マイクロバイオームとヒトの健康 現在の理解、工学、そして実現技術
ニキル・アガーワル、北野翔平、ジネット・ルイン・プア、サンドラ・キッテルマン、イン・ヨン・ファン、マシュー・ウック・チャン※1
引用元 Chem. Rev. 2023, 123, 1, 31-72
掲載日：2022年11月1日
https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.2c00431
著作権 © 2022 The Authors. 発行：アメリカ化学会
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SUBJECTS：解剖学,細菌,炎症,
概要

ヒトマイクロバイオームは、体内の様々な場所に生息するダイナミックな微生物コミュニティの集合体である。したがって、マイクロバイオームと宿主との共進化により、これらのコミュニティはヒトの健康増進に大きな役割を果たすようになった。その結果、ヒトのマイクロバイオームの異常は、いくつかの疾患を引き起こしたり、悪化させたりする可能性がある。本総説では、消化器系、呼吸器系、泌尿器系、生殖器系、および皮膚に存在するマイクロバイオームに焦点を当て、ヒトの健康と疾患発症の関係についての現在の理解を紹介する。さらに、ヒトのマイクロバイオームの組成と機能を調節して、宿主に治療効果をもたらすためのさまざまな戦略について議論する。最後に、マルチオミクスアプローチや微生物の細胞再プログラミングなど、マイクロバイオーム研究・工学を大きく前進させることができる技術について検討する。

1. はじめに
   はじめに
   生物の全ゲノム配列の解読が可能になったことで、微生物のゲノム配列情報は飛躍的に増加した。現在、13万以上の完全またはほぼ完全な細菌ゲノムが配列決定されています。一方、2万件以上のメタゲノム解析プロジェクトが公開され、何テラバイトものシーケンシングデータが作成されている。このように、微生物のゲノム構造に関する情報が飛躍的に拡大したことで、微生物システムに関する知識が真に革命的に進歩するための基盤が築かれました。遺伝子やタンパク質を含む生体分子の相互作用ネットワークをシステムレベルで理解できるようになり、この理解に基づいて、目的の機能を発揮する複雑な生体システムを効率的に設計できるようになったのである。このような技術的進歩に加え、遺伝子合成などの重要な実現技術が開発されたことで、合成生物学という新しい学際的研究分野が誕生したのである。
   しかし、自然界に存在する微生物は、単独で存在することはほとんどなく、必ず微生物群集を形成し、それぞれが特定のニッチを獲得している。また、その生息環境は、生物学的、非生物学的に多岐にわたります。このような微生物群集は、長い進化の過程で人体と共存することにより、代謝、免疫の発達、行動反応など、宿主の生理機能に深く関わる役割を確立してきました（2項）。このように、微生物群集と宿主の間には複雑な関係があるため、当然のことながら、一方が乱れると他方も乱れることが多い。つまり、マイクロバイオームの乱れは、代謝異常から免疫異常、気分障害に至るまで、宿主のさまざまな病態で観察されることがあり、「ディスバイオーシス」と呼ばれている。近年、ヒトマイクロバイオームに関する研究および様々な疾患との関連性が劇的に増加している。ヒトに関連する微生物群集と疾患発症との関係の重要性が明らかになるにつれ、新規治療法として、腸内細菌叢の組成や機能を再構築・再プログラムするためのマイクロバイオーム工学に関心が高まっています。
   一般に、マイクロバイオームの機能を調節すること、すなわち「マイクロバイオーム工学」を行うことは、腸内細菌の組成またはそのメタボローム機能を変化させることで実現できる（第3章）。このような変化は、特定の微生物（または微生物のコンソーシアム）、プレバイオティクス、または生物活性代謝物を提供し、マイクロバイオームの組成と機能の変化を引き出して、乱れた代謝機能を修正することによって主に媒介されると報告されている。さらに、工学的なプロバイオティクスや微生物の合成コンソーシアムを用いることで、より合理的かつ正確な治療介入を行うことができる。このような介入のためのプロバイオティクス工学の初期段階から、より精密で複雑な治療活動の実行のために、様々な遺伝子ツールが特定され、開発されてきた（セクション4）。
   本総説の目的は、ヒトの健康のための微生物-宿主関係の進歩について包括的に理解することである。さらに、本レビューでは、ヒト疾患の予防や治療のためのヒトマイクロバイオームの操作を網羅した研究の非網羅的リストを提供することを目的とし、特に、詳細なマイクロバイオーム研究や堅牢なマイクロバイオーム工学を可能にするマルチオミクス手法と微生物の細胞再プログラミングに焦点を当てる。

2. ヒトマイクロバイオーム
   ジャンプ先
   マイクロバイオーム研究は、過去数十年の間に急速に発展し、現在では科学的にも社会的にも大きな関心を集めるテーマとなっています。歴史的には、マイクロバイオーム研究の分野は環境マイクロバイオーム研究から生まれ、その後、真核生物が空間を共有する微生物群集と不可分であるとみなすように発展してきました。つまり、人間の体は、何兆という小さな生物が宿主と共存する生態系なのです。そこで、人体のほぼすべての部位に生息するすべての微生物の遺伝子の集合体を「マイクロバイオーム」と呼ぶことにしました。このように、マイクロバイオームは宿主と共生関係にある第二のゲノムと考えられています。この関係は、ポジティブまたは有益、ネガティブまたは病原性、あるいは中立の場合があります。したがって、マイクロバイオームの相互作用は、人間の健康にとって重要な役割を果たします。複雑で多様化したマイクロバイオームは、宿主ゲノムの機能拡張として機能しており、その遺伝子数は50倍から100倍になると推定されている（1）。これらの遺伝子は、様々な種類の酵素タンパク質を持ち、生産される代謝産物に影響を与え、宿主の代謝に影響を与えることで、宿主の生理機能の制御に寄与している(1)。(1)
   近年、特定の微生物と宿主との関係ではなく、ホロビオント理論に基づく全体論的なアプローチが行われるようになってきた(2,3)。(宿主とマイクロバイオームの有益な相互作用は、宿主の健康維持に関与しています。一方、疾患の発症は、しばしば微生物のディスバイオシス、すなわち微生物叢の変化と相関しています。そのため、病原体は微生物のごく一部に過ぎず、マイクロバイオームの組成の変化が病原体の出現や発生を促進することになります（2,3）。(2,3）大半の微生物は、生態系の機能に重要であるとともに、他の微生物との有益な相互作用により、個体群動態や機能的活動に寄与している。このように、日和見病原体は、宿主と微生物の相互作用が宿主だけでなく、マイクロバイオーム全体にも依存することを示している。
   マイクロバイオータは、細菌、古細菌、真菌、藻類、小型原生生物など、マイクロバイオームを形成するすべての生物メンバーで構成される。また、マイクロビオームには、ウイルス、ファージ、移動性遺伝要素も含まれる──これは、マイクロビオームの定義に含まれるものの中で最も議論のあるものの一つである。(4）しかし、その後、マイクロバイオームとは、微生物群だけでなく、微生物が産生する分子全般、すなわち微生物の構造要素、代謝物、共存する宿主が産生する分子も含むと定義されるようになった。
   一般に、微生物の構成は解剖学的な部位によって異なり、マイクロバイオームの構成も個人によって異なるため、高度にパーソナライズされています。健康なマイクロバイオータの正確な定義はまだありませんが、プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスを使用することで、健康な体内フローラを維持したり、健康な微生物生態系に向けてマイクロバイオームを変化させることで有益であることが研究で明らかにされています。
   したがって、コアマイクロバイオータを定義することは、特定の環境条件に影響される断続的または一時的なマイクロバイオームの識別を容易にするため、非常に重要である。(4）コアマイクロバイオタとは、与えられた宿主の遺伝子型や特定の環境と常に関連している微生物群集であり、一方、一過性のマイクロバイオタは時間とともに変化する。これらの違いを明らかにすることで、適切な実験デザイン、方法論デザイン、統計デザインを適用し、治療への応用を目指したマイクロバイオーム研究のアプローチを洗練させることができる。
   2.1. ヒトのマイクロバイオームに影響を与える要因
   微生物は、その最適な増殖条件に応じて、好みの環境に生息しています。人体の外部、内部、入り口などに存在する。微生物が生息する外部部位には、皮膚、目、そして爪の下の露出した部位があります。微生物の侵入口としては、呼吸器（口、鼻）、消化器（口腔）、泌尿生殖器、皮膚表面の切れ目などがある。一方、微生物が占有する体の内部には、肺、腸、膀胱、腎臓、膣などがあります。
   微生物は、自分たちに適した環境で繁殖する傾向があります。したがって、これらの微生物は、自分たちが好む自然環境に似たヒトマイクロバイオームの条件に適応するメカニズムを持っていることが予測される。温度、pH、酸素濃度、圧力、浸透圧、栄養源などの環境因子は、体内のさまざまな部位における微生物の多様性と存在量に寄与しています。例えば、私たちの体温は、多くの異なる種類の微生物を住まわせるのに最適な温度です。また、皮脂などの栄養源があると、皮膚のpHが変化し、炭素源としても機能するため、特定の微生物群の増殖が促進される(5)。(5）興味深いことに、腸管上皮を覆う粘液の密な層は、微生物にとって炭素源となるだけでなく、細菌の付着部位にもなる。(6)
   ヒトの微生物叢の豊富さと多様性は、内在的および外在的な要因に依存している。内在的要因には、先に述べたように、生息部位の生理的性質が一部の微生物の増殖を促進するため、体内環境の性質が含まれる。マイクロバイオームの構成に寄与するその他の内在的要因としては、遺伝、民族性、性別、年齢などが挙げられます。ヒトのマイクロバイオームは一般に、微生物が環境に適応すると安定し、耐性がつく。時間の経過とともにマイクロバイオームの変化を引き起こす可能性のある内在的要因に加え、食事、ライフスタイル、投薬、地理的位置、気候、季節などの外因的要因が、微生物群に変化をもたらす可能性があります。さらに、出産時の分娩形態がマイクロバイオームに影響を与えることが示されています。例えば、経膣分娩と帝王切開の新生児では、支配的な腸内細菌叢のグループが異なる。しかし、3歳になると、腸内細菌叢は成人の腸内細菌叢に類似するように変化する(7)。(7）70歳を超えると、食べ物を消化し、腸で栄養を吸収する能力が変化し、腸内細菌の構成に影響を与える。また、高齢者では免疫力が低下するため、病原体に対する感受性が高まり、マイクロバイオーム全体の変化にもつながります。ビフィズス菌は免疫系と代謝プロセスを刺激するため、ビフィズス菌の減少は、高齢者の栄養不良と全身性炎症状態の低下をもたらす可能性があります。(8) 全体として、ヒトのマイクロバイオームは、身体の自然環境に応じて最適な増殖条件で繁栄しています。身体の自然環境が変化すると、その結果、微生物の組成や多様性が変化する環境に適応するためにシフトし、病気を引き起こす可能性があります。
   2.2. 体内各部位の微生物相と健康・疾病との関係
   2.2.1. 消化器系
   2.2.1.1. 口腔
   ヒトの口腔は、細菌、真菌、ウイルス、原生動物など、最も多様な微生物相を保有している。口腔内には微生物が生息する領域が2つある──入れ歯、つまり歯の硬い表面と、口腔粘膜の軟らかい組織である。口腔内の主な細菌属としては、Streptococcus、Granulicatella、Gemella、Actinomyces、Corynebacterium、Rothia、Veillonella、Fusobacterium、Prevotella、Porphyromonas、Capnocytophaga、Neisseria、Haemophilus、Treponema、Eikenella、Leptotrichia、Lactobacillus、Peptostreptococcus、Staphylococcus、EubacteriumおよびPropionibacterium等があげられる（図1）。(9）真菌類では、Candida属、Cladosporium属、Saccharomyces属、Fusarium属、Aspergillus属、Cryptococcus属などが主なものである。(10）おたふくかぜ、狂犬病、ヒトパピローマウイルス（11）などの疾患関連ウイルスや、トリコモナス・テナックス、エンタモエバ・ジンジバリスなどの原虫も口腔内に存在する（12）。(12)
   口腔は人体への主要な侵入口であるため、そこに生息する微生物が体の様々な部位に拡散し、病気を引き起こす可能性があります。そのため、口腔内細菌叢の構成は、人間の健康維持に必要な免疫力を提供する上で重要な役割を担っています。例えば、マイクロバイオームによる硝酸塩の代謝では、硝酸塩が亜硝酸塩に還元されます。亜硝酸塩は次に一酸化窒素に変換され、抗菌作用があり、血管の健康に極めて重要です。(10) Streptococcus salivarius strain K12のような一部の口腔内微生物は、病原性細菌の定着を防ぐために好ましくない環境を作り、宿主防御に貢献する。また、歯周炎に関連するグラム陰性菌の増殖を抑制するバクテリオシンを産生している。(13)
   口腔疾患で最も多いのは、一般に虫歯と呼ばれる「う蝕」である。う蝕に関与する細菌は、Streptococcus mutans、Streptococcus sobrinus、Lactobacillus acidophilusである。その他、Veillonella、Bifidobacterium、Propionibacterium、Actinomyces、Atopobium、Scardoviaなどもう蝕に関係することが分かっている(14,15)。(14,15) う蝕は、口腔内に存在する酸産生菌が食物中の発酵性糖質と相互作用することによって発現する。歯肉縁上部のバイオフィルムが成熟すると、低pH環境を作り出し、歯を脱灰し、最終的に虫歯に至ります。(16-18)口腔衛生が十分でないと、特定の微生物が病原性を発揮し、歯肉炎を引き起こす。この状態が慢性的な細菌感染によって持続すると、歯肉縁下プラークの蓄積によって微生物叢が健康な状態から病気の状態に再配列され、歯肉に影響を与え、歯を顎に固定している支持結合組織や骨に損傷を与えることになるのです。(17,19,20)
