Biomed. (2021) 19(3):125-32. 10.32725/jab.2021.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  93. Silverman MN, Deuster PA. 健康と回復力における体力の役割の根底にある生物学的メカニズム。Interface Focus. (2014) 4(5):20140040. 10.1098/rsfs.2014.0040. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  94. レンデイロC、ローデスJS。運動と脳の相互作用の起源における海馬の新しい視点。Brain Struct Funct. (2018) 223(6):2527-45. 10.1007/s00429-018-1665-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  95. Davis AJ, MacCarron P, Cohen E. Social reward and support effects on exercise experiences and performance: evidence from parkrun. PLoS One. (2021) 16(9):e0256546. 10.1371/journal.pone.0256546. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  96. Beaulieu K、ホプキンスM、ギボンズC、Oustric P、Caudwell P、Blundell J、ら運動トレーニングは、過体重/肥満の成人における高脂肪食品に対する報酬を減少させる。Med Sci Sports Exerc. (2020) 52(4):900-8. 10.1249/MSS.0000000000002205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  97. Rice SM, Purcell R, De Silva S, Mawren D, McGorry PD, Parker AG. The mental health of elite athletes: a narrative systematic review. Sports Med. (2016) 46(9):1333-53. 10.1007/s40279-016-0492-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  98. McGrath T、Baskerville R、Rogero M、Castell L.神経精神疾患におけるグルタミン酸機能障害の広範な役割のための新たな証拠。栄養素。(2022) 14(5):917. 10.3390/nu14050917。[PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  99. 有酸素運動は統合失調症患者の認知機能を改善する：系統的レビューとメタアナリシス。Schizophr Bull. (2017) 43(3):546-56. 10.1093/schbul/sbw115. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  100. Stubbs B, Vancampfort D, Hallgren M, Firth J, Veronese N, Solmi M, et al. EPA guidance on physical activity as a treatment for severe mental illness: a meta-review of the evidence and position statement from the European psychiatric association (EPA), supported by the international organization of physical therapists in mental health (IOPTMH). Eur Psychiatry. (2018) 54:124-44. 10.1016/j.eurpsy.2018.07.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  101. Melo MC, Daher Ede F, Albuquerque SG, de Bruin VM. 双極性障害患者における運動： A systematic review. J Affect Disord. (2016) 198:32-8. 10.1016/j.jad.2016.03.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  102. Tan BW, Pooley JA, Speelman CP. 自閉症スペクトラム障害とADHDの人の認知に対する身体運動介入の有効性のメタ分析レビュー。J Autism Dev Disord. (2016) 46(9):3126-43. 10.1007/s10803-016-2854-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  103. ADHD児における注意欠陥とその他の主要症状に対する身体運動の効果：メタアナリシス。10.1016/j.psychres.2022.114509。[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  104. 特別な教育的ニーズを持つ子どものためにデザインされた基本的な運動技能と身体活動の介入の認知的および学業的成果：系統的レビュー。Brain Sci. (2022) 12(8):1001. 10.3390/brainsci12081001. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  105. Hegberg NJ, Hayes JP, Hayes SM. PTSDにおける運動介入：ナラティブレビューと実施の根拠。Front Psychiatry. (2019) 10:133. 10.3389/fpsyt.2019.00133. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  106. Freedman DE, Richter MA. 運動と強迫性障害の物語レビュー。Gen Hosp Psychiatry。(2021) 71:1-10. 10.1016/j.genhosppsych.2021.03.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  107. 強迫性障害者における陰性感情および強迫観念・強迫行為に対する有酸素運動の急性効果。J Affect Disord. (2019) 245:991-7. 10.1016/j.jad.2018.11.074. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  108. López-Ortiz S, Lista S, Valenzuela PL, Pinto-Fraga J, Carmona R, Caraci F, et al. Effects of physical activity and exercise interventions on Alzheimer's disease: an umbrella review of existing meta-analyses. J Neurol. (2023) 270(2):711-25. 10.1007/s00415-022-11454-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  109. 張 S、沈 K、蘇 Q、陳 Y、呂 Y、余 L。アルツハイマー病患者の認知機能に対する有酸素運動の効果：ランダム化比較試験のシステマティックレビューとメタアナリシス。Int J Environ Res Public Health. (2022) 19(23):15700. 10.3390/ijerph192315700. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  110. パーキンソン病における身体活動予防の機能とは何か？Oxid Med Cell Longev. (2020) 2020:4293071. 10.1155/2020/4293071. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  111. パーキンソン病患者に対する身体運動：系統的レビューとネットワークメタ解析。Cochrane Database Syst Rev. (2023) 1(1):CD013856. 10.1002/14651858.CD013856.pub2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  112. Steinacker JM, Lormes W, Reissnecker S, Liu Y. トレーニングに対するホルモンおよびサイトカイン反応の新たな側面。Eur J Appl Physiol. (2004) 91(4):382-91. 10.1007/s00421-003-0960-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  113. Magherini F, Fiaschi T, Marzocchini R, Mannelli M, Gamberi T, Modesti PA, et al. 運動トレーニングにおける酸化ストレス：炎症と末梢シグナルの関与. Free Radic Res. (2019) 53(11-12):1155-65. 10.1080/10715762.2019.1697438. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  114. Castell L. Glutamine supplementation in vitro and in vivo, in exercise and in immunodepression. Sports Med. (2003) 33(5):323-45. 10.2165/00007256-200333050-00001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  115. サンダースMN。退屈、うつ病と老人性痴呆の生理学。医学の仮説。(1996) 46(5):463-6. 10.1016/s0306-9877(96)90026-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  116. カービーED、ムロイSE、サンWG、コバルビアスD、レオンMJ、バーチャスLA、他。 急性ストレスは、分泌型アストロサイトFGF2を介して、成体ラットの海馬神経新生と新生ニューロンの活性化を促進する。Elife. (2013) 2:e00362. 10.7554/eLife.00362. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  117. 1型糖尿病患者と2型糖尿病患者のうつ病有病率を比較するための系統的レビューとメタアナリシス。Prim Care Diabetes. (2022) 16(1):1-10. 10.1016/j.pcd.2021.11.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  118. Park SY, Lee K, Um YJ, Paek S, Ryou IS. 慢性疾患を有する韓国人成人における身体活動と抑うつ気分との関連。Korean J Fam Med. (2018) 39(3):185-90. 10.4082/kjfm.2018.39.3.185. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  119. Hanyu H. 糖尿病関連認知症. Adv Exp Med Biol. (2019) 1128:147-60. 10.1007/978-981-13-3540-2_8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  120. 糖尿病とパーキンソン病：共有された病態生理学的リンクと治療的意義の可能性。Cureus. (2020) 12(8):e9853. 10.7759/cureus.9853. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  121. Estric C、Calati R、Lopez-Castroman J.境界性パーソナリティ障害における小児期の有害体験と神経認知：行動喚起の視点レビュー。Harv Rev Psychiatry. (2022) 30(4):248-60. 10.1097/HRP.0000000000000344 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
    Frontiers in Sports and Active Livingの記事はFrontiers Media SAの好意によりここに提供されています。
    NCBIをフォローする
    NLMとつながる

国立医学図書館
8600 Rockville Pike
ベセスダ、メリーランド州20894

ウェブポリシー
情報公開
HHS脆弱性情報公開

ヘルプ
アクセシビリティ
採用情報

NLM
NIH
保健省
USA.gov
ご意見をお聞かせください！

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？