   口腔マイクロバイオームは全身の健康にとって重要な役割を担っていると認識されており、口腔マイクロバイオームの崩壊は心内膜炎、骨粗鬆症、関節リウマチなどいくつかの慢性疾患の原因となる可能性があります(21-23)。(21-23) また、口腔の健康は、肥満、糖尿病、癌、(24-26)、神経精神疾患(NPD)などの非感染性疾患(NCD)の発症および進行に関与することが判明しています。(27-30) したがって、口腔マイクロバイオームが特定の疾患のリスク評価に利用できる可能性が提案されている。広く研究されている腸内細菌叢と同様に、口腔内細菌叢の研究も、その機能と人体との相互作用に関する全体的かつシステムレベルの理解へと移行しつつある(31-33)。(31-33) 今後の研究により、口腔内マイクロバイオームを健康な状態に戻す方法について明らかになると思われます。
   2.2.1.2. 胃
   胃は、細菌を寄せ付けないことから、以前は無菌の臓器であると考えられていた。その要因としては、その酸性環境、胆汁酸の逆流、粘液層の厚さ、口腔内に存在する乳酸菌による食物の亜硝酸塩への変換、そしてそれが抗菌性の一酸化窒素に変化することなどが挙げられます。しかし、簡単で信頼性の高い診断検査がないことが、胃のマイクロバイオームの研究を妨げてきた(34,35)。(34,35) 1982年にBarry MarshallとRobin WarrenがHelicobacter pyloriを発見して以来、この考え方は否定されるようになった。正常な状態の胃粘膜に最も多く存在する菌群は、Proteobacteria、Firmicutes（最近Bacillotaに改名(36)）、Bacteroidetes（最近Bacteroidotaに改名(36)）、 Actinobacteria、Fusobacteriaである(37-39)。(37-39) 胃液には、胃粘膜とは異なる多様な微生物群集が存在する。胃液では、Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetesが優占しているのに対し、胃粘膜ではProteobacteriaとFirmicutesが優占している(37,40,41)。(さらに、Veillonella、Lactobacillus、Clostridiumなどの口腔や十二指腸に存在する細菌が胃に一過性にコロニーを形成することがある(40,42)。
   当然のことながら、ピロリ菌はピロリ菌感染患者の胃における優勢菌であり(43)、ほとんどのピロリ菌は胃内環境を変化させ、常在微生物の生息域を変化させることが可能である(44)。(44) さらに、胃のマイクロバイオームコミュニティの変化は、胃がん発症のリスクを高める可能性がある。(39）また、ピロリ菌を除菌することで、胃内の微生物多様性が増加することも報告されている（45）。 ピロリ菌と胃内常在菌の相互作用は十分に解明されていないものの、健康な胃内微生物群に直接影響を与えることが分かったことで、重症化を防ぐために胃内微生物群を調節する方法に光が当たるかもしれません。
   2.2.1.3. 腸
   腸は、細菌と宿主細胞の比率が1:1と、最も密度が高く多様なコロニーを形成している臓器である。常在菌の大部分は結腸に存在し、胃や小腸には少ない細菌数で生息している。腸内に存在する主な細菌群は、ファーミキューテスとバクテロイデスで、腸内細菌叢の90％を占めている(46)。(46) 腸内環境に存在するその他の菌叢は、放線菌、プロテオバクテリア、フソバクテリア、およびVerrucomicrobiaである。(特に、ファーミキューテス門には200もの属があり、バチルス、ラクトバチルス、エンテロコッカス、クロストリジウム、ルミノコッカスなどがその例である（46）。乳酸菌は健康に役立つが、黄色ブドウ球菌やクロストリジウム・パーフリンゲンスなど、増えすぎると体に害を及ぼすものもある。一方、バクテロイデス門では、バクテロイデス属とプレボテラ属が優勢である。あまり多くないアクチノバクテリア門では、ビフィドバクテリウム属が大きく、この属は健康に良い影響を与えることが知られています。Proteobacteria門では、Enterobacter、Helicobacter、Shigella、Salmonella、Escherichia coliなどが有名な病原体として知られている。
   腸内細菌叢の構成は、出生から離乳期、離乳期から普通食になる時期、そして老年期の3つの時期に変化する。出生時に最初に腸内に定着するのは通性嫌気性菌であり、これらの菌が嫌気状態を作り出し、2週間以内にBifidobacteriumやBacteroides属に始まる偏性嫌気性菌の増殖を促進させる。(47) 自然に生まれた乳児は、出産時に母親の膣および糞便中のマイクロバイオータを接種されるが、帝王切開で生まれた乳児は、最初は皮膚マイクロバイオータだけでなく、環境中に存在するマイクロバイオータにさらされることになる。(48) 3日目には、自然分娩の乳児は帝王切開の乳児よりも豊富で多様なビフィドバクテリウム属細菌を保有していた。(49,50) さらに、離乳まで母乳のみで育てられた赤ちゃんは、一般に、粉ミルクで育てられた赤ちゃんよりもビフィズス菌の割合が高く、細菌群集が安定し、多様性がないことが観察された。 (51-54) 固形食に移行後、腸内細菌は多様化し、Firmicutesの豊度が増加した。(54-56）母乳栄養児と粉ミルク栄養児のマイクロバイオームは、生後18ヶ月頃までに区別がつかなくなる。3歳までに、彼らのマイクロバイオームは成人のものと類似する(7,54)。(7,54）高齢になると、ビフィズス菌が減少し、腸内細菌科が増加するなど、微生物相の多様性が低下することが報告されている（57,58）。(57,58) 同様に、高齢者（65歳以上）では、Bacteroidetesが増加し、Firmicutesは少なくなる。(59)
   年齢とは別に、腸内細菌叢の構成は解剖学的に異なる場所での環境にも大きく影響される。大腸は流速が遅く、pHレベルも弱酸性から中性までと幅広い。そのため、偏性嫌気性菌に支配された最大の微生物群集を構成しています。大腸は、微生物が生息するいくつかの微小環境から構成されている。上皮表面と内側のムチン層には、健康な状態では最小限のコロニーしか存在しないが、拡散ムチン層にはAkkermansia muciniphilaのような専門のコロニー形成者が存在する。腸管内液相には、腸管内に存在する食物繊維に応じて、多様な微生物とRuminococcus属のような特殊な一次コロニー形成者が存在する。(60) 小腸は、消化における通過時間が約3〜5時間とかなり短いことを考えると、抗菌活性を有する高濃度の胆汁の存在(61)は、小腸を微生物コロニー形成者にとって厳しい環境とする。(61) 分子生物学的解析により、空腸と回腸の成分は主に通性嫌気性菌で構成されており、ProteobacteriaとBacteroidesという細菌門とStreptococci、Lactobacilli、Enterococciという種が含まれていることが明らかにされている(62, 63). (62,63)
   腸内細菌は、消化管に沿った消化を調節するのに重要である。常在菌は、短鎖脂肪酸（SCFA）、胆汁酸、アミノ酸などの栄養素および代謝産物の処理に重要な役割を果たす（64）。そうすることによって、これらの細菌の一部は、宿主のエネルギー採取および代謝効率を促進する。(65）また、これらのメンバーの一部は、病原性細菌に対する重要な免疫機能を果たし、腸管上皮の完全性を維持することによって細菌の侵入を防止している。(66）マイクロバイオーム種の構成は代謝において重要な役割を果たすが、コミュニティの代謝出力は、マイクロバイオータが基質を利用できるかどうか（67,68）、あるいは食事などの外因性要因が腸内マイクロバイオームに影響を与える場合にも左右される。微生物が合成した代謝産物は、代謝系、免疫系、神経内分泌系間のクロストークを仲介し、宿主の健康を支配する可能性がある。(69)
   消化の調節に加えて、優勢で非病原性の腸内細菌は特定のニッチを占め、病原性のコロニー形成と増殖を抑制している。しかし、腸内細菌叢のバランスが崩れると、腸の透過性が上昇する。この透過性の変化により、日和見病原体が空いたニッチに侵入してコロニーを形成し、腸内環境を変化させる。これにより、宿主に有害な可能性のある調節不全の代謝産物が産生され、様々な疾病を引き起こす可能性がある。また、腸管透過性の亢進は、代謝産物、病原因子、その他の管腔内成分など微生物由来の産物の侵入を可能にし、腸内マイクロバイオームの正常な機能を破壊するとともに、分子模倣や制御不能なT細胞応答を介した炎症、アレルギー、自己免疫疾患などの免疫炎症反応の異常に寄与している。(70)
   日和見病原体の発生源がマイクロバイオームの定住部位に由来することもあり、これは腸内細菌群の健康な無病息災状態が乱されることにより、病原メンバーに対するコロニー形成抵抗性が破綻した場合に起こる。例えば、Clostridium difficileは、正常な腸内細菌叢の中に存在するが、健全な非病原性マイクロバイオームの状態が乱されると病原性を発揮する。C. difficileは、細胞骨格と結腸上皮バリアの完全性を損傷し、異常な炎症反応と細胞死を誘発する可能性があります。(71）C. difficile感染症（CDI）に関連する症状には、下痢、偽膜性大腸炎、敗血症、死亡が含まれます。(71)サルモネラ菌などの他の病原体と比較して、抗生物質関連下痢にしばしば関連するC. difficileの過剰繁殖を防ぐことによって、健康な非疾患状態での優勢な腸内細菌叢が宿主に保護を与えることが提案されている。(72,73)
   腸内細菌が関連する疾患として、もうひとつよく研究されているのが炎症性腸疾患（IBD）である。これは、潰瘍性大腸炎（UC）とクローン病（CD）の2つの一般的な形態を持つ、特発性、慢性、再発性の一群の消化管炎症である（74）。 CDでは炎症は消化管全体に沿ってどの部位にも発生する。一方、UCでは、炎症は大腸に限局しています。両疾患とも、発熱、下痢、腹痛を繰り返す。IBDの発症には、腸内細菌の異常が関与している可能性が示唆されています。(75) 例えば、Faecalibacterium prausnitziiやRoseburia spp.などのFirmicutesの減少である(76-78) これらは酪酸産生菌であり、酪酸は結腸細胞の主要エネルギー基質である。したがって、Firmicutesの減少は、抗炎症性サイトカインを減少させることにより、局所的な炎症を高める可能性がある(78,79)。(78,79) そのため、F. prausnitziiは治療用プロバイオティクスとして探索されている。(76)
   IBD 以外に、腸内細菌叢の異常と関連する腸疾患には、過敏性腸症候群（IBS）、セリアック病、大腸がん（CRC）などがあります。IBS患者の糞便サンプルの研究では、健康な対照群と比較して、乳酸菌種の濃度が有意に減少していることが示された(80)。(80) 他の研究により、IBS患者では健常者に比べてファーミキューテス類とバクテロイデーテス類の比率が増加することが明らかにされている(81,82)。(81,82) また、LactobacilliやFaecalibacteriumなどの一部のFirmicutes族や、Bifidobacteria、CollinsellaなどのActinobacteria族が減少していることが判明した。IBS患者では、一部のFirmicutesファミリー（Veillonella、Streptococci、Ruminococcus属）とProteobacteria（Enterobacteriaceae属）で存在量の増加がみられた。これらの知見は、IBS患者において上皮バリア機能に関連する微生物の損失があることを明らかにしている(81,82)。(81,82）多くの疾患はマイクロバイオームとの関連や相関が仮説として示されているが、一部の研究では微生物の活動から疾患の原因因子も示唆されている。このような情報があれば、治療法の進歩が期待できる。
   腸内に生息するその他の微生物としては、腸内細菌叢のウイルス成分の大部分を占めるウイルスとバクテリオファージがあります。Methanosphaera stadtmanaeやMethanobrevibacter smithiiなどの優占する古細菌種も腸内細菌叢に存在する。(83) 腸の縦断的研究により、個人のマイクロバイオータの特定の種は非常に安定しており、1年以上持続することが示されている(84,85)。(84,85) ヒトの腸内細菌叢の特定のコミュニティは、ライフサイクルを通じて個人間および個人内の変動に影響される。マイクロバイオームの変動に影響を与えるいくつかの要因の例としては、腸の解剖学的部位、出産形態、ミルクの与え方、離乳期、年齢、食事、抗生物質治療などが挙げられる。腸内環境は、生理学、消化物の流量、基質の利用可能性、宿主の分泌物、pH、酸素張力の観点から、解剖学的領域の違いによって変化する。
   2.2.2. 呼吸器系（鼻、気道、肺）
   2.2.2.1. 鼻腔
   鼻腔は、外部環境との重要なインターフェースである。吸入の際、気道は微生物、汚染物質、アエロアレルゲンなどからなる環境にさらされる。鼻の中には多種多様な潜在的病原性細菌と無害な細菌が生息しており、この多様性は温度や湿度などの局所的な要因に起因している可能性がある。また、呼吸器官内の位置も鼻腔内マイクロバイオームの多様性に寄与している可能性があります。例えば、前鼻孔は、中肉孔や蝶形骨洞に比べ、マイクロバイオームの多様性が低下しています。前鼻腔は、角化した扁平上皮と皮脂を分泌する皮脂腺で覆われており、細菌多様性に影響を与える可能性がある。(86) しかしながら、最近の研究では、健常者の中耳、下鼻甲介、前鼻甲介の間で細菌多様性に有意差は検出されなかったため (87) 、同等の情報を得るためにはさらなる研究が必要であろう。
   健康な成人の前鼻腔のマイクロバイオームは、3つのフィラに支配されていることが観察されている。アクチノバクテリア、ファーミキューテス、プロテオバクテリアの3つの菌相に支配されていることが観察されている。(88) 前鼻腔はさらに、Staphylococcus、Propionibacterium、Corynebacterium、Moraxellaからなる4つの異なる属のプロファイルに分類される。(89）中耳は、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Propionibacterium acnesが多く生息している。(90) 不健康な疾患状態における鼻腔マイクロバイオームについては、まだ十分に解明されていないため、さらなる研究が必要である。これまでのところ、黄色ブドウ球菌は、鼻の病気である慢性鼻副鼻腔炎（CRS）の発症に潜在的に機能する細菌種の1つとして同定されています。CRSでは、鼻腔および副鼻腔の黄色ブドウ球菌によるコロニー形成が、鼻ポリープの存在や疾患の重症度と関連している可能性があります(91)。(91)鼻ポリープのあるCRS患者では、ポリープのない患者と比較して、黄色ブドウ球菌の増加が観察されている。(90) この予備的な情報を手に、CRSにおける鼻腔マイクロバイオームの臨床的関連性とCRS発症における黄色ブドウ球菌の機能的役割に関するさらなる研究が、今後の研究において探求されるべきです。
   2.2.2.2. 咽頭、喉頭、および気管
   呼吸器は長い間、無菌であると考えられてきたが、これは呼吸器から細菌を培養することが困難であることが主な理由である。しかし、環境中の微生物は、まず上部気道（咽頭、喉頭）に、次いで下部気道（気管）に、経口あるいは鼻腔から侵入することがある。そのため、上気道には下気道に比べ、より多くの細菌が存在する(92,93)。(92,93）現在、サンプル収集が容易であることから、今後、呼吸器系のマイクロバイオーム研究は、健常者間で一貫したマイクロバイオームを得るために、さらに検討されるかもしれない。それでも、健常者は軽度の喘息患者と比較して、プロテオバクテリアの存在量が少ないことが研究により示されている(94)。(94) また、喉にStreptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalisが定着している無症状の新生児は、生後早期に喘鳴や喘息を再発するリスクが高いと報告されている(95)。(95) これらの細菌は、一貫して喘息 (96) と慢性閉塞性肺疾患 (COPD) の両方の増悪と関連している。(97) これまでのところ、呼吸器系マイクロバイオームに関する研究はまだ限られており、さらなる研究が必要である。
   2.2.2.3. 肺
   多くの教科書では、肺は通常無菌であると一般的に考えられている。しかし、呼吸の間、肺は様々な環境微生物に絶えずさらされている。過去には、相容れない培養条件によって呼吸器検体に細菌が含まれないことがあり、健康な肺には細菌がいないと誤解されたことがある。(98) 臨床検体の採取に伴う侵襲的な手順も、肺のマイクロバイオームの全身的な調査を遅らせる一因となった。(98) 細菌群を研究するための最も一般的なアプローチは、16S rRNA遺伝子のアンプリコンのハイスループットシーケンスによるものであるが、バイオマスの低い細菌が潜在的な汚染物質をマスクできない場合、この手法には技術的課題が存在する(98)。健康な肺には、Prevotella, Veillonella, Streptococcus, Haemophilus, Neisseria, and Corynebacteriaを含む非常に多様な細菌群集が存在する(98)。(99-101) これらに加えて、アデノウイルス、ライノウイルス、インフルエンザ、エプスタインバー、麻疹などの多くのウイルスや、真菌種（Aspergillus属、Candida albicans、Candida immitis、Candida neoformansなど）も呼吸器に関連している。(98)
   どの肺疾患においても、肺のマイクロバイオームの構成は健常対照者と比べて変化しています。肺のマイクロバイオームの変化が肺疾患の進行を促すのか、肺の生育環境の変化による二次的な結果なのかは不明である。ある種の疾患では、気道壁の透過性と粘液の産生が増加し、通常はまばらな肺環境に栄養供給がもたらされます。粘液は、温度上昇と酸素濃度低下のポケットを作り出し、疾患関連微生物の増殖を選択的に促進する(102,103)。(102,103）免疫原性が高まった場合、気道と肺胞は病原体関連分子パターンや微生物の代謝産物にさらされ、さらに炎症を誘発し、気道の状態をさらに変化させる。肺胞内のカテコールアミンと炎症性サイトカインの生成は、緑膿菌、肺炎桿菌、黄色ブドウ球菌、Burkholderia cepacia complexなどの細菌種の増殖を促進し、一方、炎症細胞の採用と活性化は、細菌種特異的に変化する効果で細菌を殺傷し浄化する(104)。(105-108)
   呼吸器系の増悪は、呼吸器系ディスバイオーシス、すなわち呼吸器系生態系の障害と調節不全の急性現象であり、宿主の免疫反応の調節不全を伴い、宿主に悪影響を及ぼすと提唱されてきた(98)。このことは、増悪時に患者の気道内の細菌群集が、健常者で最も豊富な門であるバクテロイデット門から、プロテオバクテリアや他の疾患関連細菌へとシフトすることを見出した研究によって裏付けられている(109)。(増悪は炎症状態によって活性化され、炎症反応のカスケードが始まり、異臭-炎症サイクルがエスカレートし、正帰還ループが断ち切られて初めて恒常性が回復される。(98)
   2.2.3. 皮膚
   皮膚は、人体の中で最も大きく、最も露出した器官である。環境との過渡的な相互作用が多いにもかかわらず、皮膚微生物叢の組成は驚くほど安定したままである。皮膚のマイクロバイオームの多様性と相対的な存在量は、個人差や皮膚部位の生理学的な違いによって異なる。一般に、微生物群は、油性のもの、湿ったもの、乾いたものの3つに大別される。(110) 場合によっては、「足」は明確な微生物の特徴を持ち、地面と定期的に接触し、不安定な微生物叢を構成しているため、3つの大分類とは別に分類されることがある。(111)
   これらの特徴は、皮膚に多数の常在細菌、真菌、ウイルス、古細菌、ダニが生息する多くの可能性を生み出している。(これらの微生物は、皮膚の様々な部位で異なる組成と密度で存在し、これらを総称して皮膚マイクロバイオームと定義している。微生物の組成と存在量は、皮膚部位の生理学に依存している。健康な成人の場合、皮脂が多い部位には親油性のCutibacterium（旧プロピオニバクテリウム）種が多く、一方、StaphylococcusやCorynebacterium種などの細菌は、腋窩、肘の曲がった部位、足などの湿度の高い部位で繁殖する（112-115）。細菌とは対照的に、真菌群は皮膚の生理学に影響を受けないことが判明した。そのため、体幹と腕の部位ではマラセチア属が優勢であり、足の皮膚ではマラセチア属、アスペルギルス属、クリプトコックス属、ロドトルラ属、エピコクム属などの多様な真菌群によってコロニー形成される。(115,116) 皮膚部位全体では、細菌は真菌に比べてより多く存在したが、細菌に比べて真菌の参照ゲノムが少ないため、これが存在量の差の一因となっている可能性がある。真核生物ウイルスのコロニー形成は、細菌や真菌と異なり、解剖学的部位に依存しない(110)。(117)現在、皮膚ウイルスと宿主およびバクテリオファージとの相互作用に関する研究は限られており、今後の研究によって有益な情報が得られると思われる。例えば、ある研究により、真核生物ウイルスが、稀ではあるが攻撃的な皮膚がんを引き起こす可能性があることが明らかになった。(118) 一方、皮脂の多い部位で見つかった細菌や真菌の群集は最も安定しており、足の部位で見つかったものは最も安定していないことが判明した。(117,119)この不安定性は、環境中の真菌が一過性に存在することに起因しているのかもしれない。(110)一方、真核生物のDNAウイルスは、時間の経過とともに最も変化した。(117,119)
   皮膚は、栄養豊富な腸内環境に比べて栄養が比較的少なく、利用可能な資源は汗、皮脂、角質層で構成されている(120)。(120) そのため、無酸素状態の皮脂腺でプロピオニバクテリウム・アクネスが増殖しやすくなる。この通性嫌気性菌はまた、プロテアーゼを利用して皮膚タンパク質からアミノ酸を取得し(121)、リパーゼを利用してトリグリセリドを分解し、遊離脂肪酸を回収して細菌の付着を促進させる(122-125)。(122-125) 顔面サンプルにおいて、Propionibacterium spp.の多さは頬の皮脂量と正の相関がある(126)。(126）興味深いことに、MalasseziaやCorynebacteriumのような従属栄養種は、ある機能的役割を果たすために、自ら脂質を生産できないため、皮脂中や角質層から得られる脂質を利用する。(120) したがって、このことが成人の皮膚マイコバイオームにおいてマラセチア種が優勢である理由の一つであると考えられる。(110) 同様に、Staphylococcus spp.は、耐塩性、窒素源として汗に含まれる尿素を利用するなど、皮膚上で生存するための戦略を有している。(120)また、Staphylococcus spp.は、角質層から栄養分を回収するプロテアーゼや、皮膚接着を促進するアドヘレンズを産生する。(120)
   腸内マイクロバイオームと年齢の関連と同様に、皮膚マイクロバイオームも年齢によって大きな影響を受ける。思春期には、ホルモンの増加により、皮脂腺が刺激され、さらに皮脂が分泌される。その結果、思春期以降の人の皮膚は、プロピオニバクテリウム属、コリネバクテリウム属などの親油性微生物の繁殖を好むようになる(127)。(127）、真菌のMalassezia属（128,129）が多く存在する。一方、思春期前の子どもは、Firmicutes（Streptococcaceae属）、Bacteroidetes、Proteobacteria（betaproteobacteriaとgammaproteobacteria）が多く、また真菌群もより多様に存在する(127,128)。(127,128）これは、年齢と皮膚マイクロバイオームとの関連を反映しており、それゆえ、異なる年齢で特定の疾患を発症する傾向に関連している。例えば、思春期前の子供では、ブドウ球菌に関連するアトピー性皮膚炎の症例が減少し、一方、マラセチアに関連する癜風は、子供と比較して大人でより顕著である。(130-132)
   病原体によるコロニー形成を防ぐために、皮膚に常在する微生物のメンバーは互いに影響し合っている。しかし、ある条件下では、本来有益であった細菌が、微生物叢の変化に関連して病原性を示すことがあり、別称、ディスバイオーシスと呼ばれる。例えば、健康な成人の皮膚に最も多く存在する微生物であるP. acnesは、10代の若者によく見られる尋常性ざ瘡と関連している（133,134）。P. acnesはほぼすべての成人に存在するにもかかわらず、にきびの問題を抱えるのは少数派である。このことは、遺伝子発現プロファイルが機能レベルで異なること、そして皮脂産生レベルやその分泌速度などの皮膚生理が臨床症状の重症度と相関していることを示している(135,136)。また、毛包内のP. acnesの存在やバイオフィルムの形成がニキビ発症と関連することが報告されている(137)。(137)
   湿疹として知られるアトピー性皮膚炎（AD）(138)の患者の皮膚からは、黄色ブドウ球菌がよく培養される。皮膚マイクロバイオームが疾患発症に影響力を持つという仮説を支持する要因があります。ADのフレアが生じた場合、健康な状態やフレア後の状態と比較して、マイクロバイオームの多様性が低下し、黄色ブドウ球菌の存在量が劇的に増加することが実証された(139-141)。(139-141）さらに、ブドウ球菌の相対的な存在量は、ADフレアの重症度と密接に関連して進行した。活発な疾患増悪時のADと黄色ブドウ球菌の相関が知られているにもかかわらず、疾患状態の駆動におけるブドウ球菌の機能的役割は、まだ十分に理解されていない。さらに、黄色ブドウ球菌がディスバイオーシスによる疾患開始に寄与しているのか、微生物群集の変化が疾患状態の結果であるのかも不明である。
   2.2.4. 泌尿器系
   膀胱は伝統的に無菌と考えられており、膀胱内で発見されたいかなる細菌も病原性であると想定されていた。しかし、人体内に非病原性の微生物が存在することが判明し、この概念は廃れた(142)。(142)サンプリング技術やDNA配列決定技術の進歩により、尿路に存在する常在菌が同定されるようになった。(143) しかし、尿路マイクロバイオーム（ウロバイオーム）に関する研究は、依然として限定的であり、研究も不十分である。一般に、尿中のマイクロバイオームの存在量と多様性は、腸と比較して約106〜107分の1である。(144) ウロバイオームの検出は、使用されるサンプリング方法によって制限されたままである。例えば、膀胱粘膜に関連する細菌の中には、尿サンプルでは検出できないものもあり、検出には侵襲的な方法が必要である。ウロバイオームは、男女ともに類似しており、細菌の大部分はファーミキューテス門に属しています。その他、放線菌門、バクテロイデット門、プロテオバクテリア門に属する細菌がウロバイオームで検出される。(145)男女に共通する属は、Escherichia, Enterococcus, Prevotella, Streptococcus, and Citrobacterである。(146)Pseudomonasは男性でのみ検出されたが、CorynebacteriumとStreptococcusは女性に比べ男性で多く検出された。(146,147)一方、Lactobacillusは男性に比べ女性で多く検出された。(146,147) 乳酸菌は一般にプロバイオティクスとして知られているが、いくつかの種は特定の病態と関連している。例えば、Lactobacillus gasseriは、切迫性尿失禁（UUI）と関連している。(144) さらに、Lactobacillusの豊富さが減少すると、疾患を引き起こす尿路病原体のコロニー化が促進される。(147)女性のウロバイオームにおいて、GardnerellaはLactobacillusに次いで存在度が高い。最も多く存在するのはGardnerella vaginalisで、いくつかの病原性株を持ち、女性の尿路感染症（UTI）を引き起こすが、男性では比較的頻度が低い。(144,148) 一般に、女性の尿路マイクロバイオームで見られる優勢な属は、Atopobium, Citrobacter, Enterococcus, Escherichia, Gardnerella, Lactobacillus, Prevotella, Shigella, Sneathia, Streptococcusで、健康な女性に限定すると、Lactobacillus crispatus, Gardnerella vaginalis, およびAtopobium vaginaeが優勢な種とされています。(149) しかし、男性のウロバイオームに関する報告は、女性のウロバイオームと比較して著しく少なく、サンプルサイズが小さいため、両集団のウロバイオームの違いの同定に支障をきたす可能性がある。(150) 最後に、健康な男性では、Staphylococcus haemolyticusが豊富な種であることが知られている。(151)
   解剖学的な近接性と身体部位の生理は、微生物群集とその豊富さに影響を与える。男性とは異なり、女性では生殖器開口部と尿路の近接度が高い。したがって、膣が尿路の微生物群集の主な供給源である可能性があります。2つの研究において、膣と尿の両方のサンプルに共通の尿路性器微生物叢が存在することが報告されている。(152,153) しかしながら、いくつかの相違も観察された。例えば、Tepidimonas属とFlavobacterium属は、膣マイクロバイオームには存在しないが、ウロバイオームには存在することが明らかにされた(153)。(153) その他のウロバイオーム、例えば尿中の真菌群については、健常者におけるCandida属の存在が報告されているものの、その特性はあまり明らかにされていない(144)。(144) 現在までに、1種の古細菌（Methanobrevibacter smithii）のみが尿路感染と関連していることが報告されている(154)。(154）また、腎臓結石から分離された緑膿菌感染ファージ（155）や、UUIを発症した女性の膀胱から分離された大腸菌感染ファージなどの溶菌性バクテリオファージも尿中ビロームとして検出されている(156)。(156)
   尿路結石は、ヒトに見られる最も一般的な細菌感染症の1つであり、特に女性の解剖学的デザインにより、女性の間でよく見られる感染症です。UTIは一般的に大腸菌と関連しているが、腸内細菌叢にはEnterococcusやStaphylococcusのような他の常在菌も見受けられる。(157) 興味深いことに、これらの属の腸内存在量の増加と尿路結石の有病率の増加には相関があるようだ。 (158,159) 大腸菌も常在ウロバイオームの一部であり、それゆえ健常者でも検出されることがある。しかし、UTI患者から検出される菌と健常者から検出される菌では、運動性遺伝子に若干の違いがある。また、大腸菌はEnterococcusと一緒に分離されると病原性が高くなるが、そのメカニズムはまだよくわかっていない(160)。(161,162)
   膣内細菌叢は、宿主の尿路結石感受性に影響を与える可能性もある。例えば、UTIを再発した女性は、プロバイオティクス、特にLactobacillus crispatusの投与によって膣内細菌叢が変化すると、抵抗性を示すようになります。(163) さらに、Gardnerella vaginalisなどの嫌気性菌の過剰増殖によって引き起こされる細菌性膣炎の女性は、主に乳酸菌からなるマイクロバイオームを持つ女性よりも多くの尿路結石を患っている。(164) 研究により、Gardnerella vaginalisの一部の株に一時的に暴露されると、膀胱内の休眠細胞貯蔵庫から大腸菌が活性化し、膀胱上皮細胞のアポトーシスとインターロイキン1受容体による傷害の誘発を通じて、尿路結石の再発の可能性を高めることが明らかにされている. (165）これらの結果は、UTIの病因に関する古典的な概念を拡張し、従来は尿路病原性とは考えられていなかった腸内または膣関連細菌に尿路が時折さらされることが、この疾患を引き起こす可能性を示唆するものである。
   2.2.5. 生殖器系
   2.2.5.1. 膣
   ヒト膣マイクロバイオームは、ラクトバチルス属という単一の属に支配されていることから、他の身体部位とは異なっている(166-168)。ラクトバチルス属は膣のpHを下げるため、多くの病原体の増殖を抑制し、宿主の上皮に有益な影響を与え、免疫系を調節する(166-168)。(169-172) 北米の女性の約25%は、乳酸菌が優勢でない膣マイクロバイオームを持っていると報告されている(173)。(173) その代わりに、彼らのマイクロバイオームは、偏性嫌気性菌と通性嫌気性菌、すなわちGardnerella属、Prevotella属、Atopobium属、Sneathia属、Megasphaera属、Peptoniphilus属の種で均等に構成されている(166,168,170)。(166,168,173-175) 興味深いことに、このような膣マイクロバイオームを持つことは、有益な細菌と有害な細菌の不均衡から生じる細菌感染である細菌性膣炎 (BV) (176,177) と診断される傾向が高いことと相関がある。このように、乳酸菌が優勢でないマイクロバイオームは、性感染症（STI）（178-181）および早産を獲得するリスクの増加と疫学研究により関連付けられている。(182-186) このことは、乳酸菌が優勢でないコミュニティを持つことは、有害な健康アウトカムの発症に対する予防効果が低い可能性をも示唆している。(187)
   膣上皮は、ホルモンによって調節される頸管粘液層で覆われている。(188) 粘液は、タンパク質、脂質、水、糖タンパク質で構成されており、ムチンとも呼ばれる。(189) ムチンは、膣上皮を保護する役割を持ち、また膣マイクロバイオームの栄養源として機能している可能性があると考えられている。(190-193) ムチンのレベルは月経周期を通じて変化し、同様にグリコーゲンのレベルも月経周期を通じて変動しています。(194-196）グリコーゲンは膣上皮で生成され、上皮細胞は他の上皮組織と比較して高レベルのグリコーゲンで構成されています。(197）ムチンと同様に、グリコーゲンもまた、膣マイクロバイオームの栄養源であると考えられています（198,199）。(198,199) 膣の生理機能の特徴は、ホルモンの変化に影響されます。したがって、更年期には、頸管粘液およびグリコーゲンのレベルが低下し、膣の通常の酸性環境が変化し、膣マイクロバイオームのための微小環境が変化する一因となるのです。(200)
   乳酸菌の存在量が少なく、Gardnerella、Prevotella、Atopobium、Sneathiaなどの通性および偏性嫌気性細菌の割合が高い膣内細菌叢は、STIやヒト免疫不全ウイルスなどの疾患の獲得と関連しています。(178,201) この膣マイクロバイオームプロファイルは、ヒトパピローマウィルスの発生率と有病率の両方にも関連しています(202,203)。(202,203) 膣マイクロバイオータと健康との関連を確立しようとする継続的な研究にもかかわらず、カジュアルなメカニズムや経路を結びつけるための情報はまだ不十分です。しかしながら、膣内細菌叢移植（VMT）を用いた探索的研究により、細菌性膣炎を再発した女性の長期寛解が実証されており（204）、将来的には、治療目的のための膣内細菌叢の調節に関する洞察を得るために、このようなアプローチが採用される可能性があります。
   2.3. まとめ
   このセクションでは、人体のさまざまな部位に存在する大規模かつ多様な微生物群（表1）が、人間の健康と高度に共進化した関係を持っていることを説明しました。マイクロバイオーム研究により、健康増進や様々な疾病の原因プロセスにおけるヒト-マイクロバイオータ生態系の重要性が浮き彫りになっています。このことは、マイクロバイオームが疾患管理のターゲットとなり得ることも示唆している。以下では、マイクロバイオームの組成と機能を調節することで、治療効果を高めるための様々な戦略を紹介します。健康との関連におけるマイクロバイオームのメカニズム的洞察を明らかにする研究が増えれば、治療法の応用もより洗練されたものになるでしょう。
   表1. 異なる身体部位に存在する優勢なマイクロバイオームとその疾患との関係
   身体部位に存在する優勢な微生物 微生物関連疾患
   口中細菌門 う蝕（Streptococcus mutans, Streptococcus sobrinus, and Lactobacillus acidophilus） (14,15)
   真菌属 カンジダ、クラドスポリウム、サッカロミセス、フザリウム、アスペルギルス、クリプトコッカス 歯周炎（Streptococcus salivariusは発病を抑制する可能性がある）(13)
   胃の細菌門 プロテオバクテリア、ファーミキューテス、アクチノバクテリア、バクテロイデテス、フソバクテリア 胃がん（ヘリコバクター・ピロリ菌） (39)
   腸内細菌叢 炎症性腸疾患（ファーミキューテス属、バクテロイデス属の割合が低い） (76-78)
   古細菌門 Methanosphaera stadtmanae および Methanobrevibacter smithii 過敏性腸症候群、セリアック病、大腸がん（Lactobacillus属の減少）(80)
   鼻の細菌門 慢性鼻副鼻腔炎（Staphylococcus aureus） (91)
   気道及び肺の細菌門。気道・肺の細菌群：ファーミキューテス、プロテオバクテリア、バクテロイデテス 喘息（プロテオバクテリアの比率が低い） (94)
   真菌類 真菌：Candida albicans, Ceriporia lacerata, Saccharomyces cerevisiae, Penicillium brevicompactum 慢性閉塞性肺疾患（Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis）（95） ウイルス：Candida albicans, Ceriporia lacerata, Saccharomyces cerevisiae, Penicillium brevicompactum 慢性閉塞性肺疾患（Sphere?
   ウイルス ヘルペスウイルス科
   皮膚細菌門：放線菌、ファーミキューテス、バクテロイデテス、プロテオバクテリア アトピー性皮膚炎（Staphylococcus aureus） （138） 膀胱細菌門：ファーミキューテス、バクテロイデテス、プロテオバクテリア
   膀胱細菌門：ファーミキューテス類 切迫性尿失禁（Lactobacillus gasseri）（144） 膀胱細菌門：ファーミキューテス類 切迫性尿失禁（Lactobacillus gasseri）（144
   尿路感染症（Gardnerella vaginalis） (144,148)
   膣細菌門：Firmicutes（Lactobacillus）細菌性膣炎、性感染症（Lactobacillusに支配されていない） (173,178-181)

3. 治療応用のためのマイクロバイオーム工学的戦略
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   セクション2で述べたように、ヒトのマイクロバイオームは、様々な疾患の発症に影響を与えることができるため、健康維持に重要な役割を担っています。このような知見から、宿主のマイクロバイオームを調節することで、急性疾患と慢性疾患の両方をターゲットとする新しい治療法の出現につながっています。また、セクション4で述べるように、堅牢で汎用性が高く、かつ使いやすい合成生物学的ツールが急速に普及したことも、病気の予防や治療を目的としたマイクロバイオーム工学の可能性を引き出すことに貢献している。
   本セクションでは、ヒトのマイクロバイオームを合理的に操作するための様々な方法を紹介する。また、マイクロバイオーム工学が疾患をターゲットとし、人間の健康を増進するための実行可能な方法であることを示す例について述べる。
   3.1. マイクロバイオームの個体群動態を変化させる
   ヒトのマイクロバイオームの構成は、各個人に固有であり、年齢、食事、宿主の遺伝、投薬などの要因によって常に変動しています。それにもかかわらず、患者と健常対照者との間の差異を比較することにより、明確なマイクロバイオームプロファイルが特定の疾患と関連付けられてきた。これらの違いは、分類学上のどのレベルでも生じる可能性があり、これまでの報告では、門レベルから種レベルの関連性が示されている(205)。(205)後述するように、特異性や大きさが異なるマイクロバイオームの差異を修正するために、いくつかの方法が適用されてきた。
   3.1.1. マイクロバイオームの特定のメンバーの存在比を高める
   ヒトのマイクロバイオームの多様性が低いことは、いくつかの疾患と有意に関連している(206)。(206）しかし、マイクロバイオーム組成で観察される変化は、異なる集団で異同がある可能性がある。例えば、オランダとベルギーのコホートでは、Bacteroidetesの濃縮度と多様性の間に負の相関が見られた(207)が、アフリカの個体ではBacteroidetesと多様性の間に正の相関が見られた(208)。このことから、健常者と患者間のマイクロバイオームを集団特異的に比較する必要性が強調されることになった。マイクロバイオームで最も優勢な2つの系統、すなわちファーミキューテス/バクテロイデテスの比率は、少なくとも腸内では、マイクロバイオームの多様性を表す最も重要なパラメータの1つである。これまでの報告では、肥満のウクライナ人成人では、痩せた人と比べてFirmicutes/Bacteroidetesの比率が高いことが示されている(209)。(209) オランダ人 (210) と日本人 (211) でも、さまざまな集団における32の研究の系統的レビューで同様の観察が行われ、Firmicutes/Bacteroidetes比と肥満の間に正の相関があることが確認された(212)。(212) 一方、炎症性腸疾患（IBD）患者では、Firmicutes/Bacteroidetes ratioの減少が観察されている。Manichanhらは、クローン病（CD）患者のマイクロバイオームにおけるファーミキューテスの割合が、健常者のマイクロバイオームと比較して有意に減少していることを報告した(213)。(213）腸内細菌叢の変化は、疾患活動性や重症度とも関連しており、活動性の潰瘍性大腸炎（UC）患者では非活動性の疾患と比較して、また攻撃性のCDでは非攻撃性の疾患と比較して、ファーミキューテスの減少が観察されている。(214) また、大うつ病性障害や双極性障害(215)、慢性疲労症候群の患者でも腸内のファーミキューテス、特にフェカリバクテリウム属が減少していた(216)。(216）ファーミキューテスやバクテロイデテス以外にも、腸内のアクチノバクテリアのような他の門の存在量の低下もまた、いくつかの疾患と関連している。ビフィズス菌は、放線菌に属する最も重要な属のひとつであり、セリアック病、(217) 過敏性腸症候群、(218) アルツハイマー病では、ビフィズス菌の数が少ないことが判明している(219)。(219)
   マイクロバイオーム多様性の低下と疾患発症の相関は、腸に限らず、他の解剖学的部位でも観察されている。Kongらは、アトピー性皮膚炎患者において皮膚マイクロバイオームの多様性が減少し、ブドウ球菌の配列が濃縮され、放線菌が枯渇していることを報告している(220)。(220）肺では、微生物の多様性が減少し、Firmicutesが豊富になることが、特発性肺線維症の進行と有意に関連することが明らかになった（221）。(221) 女性の健康な尿のマイクロバイオームの優勢なメンバーであるラクトバチルス属の枯渇が、UUI、(144) 尿路結石の素因、(222) 過活動膀胱の患者において観察された。(223)
   3.1.1.1. プロバイオティクスサプリメント
   前述の研究は、マイクロバイオームにおける特定の微生物群や属のレベルの低下が、疾患の発症や進行と有意に関連することを実証している。したがって、関連する疾患を緩和し、健康を促進するためには、マイクロバイオームがこのアンバランスを是正するよう工学的に働きかけることが不可欠である。これは、プロバイオティクスなどの有益な細菌を外来的に補充することで達成できる可能性があります。このような戦略は以前にも評価され、いくつかのケースでは成功することが分かっている。
   Joung らは、高脂肪食を摂取した肥満マウスに L. plantarum K50 または L. rhamnosus GG を 12 週間経口投与した際の効果を研究した。(224) 彼らは、介入終了時に、処置したマウスは体重と血清トリグリセリドレベルが減少し、高密度リポタンパク質コレステロールレベルが増加したことを示した。肥満のヒトに見られるように、非処理肥満マウスに高いファーミキューテス/バクテロイデテス比が見られたが、プロバイオティクス菌株による処理後、有意に減少した(224)。(224) 別の研究では、高脂肪食のマウスにL. rhamnosus GGを投与すると、レプチン（食欲調節ホルモン）に対する抵抗性が逆転し、糞便微生物群の多様性が増加し、Proteobacteria門の減少がみられた。(225) 合計957人の参加者からなる15の臨床試験のメタアナリシスでは、プロバイオティクス介入により、プラセボと比較して体重、脂肪率、体格指数が有意に減少したが、脂肪量は減少しなかったと結論付けている(226)。(226) 実施されたほとんどの臨床試験ではマイクロバイオーム解析は行われなかったが、Larsenらにより、肥満の青年におけるL. salivarius Ls-33投与後の糞便マイクロバイオーム組成の変化が報告され、Firmicutes/Bacteroidetes比が有意に減少した(227)。(227) しかし、この研究では、身体計測や炎症パラメーターには変化が見られなかったことから(228)、ヒトにおける腸内細菌叢の変化と肥満の相関は曖昧なものとなっている。
   一般的に使用されているLactobacillusやBifidobacterium株とは別に、Akkermansia muciniphilaは肥満や糖尿病を含む心代謝系疾患の治療に広く応用されていることが分かっています。A. muciniphilaは、ヒトの腸内細菌叢の中で最も豊富な種の一つである。その枯渇は、肥満や糖尿病マウス、さらに重要なことに、肥満、2型糖尿病、高血圧、IBDなどの病的状態にあるヒトにおいて報告されている(229)。(229) A. muciniphilaと心代謝系疾患との間のこの明確な負の相関のために、A. muciniphilaサプリメントの肥満と糖尿病の対策における安全性と有効性が、40人の過体重または肥満の人を対象とした無作為二重盲検、プラセボ対照試験で評価されました。(230) その結果、プラセボと比較して、生きたA. muciniphilaとペースト状のA. muciniphila（1日あたり1010CFU）の両方が、試験期間（3ヶ月）において安全かつ忍容性が高く、有害事象は報告されていないことが確認された。3ヵ月後、低温殺菌したA. muciniphilaを摂取したグループは、プラセボと比較して、インスリン感受性の改善、コレステロールと体重の減少を示しました。肝機能障害のマーカーレベルの低下も、低温殺菌A. muciniphilaで認められましたが、生きた微生物のグループでは認められませんでした。腸内細菌叢の組成には、いずれのグループでも変化は見られなかった。驚くべきことに、A. muciniphilaの低温殺菌はその有益な効果を悪化させ、この菌の作用機序について興味深い問題を提起した。Amuc_1100という外膜タンパク質がA. muciniphilaの効果を一部再現することがわかったが（231）、そのメカニズムのさらなる解明が必要であろう。
   肥満に関しては、プロバイオティクスの投与がIBD管理として評価された。Wangらは、酸性豆由来のL. plantarum ZDY2013と乳児糞便由来のB. bifidum WBIN03の混合物をdextran sodium sulfate（DSS）誘発マウスのUCに投与すると、炎症性サイトカインの低下と抗酸化因子のアップレギュレーションを引き起こすことを明らかにした(232)。(232）その後、マウスの糞便サンプルのマイクロバイオーム解析により、未同定のファーミキューテスの存在量が増加し、バクテロイデットの存在量が減少していることが明らかになった。健常者から分離したL. fermentum株も、DSS誘発大腸炎マウスにおいて、自然免疫系に同様の効果を示した(233)。(233） L. fermentum KBL374 および KBL375 の投与により、炎症性サイトカインのレベルが低下し、抗炎症性のインターロイキン（IL）-10 のレベルが上昇しました。また、L. fermentumの投与は、LactobacillusとAkkermansia属の存在量を増加させ、Bacteroides数を減少させることによって、マウスの腸内細菌叢を再形成した(233)。(233) プロバイオティクスがマウスのIBDを改善するというこれらの報告にもかかわらず、複数の臨床試験の結果は期待外れであった。無症状のUCまたはCD患者142人からなる無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験では、多菌プロバイオティクスカクテルによる治療は、QOLや他の検査パラメータの改善を示さず、UC患者の便中カルプロテクチン値の減少が唯一の有意な所見であった。(234) 56人のUC患者からなる別の臨床試験では、B. longum 536の投与により、8週間後に疾患活動性スコアが有意に低下したが、治療終了時にはプラセボ群と統計的な差はなかった。(235）直腸出血と内視鏡スコアの改善は、プロバイオティクス群で観察されたが、プラセボ群では観察されなかった。さらに、UCとCD患者にプロバイオティクスを投与した臨床試験のメタアナリシスでは、プロバイオティクスはUCでは特に寛解の維持にやや有益であるが、CD患者では有益でないと結論している(236,237)。(236,237) これは、治療期間が不十分であったり、介入の遅れが原因である可能性がある。(237)
   Firmicutes門に属するF. prausnitziiという細菌は、全便中細菌の5％を占める、腸内細菌叢の著名なメンバーである。F. prausnitziiの存在量とIBDとの間の負の相関は、1700人のCDまたはUC患者を網羅した16件の研究のメタアナリシスによって確認されている(239)。(239）その結果、CDおよびUCの両患者は、健常対照者と比較してF. prausnitziiの存在量が低いことが判明した。さらに、活動期のCDおよびUCの患者は、寛解期のCDおよびUCの患者と比較して、それぞれF. prausnitziiが減少していることが判明した。F. prausnitziiの重要性は、大腸炎モデルマウスに細菌を投与することで疾患の重症度を低下させたin vivo研究によってさらに確認された(240,241)。(これは、F. prausnitziiが非常に酸素に弱く、嫌気環境下での培養が困難であることが原因であると考えられています。(242)
   IBD患者の真菌の多様性とビロームの変化を評価した研究はほとんどない。Sokolらは、健常者と比較してIBD患者ではSaccharomyces cerevisiaeのレベルが低下し、Candida albicansが増加することを報告している。(243)一般的な皮膚真菌であるMalassezia restrictaは、CD患者の腸内にも豊富に存在した(244)。(244)この真菌は自然免疫細胞から炎症性サイトカインの放出を誘発し、IBDの発症に寄与することが知られています。(244) 同様に、UCおよびCD患者の腸内細菌叢では、Caudoviralesバクテリオファージが著しく拡大しており、腸の炎症に寄与している可能性がある。(245) これまでの臨床試験で、S. cerevisiaeと近縁の酵母であるS. boulardiiは、寛解を誘導する、あるいは寛解したIBDの再発を予防する補助療法として使用できることが示されている(245)。(246) しかし、S. boulardiiを単独でIBD治療薬として評価した臨床試験はありません。
   アトピー性皮膚炎（AD）は、黄色ブドウ球菌がより多く存在する皮膚マイクロバイオームの異常に関連する一般的な皮膚アレルギー疾患である。AD患者および健常者の皮膚から採取した培養可能なグラム陰性菌に関する研究により、AD患者ではなく健常者ボランティアのRoseomonas粘膜が、マウスモデルにおけるADの改善と関連することが明らかになりました(247)。(247）この結果をもとに、本疾患で最も多い7歳以下のAD患者に健常者由来のRoseomonas粘膜を投与する臨床試験が実施された。(248）この常在菌による治療は、皮膚上皮のバリア機能の改善、S. aureus負荷の低下、皮膚の微生物多様性の増加、治療に必要なステロイド外用剤の必要性の減少につながりました。これらのポジティブな効果は、AD患者からの分離菌では産生されない、健常者のR.粘膜が産生するグリセロリン脂質による組織修復経路の活性化に関連していた。(248)
   膣内フローラの変化は、尿路結石の再発と関連していることが示されており、膣内の過酸化水素産生乳酸菌の存在量が少ないために、尿路結石の原因となる大腸菌のコロニー形成が抑制されている。 (249)L. crispatus CTV-05は、過酸化水素を生産し膣上皮層に付着できる膣分離株で、 (250) したがって再発UTI治療のためのプロバイオティクス候補となる理想的な存在であると考えられる。再発性尿路感染症の女性100名からなる無作為化プラセボ対照第2相試験において、患者はプラセボまたはL. crispatus CTV-05を10週間膣内に投与された(251)。(251）UTIの再発は、プラセボ投与群の27％に対し、プロバイオティクス投与群ではわずか15％であった。両群とも膣内のL. crispatusの濃度が高く、プラセボ群では内因性のL. crispatusの集団が拡大したことが示唆された。しかし、膣内で大腸菌と競合できるL. crispatus CTV-05株とは異なり、治療上の大きな利点とはならなかった(251)。
   3.1.1.2. プレバイオティックサプリメント
   プロバイオティクスの外因性補給に代わるものとして、プレバイオティクスの投与がある。プレバイオティクスとは、宿主マイクロバイオームのメンバーによって利用され、健康に役立つ非消化性の基質である。(プレバイオティクスは通常、マイクロバイオーム内にすでに存在する1種類以上の細菌の増殖を刺激するオリゴ糖である。異なるプレバイオティクスは、それを利用できる微生物の量を選択的に増やすことができるので、これらの基質はマイクロバイオームをリモデルするのに用いることができる--疾病状態から比較的健康な状態へと移行させることができる（図1）。一般的なプレバイオティクスには、イヌリンに由来するフラクトオリゴ糖（FOS）、ガラクトオリゴ糖（GOS）、キシロオリゴ糖（XOS）、ラクチュロースなどがある。(253）FOS、GOS、XOSはヒトの腸内でビフィズス菌の増殖を促進することが示されているが、他の細菌属への効果については、介入量と期間の違いにより相反する報告がなされている。(254-256)
   図1

図1. プロバイオティクスとプレバイオティクスによるマイクロバイオーム組成の調節。ディスバイオティクスのマイクロバイオームは、肥満の進行、炎症、および癌に寄与する可能性がある。プロバイオティクスとプレバイオティクスを投与することで、マイクロバイオーム組成を変化させ、疾患を改善することができる。

ヨーロッパの新生児を対象とした生後2年間の前向き研究では、アトピー性皮膚炎やその他の皮膚アレルギーの有無にかかわらず、便サンプルを用いた腸内マイクロバイオーム解析が行われました。(257) アレルギーを持つ乳児では、生後1年間、健康な対照群と比較してビフィドバクテリウムの数が少ないことが観察されました。また、3ヶ月ではClostridiaが、6ヶ月ではS. aureusが、12ヶ月ではBacteroidesが、それぞれ高い数値で観察された。(257）アトピー性皮膚炎予防のためのプレバイオティクス投与後のビフィドバクテリウムレベルの増加も、259人の乳児に8g/Lのプレバイオティクス（GOSとFOSの混合物）またはプラセボを投与した無作為前向きプラセボ対照臨床試験で評価されている（258）。(258）その結果、プレバイオティクスを摂取したグループは、プラセボを摂取したグループと比較して、生後6ヶ月の時点でアトピー性皮膚炎の発症率が低いことが確認された。これは、便サンプルのコロニー形成単位で決定されるビフィズス菌のレベルの増加を伴っていたが、乳酸菌は含まれていなかった。便サンプル中の他の微生物は分析されなかった。2歳までプレバイオティクスを投与された乳児においても、マイクロバイオーム組成の変化は明らかにされなかったが、同様のアレルギー発症率の低下が報告されている。(259) FOSのビフィズス菌効果は、成人のCDでも示されており、15gのFOSを3週間投与することにより、疾患活動性の改善、糞便中のビフィズス菌の増加、IL-10の発現増加など粘膜樹状細胞の機能改変が認められた。(260)
プレバイオティクスによる腸内細菌叢の調節は、がん治療への応用も期待できる。Hanらの研究では、大腸がんモデルマウスに結腸保持性イヌリンゲルを投与すると、免疫チェックポイント阻害剤であるantiprogrammed cell death protein-1（α-PD-1）の抗腫瘍効果が改善されました。(261) これまでの研究で、免疫チェックポイント阻害剤に反応する患者は、反応しない患者と比較して、腸内細菌叢にビフィドバクテリウム、アッカーマンシア、ルミノコックス、フェカリス菌などの有益菌の存在量が高いことが示されている。(262-264) Han らは、マウスにイヌリンゲルを経口投与したところ、Akkermansia, Lactobacillus, Roseburia などの有益な細菌が拡大することを示しました。これにより、マウスのT細胞応答が誘発され、α-PD-1との相乗効果で抗腫瘍効果が増強されました。(261)
3.1.2. マイクロバイオームの特定メンバーの枯渇
マイクロバイオーム内の特定の微生物の量を増やすのとは逆に、特定の微生物を選択的に枯渇させることも、マイクロバイオーム工学、特に感染症対策として有効な方法である。1928年にペニシリンが発見されて以来、抗生物質は病原体に対する主要な防御手段となってきた。しかし、現在使用されているほとんどの抗生物質は、その抗菌活性が非特異的であり、その結果、ヒトのマイクロバイオームの多様性と豊かさを著しく減少させる。DethlefsenとRelmanは、シプロフロキサシン投与後3-4日以内に、個人の腸内細菌叢の組成に急激な変化が生じ、多様性が失われることを示した（265）。(265）腸内細菌群の一部のメンバーは抗生物質投与終了後に回復したが、回復は不完全であり、最終的な組成は初期状態と比較して変化していた。抗生物質によるマイクロバイオームの組成の変化は、他の病原体に対する感受性の増加、免疫調節の異常、耐性遺伝子の増加とも関連している(266,267)。(266,267）抗生物質がマイクロバイオームに与える負の影響を否定するためには、病原体に対する標的治療が必要である。いくつかの低分子抗生物質は臨床開発中であり、特定の病原体に対して有望である。例えば、リジニラゾールはDNAに結合する低分子で、Clostridium difficileに対して高度に標的化した作用を持つ。(268）第II相ランダム化二重盲検臨床試験において、リジニラゾールは、現在の標準治療であるバンコマイシンと比較して、感染症の再発を伴わない優れた臨床的治癒をもたらすことが明らかにされた（269）。(269）これは、リジニラゾールの場合、マイクロバイオームの崩壊が少なかったことに伴うものであった。バンコマイシン治療では、ファーミキューテス、バクテロイデテス、アクチノバクテリアが著しく減少し、プロテオバクテリアが拡大したが、リジニラゾールでは、ファーミキューテスの減少はわずかだった。 (270) 同様に、皮膚病原体の黄色ブドウ球菌、肺炎の原因となる緑膿菌、腸内細菌科に対する標的抗生物質も開発中である。(271)
広域抗生物質は、マイクロバイオームへの付随的なダメージに加え、病原体が抗生物質を通さないバイオフィルムなどでは、効き目が悪くなることもある。これは細菌性膣炎の場合に例証されており、有益な乳酸菌が嫌気性細菌、主にGardnerella vaginalisに置き換わり、膣上皮上にバイオフィルムを形成することが特徴である。(272）広域抗菌薬は、短期的には高い治癒率を示しているが、バイオフィルム形成のためもあり、膣炎の再発を防止することはできない。(273) Landlingerらは、Gardnerellaに存在する14種類のネイティブエンドリジンを同定し、ドメインシャッフリングを行うことにより、ペプチドグリカン分解酵素であるナロースペクトラムエンジニアリングエンドリジンを開発した。(274) 様々な候補の中から、様々なGardnerella属菌に対する高い抗菌活性とLactobacillus属菌や他の膣内細菌に対する無視できる活性に基づいて、PM-447が選択されました。興味深いことに、PM-447は13人の細菌性膣炎患者の膣サンプル中のGardnerellaを標的とし、残りの膣マイクロバイオームに影響を与えることなくバイオフィルムを分散させることができた。(274）動物モデルにおけるPM-447のさらなる評価が待たれるところである。
ワクチンもまた、ヒトのマイクロバイオーム内の病原体を排除して病気を予防する可能性を持っている。例えば、肺炎球菌に対する肺炎球菌結合型ワクチン（PCV-7）は、特に幼児における侵襲性肺炎球菌疾患の有病率を著しく低下させた(275)。(PCV-7は、上気道の自然なコロニー形成者である肺炎球菌の7つの悪性血清型に対して設計されました。しかし，ワクチン接種後に強毒性血清型が空いたニッチを非ワクチン型が占めるという研究報告がある。さらに，S. pneumoniaeの生態学的な競合相手であるS. aureusの存在量の増加も観察された(276,277)．(276,277) より広範なPCV-13ワクチンの使用は、鼻腔マイクロバイオームの多様性と安定性を増加させることがわかった(278)。これはおそらく、非肺炎球菌が占めるより大きなニッチが開かれたためであると考えられる。(279)
抗生物質やワクチンの代替として、バクテリオファージは、病原性細菌とその関連疾患を標的とする天然の捕食者としても使用されてきた。ファージを使用する主な利点は、宿主範囲が狭いため、病原体を正確に排除できることである。黄色ブドウ球菌、腸球菌、腸炎ビブリオ、Acinetobacter baumannii、結核菌に特異的なファージがこれまでに単離され、少なくともin vitroおよびin vivoモデルにおいて、抗生物質耐性の病原菌の亜種をも標的とする効果があることが判明している(280)。(281)
感染症に限らず、バクテリオファージは、マイクロバイオームを調節することで、他の疾患に対する治療法としても用いられてきた。Duanらは、アルコール性肝炎の患者は、非アルコール性患者や他のアルコール使用障害の患者と比較して、糞便中のE. faecalisの数が多いことを明らかにした(282)。(282）著者らは、E. faecalisが腸内で産生する外毒素であるサイトリジンが、肝障害の原因であることを突き止めた。アルコール性肝炎患者の細菌を接種したマウスに、E. faecalisを標的とするバクテリオファージを投与したところ、肝障害の軽減とともにサイトリシンレベルの有意な減少が観察された。また、糞便中の腸球菌数も減少したが、マイクロバイオーム構成に大きな変化は認められず、E. faecalisを標的として排除していることが示された。(282)
別の研究では、Zhengらは、大腸がん（CRC）の新規治療法を開発するために、ヒト唾液から分離した、プロ腫瘍であるFusobacterium nucleatumに対するファージを使用した。(283) これまでの研究で、F. nucleatumの高増殖がCRCにおける化学療法抵抗性を引き起こすことが示されている(284)。そこで、F. nucleatumを標的としたファージと化学療法剤を充填したナノ粒子を併用することで、化学療法剤単独や抗生物質カクテルと比較して、異なるCRCマウスモデルで優れた有効性を実証した(284)。また、マウスの腸内では、F. nucleatumが有意に減少し、抗腫瘍性SCFA産生菌の存在量が増加することも確認された。(283)
バクテリオファージは、世界で最も一般的な皮膚科疾患の一つである尋常性ざ瘡の治療にも用いられている。発症の一因として、Propionibacterium acnesがより多く存在することが挙げられるが、その正確なメカニズムについてはまだ議論の余地がある。(285) P. acnesの数を減らすために、BrownらはP. acnesに対するヒト皮膚ミクロフローラから分離したバクテリオファージのカクテルからなる水性クリームを処方した。(286） このクリームは、in vitroでP. acnesを溶解するのに有効であることが判明したが、動物モデルではまだ評価されていない。
常在菌とプロバイオティクスの両方の工学的細菌もまた、標的病原体の撲滅のための強固な治療法として出現している。プロバイオティック細菌は、病原体の競合的排除や抗菌剤のネイティブな産生により感染を防ぐことが知られているが、（287）これらの戦略はしばしば臨床的有効性に乏しい。合成生物学の助けを借りて、新規の機能性を選択した細菌に組み込むことで、高効率かつ選択的な病原体除去が可能になる。これは、緑膿菌のアシルホモセリンラクトン（AHL）（288）や黄色ブドウ球菌の自己誘導ペプチド（AIP）（289）など、標的の病原体が作り出すクオラムシグナル分子を検出するバイオセンサーを細菌に組み込むことで実現可能で、それによって抗菌剤の生産と分泌を活性化させることができる。クオラムシグナル分子の高い種特異性により、治療用分子を正確に送達することが可能となり、感染症の代替療法として人工細菌の利用が促進されるようになった。このような戦略は、以前、緑膿菌、(288) 黄色ブドウ球菌、(289) コレラ菌の標的として使用された。(290) これらの研究では、in vitroまたはin vivoのいずれかのモデルにおいて、標的病原体の除去における人工細菌の有効性が示されたが、人工細菌を投与することによってマイクロバイオームがどの程度乱されるかは評価されていない。使用するシャーシによっては、人工細菌はマイクロバイオーム内を速やかに通過することもあれば、長期間にわたって滞留することもある。前者は、微生物が本来持っている変化への抵抗力から、微生物叢の組成を大きく変えることはないと考えられるが（291）、後者はかなりの影響を与える可能性があり、これを評価するための研究を今後行う必要がある。
人工細菌に加えて、合成生物学は、バクテリオファージを工学的に設計し、抗菌剤送達ビークルとして再利用するために使用されています。様々な研究が、CRISPR-Cas9システムを宿主に送達するために、バクテリオファージを工学的に開発している。(CRISPR-Cas9システムは、宿主のゲノムにある遺伝子を認識し、ゲノムに二本鎖切断を導入して細胞死を引き起こすように設計されている（292-294）。CRISPR-Cas9は標的遺伝子が存在しないと細胞死を誘導できないため、野生型バクテリオファージと比較してより特異的な方法である。また、CRISPR-Cas9が標的を特定するようにプログラミングすることで、抗生物質耐性遺伝子を持つ細菌を選択的に排除することも可能である(293)。(293）しかし、CRISPR-Cas9の殺傷活性から標的細菌が逃れることは、この方法の大きな欠点であり、染色体欠失やCRISPRアレイの消失による逃避者が過去に報告されている。(294)
これらの欠点を改善するために、Tingらは、表面にナノボディを表示した6型分泌システム（T6SS）を持つ人工細菌であるプログラム阻害細胞（PICs）による標的細菌枯渇のための新規戦略を考案した（図2）。(295）ナノボディは、外膜タンパク質であるBamAやTiminなどのグラム陰性菌表面の抗原を認識し、細胞間の接着を可能にする。T6SSは、人工細菌が抗菌毒素を標的細菌細胞に送り込むことができる拮抗システムである。人工細菌は、免疫タンパク質を発現することで毒素から身を守る。腸内環境は流動的であるため、T6SSだけでは毒素を送り込むのに効率が悪いと考えられる。そこで、著者らは、ナノボディをバクテリアに組み込むことで、抗菌活性を高めた。(295）著者らは、マウスの糞便サンプルに混入したインティミン発現大腸菌を、抗インティミン抗体を表面に発現させたEnterobacter cloacaeとネイティブT6SSを用いて、90%まで枯渇させることに成功したことを明らかにした。この枯渇は、部分的にintiminを発現している大腸菌は変化しないため、高い特異性を有していた。糞便サンプル中の他の細菌を分析したところ、マイクロバイオーム組成の変化はわずかであり、PICが特異性の高い抗菌薬として使用できる可能性を示している。
図2

図2. マイクロバイオームのメンバーを枯渇させる戦略。非特異的な枯渇は、広域スペクトルの抗生物質によってもたらされる。特異的な枯渇は、標的抗生物質、バクテリオファージ、および人工細菌によって達成される。QS、クオラムシグナリング、PIC、プログラム阻害細胞、Nb、ナノボディ、T6SS、6型分泌システム。

3.2. マイクロバイオームの機能性を変化させる
前節では、疾患発症との関連性を理解する上で、マイクロバイオームの組成がいかに重要であるか、また、疾患治療のためにどのようにそれを調節することができるかを説明した。しかし、マイクロバイオームが宿主に及ぼす影響を理解する上で、おそらく組成以上に重要なのが、マイクロバイオームの機能です。これは、マイクロバイオームの構成員が生み出す活性遺伝子、タンパク質、代謝産物に相当します。マイクロバイオームの機能が重要なのは、異なる組成のマイクロバイオームでも、機能の冗長性によって同様の機能を示す可能性があることに起因する。このことは、肥満と痩身の女性双生児の腸内細菌に関する研究で観察され、植物群レベルでの類似性は低いものの、機能遺伝子の93％以上が共有され、コアマイクロバイオームを構成していた。(296）臨床的に様々な疾患と関連する微生物群の相対的な存在量が似ていることは、マイクロバイオームの構成ではなく、機能が人間の健康に強い影響と関連を持っていることも示唆している。(297)
Morganらは、231人のIBD患者と健常者のマイクロバイオームサンプルを16S RNAシーケンスとメタゲノム解析した研究において、マイクロバイオームの機能を研究することの重要性を実証した。(298）予想されたマイクロバイオーム組成の変化に加え、炭水化物代謝やアミノ酸生合成の減少、栄養の輸送と取り込みの増加など、より一貫した微生物機能の変化が見られました。同様に、抗レトロウイルス療法を受けているHIV感染者では、リポポリサッカライド生合成、病原プロセス、炎症経路の濃縮、アミノ酸とエネルギー代謝の枯渇が報告されている。(299）マイクロバイオームの機能が宿主の健康に影響を与える正確なメカニズムを解明するためには、メタゲノム研究以外のマルチオミクス研究が必要である。このような研究には、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクスなどが含まれ、健康な状態と病気の状態の両方においてマイクロバイオームを機能レベルで特徴付けることができる。このような研究の例は限られているが、マイクロバイオームの機能を調節するために合理的にデザインされた介入方法がこれまでにいくつか報告されているので、後述する。
3.2.1. DNA コンジュゲーションを介した工学的手法
DNA コンジュゲーションは、ドナー細菌を介して標的微生物に遺伝子ペイロードを導入することで、マイクロ ビオームの in situ エンジニアリングを行う方法である。これらのペイロードは、標的細菌に新規機能を組み込むための遺伝子を搭載した移動性遺伝要素であり得る。このような工学的アプローチは、非ネイティブの細菌株では十分に再現されないかもしれない複雑な表現型を持つ未培養の細菌でさえも改変することができるため、有利な方法である。(Brophyらの研究では、枯草菌株を用いて、ヒトの皮膚や腸内細菌叢から分離した様々なグラム陽性菌に小型化した統合・共役要素（mini-ICEBs1）を効率的に導入した(301)。(301）この共役転写は誘導性プロモーターの制御下に置かれ、最初のレシピエントを超えてICEBs1がさらに増殖することを可能にする遺伝子は安全機能として削除された。この方法は、移植するDNAを持つ新しいドナー株を容易に作成できるため、合成プログラムを用いた迅速なマイクロバイオーム工学とその機能改変に有用である。
Rondaらは、大腸菌のドナー株を操作して、受容側のグラム陽性株とグラム陰性株に、複製性あるいは統合性の移動性プラスミドを導入するDNAコンジュゲーション戦略を開発した(302)。(302）著者らは、ドナー大腸菌を用いて緑色蛍光タンパク質（GFP）をマウスの腸内細菌叢のメンバーに導入することにより、この方法がマイクロバイオーム工学に応用できることを実証している。移動性プラスミドのライブラリーを用いることで、大腸菌投与6時間後に最大5%の細菌がプラスミドを受け取ることが確認された。この受信者は、腸内細菌叢の4つの主要な門、すなわち、ファーミキューテス、バクテロイデス、アクチノバクテリア、プロテオバクテリアにすべて属していた。(302）興味深いことに、トランスコンジュガントは大腸菌ドナーの投与後72時間しか持続せず、プラスミドが不安定に維持されていることが示唆された。
Jinらは、遺伝子操作パイプラインを開発し、Firmicutes/Clostridiaクラスに属する非節制細菌27種を遺伝子操作することに成功した(303)。著者らは、細菌の増殖を支える培養条件を特定し、その後、複製起点や抗生物質耐性マーカーなど、標的細菌で機能する強力なプロモーターを含む遺伝子ツールのライブラリーを作成した(303)。これらのツールを活用し、さらにコンジュゲーションプロトコルを最適化することで、遺伝子発現を制御する不活性化Cpf1ベースのCRISPRiシステムの送達に成功した。本研究では、マウスの胆汁酸プールなど、腸内細菌が産生する代謝産物を調節するために、著者らのパイプラインを応用し、宿主の健康に多くの示唆を与えることを実証した。(303)
しかし、この分野はまだ初期段階にあり、さらなる発展、特にヒトにおける安全性の評価が必要である。このことは、ペイロードを送達するために移動性の遺伝子要素を使用する場合、そのような要素は、水平方向の遺伝子移動によって、マイクロバイオームの非標的メンバーにさらに伝播する傾向が高いので、適切である(304)。(また、非モダルの微生物については、ペイロードを導入した際の機能性を予測することが困難であるため、その研究は限られており、遺伝子工学上のボトルネックになっている。
3.2.2. 酵素阻害剤の利用
微生物酵素の代謝活性は、マイクロバイオームが宿主の健康に影響を与えることができる重要なプロセスである。これらの酵素は、微生物自体の正常な機能において役割を果たす以外に、宿主に投与された薬物、プロドラッグ、ゼノバイオティクスを代謝し、意図しない、潜在的に有害な結果をもたらす可能性があります。(305）これは、特定の微生物酵素に作用する阻害化学物質を使用することで軽減することができる。例えば、SN-38は、大腸がんや、静脈内投与されたプロドラッグであるCPT-11から肝臓で形成される肺がんや脳腫瘍に対して使用される抗がん剤である。その後、肝臓のUDP-グルクロン酸転移酵素によりグルクロン酸化され、SN-38Gとなり、消化管に排泄される。(ここで再び細菌のβ-グルクロニダーゼ酵素によってSN-38に変換され、下痢を引き起こし、化学療法薬の投与量を増やすことができなくなるのである（306）。抗生物質によって腸内細菌を除去すれば、SN-38の毒性を予防できる可能性はあるが、この方法には3.1.2節で述べたようないくつかの欠点がある。その代わりに、Wallaceらはハイスループットスクリーニングを採用し、哺乳類の酵素を標的としない細菌のβ-グルクロニダーゼの強力な阻害剤を同定した(307)。(307）さらに、これらの阻害剤は細菌を殺すことも、哺乳類の細胞を傷つけることもなかった。マウスモデルでは、薬効の改善はまだ研究されていないが、この阻害剤は化学療法薬の毒性からマウスを保護することがわかった。
ヒトにおける心血管リスクに関連するトリメチルアミン（TMA）N-オキシド（TMAO）の腸内細菌依存的産生に対する阻害剤もまた報告されている。308,309） 食事のコリン、ホスファチジルコリン、カルニチンは、微生物のコリン-TMAリアーゼ酵素によってTMAに変換され、その後、肝臓のフラビンモノオキシゲナーゼによってTMAOに変換される(310,311)。(310,311) Wang らは、コリンのアナログである 3,3-dimethyl-1-butanol (DMB) を同定し、微生物を殺すことなく複数の微生物 TMA リアーゼを阻害することが観察された。(308）高コリンまたはl-カルニチン食を与えたマウスにDMBを投与すると、血漿中のTMAO濃度が低下し、動脈硬化性病変が減衰し、マクロファージ泡沫細胞が形成されることが確認された。同じグループはまた、非致死性で微生物内に蓄積することができるフルオロメチルコリンとヨードメチルコリンという2種類のTMAリアーゼ阻害剤を開発し、その結果、単回経口投与後3日間マウスにおけるTMAOレベルを持続的に低下させることに成功した。(309）これらの阻害剤で処理すると、コリンを与えたマウスの動脈中のコラーゲンマトリックスへの血小板の付着が減少し、血栓形成も防止された。興味深いことに、この阻害剤は非致死性であるにもかかわらず腸内細菌叢の組成に変化をもたらし、阻害剤によって微生物にさらなる選択圧がかかり、やがて抵抗性の発達につながる可能性が示唆された。
マイクロバイオームの機能を調節するための酵素阻害剤の開発には、2つの大きな課題がある。まず、阻害剤は、関連するすべての微生物酵素に作用できる必要がある。広い範囲での阻害ができない場合、阻害されない微生物種が補い、結果としてマイクロバイオーム機能に正味の変化が生じない可能性があります。第二に、微生物酵素と同様の機能を持つヒト酵素が存在する場合、哺乳類細胞ではなく微生物に対して阻害作用を持つ標的を見つけるために、大規模な化学物質ライブラリーのスクリーニングが必要となり、場合によっては達成できない可能性がある。
3.2.3. 人工微生物によるマイクロバイオームの代謝調節
マイクロバイオーム機能を調節するさまざまな戦略の中で、最も進んでいるのが、常在菌またはプロバイオティクスである人工細菌の外来投与である。野生型細菌の投与は主にマイクロバイオーム組成を変化させるために用いられるが、人工細菌はマイクロバイオーム機能の制御を可能にする新規の機能性を備えている。合成生物学ツールの豊富なレパートリーを利用することで、細菌を病気のターゲットに合わせて再プログラムすることができ、高精度な自律神経治療が可能となる。このような治療法は、代謝性疾患(312-314)、がんの予防(315-317)、病原体の抑制(318,319)、その他の症状(320-322)をターゲットに開発されてきた（最近のレビューについては、文献(323-326)を参照されたい）。このような研究は、これまでにも数多く報告されている。しかし、このセクションでは、マイクロバイオームがその代謝産物を通じて疾患発症に大きな役割を果たすことが示唆され、したがって治療のためにその機能調節が必要であることを示す研究のみを紹介することにする。
ヒトのマイクロバイオームと宿主の間には代謝物の激しい相互作用があり、マイクロバイオームの代謝経路は血液中の34％、糞便中の95％の代謝物と有意に関連しています（327）。(327）そのような代謝物の1つがアンモニアで、これは主に食物中のアミノ酸が腸内細菌によって代謝されることで生成されます。人体は、肝臓の尿素サイクルを介してアンモニアの濃度を調節している(328)。(328）しかし、肝不全になると、この代謝物が血中に蓄積され、高濃度では神経毒として作用する可能性がある。
アンモニア濃度を下げる治療法を開発するため、大腸菌Nissle 1917（EcN）を遺伝子組み換えし、腸内のアンモニアをl-アルギニンに変換して尿素サイクルを促進させることに成功した（329）。(この代謝経路は、嫌気性誘導性fnrSプロモーター（PfnrS）の制御下に置かれ、腸内の低酸素環境下でのみ代謝変換が開始されるようになった（329）。さらに、この細菌株は、生物学的封じ込め戦略として、チミジンを補食するようにした。この細菌株は、高タンパク食や肝臓毒であるチオアセトアミドを投与したマウスのアンモニア濃度を低下させることが判明した。また，この人工細菌は，健康なボランティアに 5 × 1011 CFU を 1 日 3 回，14 日間投与しても安全であることが確認された（329）。(329) しかし、第2相臨床試験において、人工EcNはプラセボと比較して肝硬変患者の血中アンモニアを有意に減少させることができなかった(330)。(330) その後、この人工EcNは、腫瘍から排出される廃棄アンモニアをl-アルギニンに代謝し、癌に対するT細胞応答を増加させることにより、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた抗癌治療に再利用されるようになった（図3）。(316)
図3

図3. DNAコンジュゲーション、酵素阻害剤、および人工細菌によるマイクロバイオーム機能性の調節。

腸内マイクロバイオームによる食物繊維の発酵によって生成されるSCFAは、抗炎症活性を有し、腸管バリアの完全性の向上や大腸がんリスクの低減など、様々な宿主プロセスにおいて重要な役割を担っています。(331）SCFA、特に酪酸は、食欲を調節し、インスリン抵抗性を低下させ、脂肪の酸化を促進し、インスリン分泌促進ホルモンの放出を刺激することも可能である。(332,333） 宿主の代謝活動に対するこれらの効果により、酪酸は肥満および糖尿病患者に対して治療効果を示すと考えられる。酪酸の経口投与は、その低いバイオアベイラビリティと不快な臭いと味のために困難である。そこで、肥満や糖尿病の代替治療法として、腸内で酪酸を生産するように様々な細菌が代謝工学的に設計された。Bacillus subtilis SCK6は、天然には非常に低いレベルで酪酸を生産するため、腸内の酪酸菌に存在するブチリルCoA：酢酸CoA転移酵素経路を介して酪酸を生産するように操作された。(334）さらに競合する代謝経路を欠失させると、in vitroで1.5 g/Lの酪酸を生産できる株が得られた。高脂肪食を与えたマウスで評価したところ、この人工細菌は体重増加を遅らせ、内臓脂肪の蓄積を減らし、耐糖能を改善することができた。また、腸内細菌群の代謝経路を解析したところ、ファーミキューテスの減少とバクテロイデットの増加に加え、炭水化物、アミノ酸、ビタミン、エネルギー代謝に関わる遺伝子が顕著に増強されていることが明らかになった(334)。(334) EcN はまた、in vitro で 0.5-1 g/L の酪酸を生産するように操作されているが、in vivo モデルではまだ評価されていない。(335,336)
細胞外アデノシン三リン酸（eATP）は、活性化した免疫細胞や腸内細菌によって産生されるIBD関連代謝物であり、炎症性サイトカインの産生やニューロンのアポトーシスを促進し、抗炎症性反応を抑制することが知られています。プロバイオティクス酵母であるS. cerevisiaeは、腸内のeATPを感知し、eATPをAMPに変換するATP分解酵素を生成して応答するように遺伝子改変されました。AMPはさらに分解され、免疫抑制性のアデノシンになる。(S. cerevisiaeがeATPに反応できるように、eATPを感知するように進化したヒトP2Y2受容体をプロバイオティクス菌株に組み込んだところ、1,000倍の感度を持つようになりました。これをジャガイモ由来の強力なATPaseと組み合わせることで、IBD治療薬が誕生した。大腸炎モデルマウスでは、炎症性サイトカインの発現低下、結腸短縮の抑制、組織学的スコアの改善により、この人工プロバイオティクスは炎症を改善した。(ATPaseを構成的に発現するプロバイオティクスや、標準的なIBD治療薬よりも優れた効果を示し、この治療薬が炎症性疾患に対して有効であることが示唆されました。
3.3. 天然および合成の微生物コンソーシアム
ヒトマイクロバイオームのような微生物群は、微生物群内および環境との動的な相互作用によって形成される複雑な機能を担っています。このような複雑な機能は、個々の集団では再現できないため、微生物コンソーシアムへの関心が高まっています。また、コンソーシアム内の微生物の多様性が高まれば、栄養制限などの環境変化に対するレジリエンス（回復力）も付与されるかもしれません。(338）現在、治療への応用には、糞便微生物移植（FMT）として利用できる腸内細菌叢のような組成が不定な天然由来のものと、プロバイオティクスや常在菌の所定のカクテルからなる合成の2種類の微生物コンソーシアムが使用されています。ここでは、これらの微生物コンソーシアムを用いて様々な疾患を標的としている例と、これらの戦略が直面する課題について述べる。
3.3.1. 糞便微生物叢移植法（Fecal Microbiota Transplantation
FMTでは、患者自身の、あるいは健康なドナーの乾燥糞便を患者に投与する（図4）。投与経路は様々で、凍結乾燥カプセルの経口摂取、小腸・大腸への注入、浣腸などである(339)。(339)その目的は、本来の疾患関連マイクロバイオームをより健康的なものに再構成し、健康にプラスの影響を与えることである。FMTは再発性C. difficile感染症に最も有望であり、85-90%の治癒率を示し、軽症と重症の両方に強く推奨されています(340)。(340) ランダム化臨床試験でC. difficile患者に対する最初のバンコマイシン治療後、FMTはバンコマイシンレジメンを継続するよりも高い効果を示し、細菌類とクロストリジウムクラスターが増加し、プロテオバクテリアが減少することを伴いました。(341）広範囲な抗生物質を投与されたマウスとヒトでは、自家FMTによって数日以内に異種マイクロバイオームを迅速かつ完全に回復させることができ、最も効果的な介入であった（342）。(342）驚くべきことに、プロバイオティクスのカクテルの投与は、自然回復に比べてマイクロバイオームの回復を著しく遅らせ、回復は不完全であった。これは、プロバイオティクスが産生する可溶性因子が、常在微生物群の阻害を引き起こしたことに起因するものであった。(342)
図4

図4. 糞便微生物叢移植（FMT）と合成微生物コンソーシアムによるマイクロバイオームのエンジニアリング。両戦略の主な特徴を、未知のパラメータ（「？」印）とともに示している。

C. difficile感染症以外にも、FMTは潰瘍性大腸炎、(343,344) 2型糖尿病、 (345) 過敏性腸症候群、 (346) およびがんの治療に使用されているが、 (347) 現在までに報告された症例や臨床試験は限られている。C. difficile感染症以外の適応症に対するFMTの有効性を確認するためには、さらに十分にデザインされた臨床試験が必要である。
FMTを臨床の場で広く適用する前に、考慮し研究しなければならない側面があります。適切なドナーを選択することは、FMTの成功のための重要な要素の1つです。自家FMTは優れた適合性を提供する可能性が高いが、必ずしもそれが可能とは限らないため、便ドナーが必要となる。FMTの安全性を確保するためには、ドナーの腸内細菌に病原性があるかどうかを事前に入念にスクリーニングすることが必要である。これは特にCOVID-19の大流行において、個人の糞便サンプルからSARS-CoV-2ウイルスが検出されたことにより、関連性が高まった。(348）さらに、腸内細菌群の移植が成功する可能性が最も高い便サンプルのドナーを特定するための研究も行われている。ドナーの便には高い分類学的多様性と特定の細菌ファミリーが存在することが、レシピエントの疾患特異的な腸内恒常性回復の鍵であることが提唱されている(349)。(349) ドナーの選択以外にも、レシピエントの遺伝、食事、ライフスタイルもFMTの維持に関与している可能性が高い。(339)
FMTに代わるものとして、Seres Therapeutics社は、再発性C. difficile感染症を治療するために、健康なドナーからの細菌芽胞の天然コンソーシアムであるSER-109を開発しました。(350）芽胞は主にファーミキューテスに属する細菌のもので、他のフィラでは芽胞を形成しないためです。これは、これまでの研究で、ファーミキューテス属は、C. difficileの植物成長を阻害する二次胆汁酸の濃度が比較的高いことが示されているため、有利な点である(350)。(350）さらに、これらの胆汁酸は、感染の再発の主な原因であるC. difficile芽胞の発芽も阻止する。(351）精製された芽胞コンソーシアムの使用は、芽胞が胃酸に耐性があるため経口投与が可能で、FMTで見られる病原体伝播のリスクを低減することができます。182人の患者から成る無作為化二重盲検プラセボ対照第3相臨床試験において、標準的な抗生物質投与後にSER-109を経口投与した患者群は、抗生物質投与後にプラセボを投与した患者と比較してC. difficile感染の再発が減少した（12％ vs 40％）ことが示されました。(352) SER-109を投与された患者は、1週間以内に投与された種の生着が見られ、それは試験期間中（8週間）持続し、固形物の存在量が増加し、炎症性腸内細菌科の減少がみられました。また、SER-109を投与された患者の糞便サンプルでは、二次胆汁酸の濃度が高いことが観察された。(352)
3.3.2. 合成微生物コンソシア
自然界に存在するマイクロバイオームは、その群集構造が未定義であるため、特定の機能に対する個々のメンバーの寄与を定量化することは困難であり、さらなる最適化には適さない。合成微生物コンソーシアムは、宿主に治療効果を与えると予測できる機能を実行するために、微生物の複雑性を減らして合理的に設計できるため、このアンメットニーズを満たすことができます。例えば、Tanoueらは、健康なヒトドナーの糞便から単離された11種類の細菌株が、腸内でインターフェロン-γ産生CD8+T細胞を強固に誘導するコンソーシアムを同定しました（353）。(353）この11株は、Bacteroides属、Parabacteroides属、Eubacterium limosum、Ruminococcaceae bacterium cv2、Phascolarctobacterium faecium、Fusobacterium ulceransに属するものを含むマイクロバイオームの低存在量のメンバーである（354）。(354）この微生物コンソーシアムをマウスにコロニー形成すると、Listeria monocytogenesによる感染に対する抵抗性が得られ、腫瘍モデルにおける免疫チェックポイント阻害剤の効力が増強された（353）。(353)
また、11の細菌株からなる合理的に設計されたコンソーシアムであるGUT-108は、マウスモデルにおいて大腸炎を回復させることが示された(355)。(355）このコンソーシアムは、IBD患者の腸内細菌叢で減少している機能を実行できる菌株で構成されている。これらには、酪酸やプロピオン酸などのSCFAs、二次胆汁酸、デオキシコール酸、リトコール酸、さらにインドールやその誘導体の生産が含まれます(356,357)。356,357） さらに、GUT-108のいくつかの株は、炎症反応をさらに悪化させる可能性のある日和見病原体の増殖を防ぐ抗菌因子を産生する(355)。(355）実験的大腸炎モデルマウスにGUT-108を投与すると、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）を投与したマウスで見られた腸内細菌科に属する病原細菌の拡大が阻止された。また、GUT-108の10株をマウスに移植したところ、炎症性サイトカインの減少、IL-10産生の誘導、粘膜治癒や免疫調節反応を促進する代謝産物のレベル上昇が認められ、成功裏に生着させた。(355)
野生型細菌株からなる合成コンソーシアム以外にも、定義された特性を持つ人工細菌を使用して合成コミュニティを開発することができる。例えば、Kongらは、交雑から捕食に至るまでユニークな相互作用を持つ6つの2菌株のコンソーシアムを作成した(358)。(彼らは、これらの菌株を用いて、予測可能な行動をとる3株および4株のメンバーからなる共同体をさらに開発し、細菌共同体における社会的相互作用の工学的な成功例を示した（358）。このアプローチにより、宿主に有益な効果をもたらす、より複雑な挙動をする合成コンソーシアムの設計が可能になるかもしれない。
微生物コンソーシアムの設計は、単一の微生物集団と比較して、ユニークな課題を提起します。合成コンソーシアムは、天然のマイクロバイオームと同様に、異なる栄養環境下でも恒常性を維持し、特定のメンバーが他のメンバーより優位に立つことを防がなければなりません。しかし、微生物は様々な資源を代謝する能力を持つことが多く、長期的なホメオスタシスの予測は困難です。合成生物学を応用して、振動捕食捕食系（359）のような遺伝回路を微生物に組み込むことで、コンソーシアムメンバー間の競争を緩和できる可能性がある。もう一つの課題は、微生物コンソーシアムの挙動を予測することである。これは、微生物間の代謝的相互作用についてオミックスレベルで理解されていないことに起因している可能性がある。マルチオミクス研究と計算論的モデリングによって得られた知識は、最終的に、予測可能で制御可能な機能を持つ合成微生物コンソーシアムの設計に役立つと思われます。(360)
3.4. マイクロバイオーム工学の現在の課題と限界
先に紹介した例（表2に要約）は、宿主のさまざまな治療成果を得るためにマイクロバイオームを工学的に改変することが可能であることを示している。これまでのところ、マイクロバイオームの組成と機能を調節するさまざまな方法のin vitroおよびin vivo評価で、有望な結果が得られています。しかし、FMTを除くほとんどの治療法は、臨床応用の成功を待っている状態です。合理的に設計されたマイクロバイオームに基づいて様々な治療法を開発するためには、先に述べたような独自の課題があります。しかし、安全で効果的な治療薬の開発に向けてマイクロバイオーム工学をさらに加速させるためには、後述するように、微生物-微生物、微生物-宿主の相互作用に関する知識のギャップを埋め、マイクロバイオーム工学の範囲を広げる新しいツールを構築することが必要である。
表2. 異なる疾患をターゲットとするマイクロバイオーム工学の戦略概要
戦略 適応症 治療用微生物/分子 特徴 参照
プロバイオティクス 肥満と糖尿病 A. muciniphila この細菌は、肥満、2型糖尿病、高血圧の患者において枯渇している (230)
プロバイオティクスを3ヶ月間投与した肥満患者では、インスリン感受性の改善とコレステロールの減少が見られた。
低温殺菌菌は生菌と比較して高い有効性を示した
IBD F. prausnitzii IBD患者はF. prausnitziiの存在量が減少していることを示した(240,241)
大腸炎モデルマウスにF. prausnitziiを投与したところ、疾患の重症度が軽減された。
培養が困難なため、臨床試験は実施されていない。
S. boulardii プロバイオティクスは、IBDの寛解導入や再発予防のためのアジュバントとして使用することができる (246)
プロバイオティクスを単独で使用した臨床試験はまだ実施されていない。
アトピー性皮膚炎 R. 粘膜 健康な人から分離した細菌(248)
常在菌による治療により、皮膚バリアーが改善し、黄色ブドウ球菌の負荷が軽減した
治療効果は健康なボランティアから分離された細菌に限られ、患者には認められなかった
尿路感染症 L. crispatus CTV-05 L. crispatus CTV-05 は、膣上皮層に付着し、病原性大腸菌の増殖を抑制する膣内分離菌である (251)
第2相臨床試験において、プロバイオティクス投与により、尿路結石再発率が有意に減少した。
プレバイオティクス アトピー性皮膚炎 GOSとFOSの混合物 GOSとFOSはビフィドバクテリウムの増殖を促進することができる (258)
GOSとFOSを投与された患者は、ビフィズス菌の拡大とともにアトピー性皮膚炎の発症率が低いことが示された。
クローン病患者にFOSを投与したところ、疾患の改善と糞便中のビフィズス菌の増加が認められた（260）
大腸がん イヌリンゲルの開発により、ビフィズス菌やアッケマンシアなどの善玉菌を増加させる大腸保菌性イヌリンゲルを開発（261）
善玉菌の増殖により、免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果が向上した。
標的抗生物質 C. difficile 感染症 ridinilazole ridinilazole は、C. difficile に対して非常に特異的に作用する DNA 結合低分子である(269)
第2相臨床試験において、標準治療のバンコマイシンを上回る効果が確認された。
ラクトバチルス属の減少とガードネレラ属の増加により引き起こされる細菌性膣炎(274)
ガードネレラ菌のネイティブ酵素のドメインシャッフリングにより形成された人工エンドリジン
PM-447はLactobacillusにはほとんど活性がないが、Gardnerellaにはバイオフィルムを分散させるなどのターゲットとなりうる
バクテリオファージ アルコール性肝炎 バクテリオファージ E. faecalis サイトリシン E. faecalis が生産するサイトリシンは、アルコール性肝炎の肝障害に関与している (282)
ファージで細菌を標的にすることで、肝障害が軽減され、腸内細菌叢の組成に大きな影響を与えなかった
ヒト唾液から分離したF. nucleatumファージに対する大腸がんファージ(283)
F. nucleatumは大腸癌の化学療法抵抗性を引き起こす
化学療法剤と併用し、ファージでターゲティングすることにより、マウスモデルで優れた効果を示した。
尋常性ざ瘡 アクネス菌に対するバクテリオファージ ヒト皮膚細菌叢から分離したアクネス菌に対するバクテリオファージ を配合した水性クリーム（286） バイオテクノロジーとバイオテクノロジーの融合により、尋常性ざ瘡に 対するバクテリオファージの効果を検証した。
in vitroモデルでの検証のみ
酵素阻害剤 大腸癌 バクテリアβ-グルクロニダーゼの阻害 バクテリアβ-グルクロニダーゼは抗癌剤の無害な副産物を有毒なSN-38に変換する(307)
開発した酵素阻害剤は、細菌を殺すことも、哺乳類細胞を傷害することもない
循環器疾患 TMAリアーゼの阻害 循環器疾患と関連するTMAOの合成に関与する微生物TMAリアーゼ(308, 309)
開発したTMAリアーゼ阻害剤は微生物に非致死的であり、マウスモデルでTMAOの減少を持続させることができる
病原体を除去する常在菌やプロバイオティクス細菌を操作し、病原体が産生するクオラムシグナル分子を感知するように細菌を操作する (288,289)
これに応答して、操作された細菌は抗菌剤を分泌する。
高アンモニア血症治療薬EcN EcNは、アンモニアをl-アルギニンに変換し、尿素サイクルを促進するように設計されている (329)
安全性を高めるため、バクテリアにバイオコンテインメント戦略を組み込んだ
様々なマウスモデルで有効であったが、第2相臨床試験では有意な有効性を示せなかった。
糖尿病および肥満の遺伝子組換え枯草菌は、in vitroで1.5g/Lの酪酸を産生するように代謝が変更された (334)
肥満マウスモデルにおいて、この細菌は体重増加と脂肪蓄積を抑制することができた。
ヒトP2Y2受容体を用いてeATPを感知するように遺伝子操作されたIBDエンジニアードセレビシエ S. cerevisiae (337)
eATPに応答して、人工酵母はATP分解酵素を産生する。
大腸炎マウスモデルで、標準的なIBD治療薬よりも優れた効果を示した。
天然微生物コンソーシアム 再発性C.ディフィシル感染症 糞便微生物叢移植 健康なドナーからの糞便サンプルを患者に投与 (341)
病原体伝播のリスク
レシピエントの遺伝学とライフスタイルが効果に影響する可能性がある。
SER-109、健康なドナーからの細菌芽胞 経口投与可能(352)
病原体伝播のリスク低減
第3相試験で臨床効果が確認された
合成微生物コンソーシアム L. monocytogenes 感染 健康なドナーからの11の細菌株 コンソーシアムは腸内でCD8+ T細胞を誘導することができる (353)
癌菌はマイクロバイオームの低存在菌である。
コンソーシアムは、腫瘍モデルにおいて、免疫チェックポイント阻害剤の効果を高めることができる。
大腸炎 GUT-108、11菌種からなるコンソーシアムは、IBD患者において低下した機能を発揮することができる (355)
病原体の増殖を防ぐための抗菌因子の産生
抗炎症性分子の誘導
3.4.1. マルチオミクス研究の不適切な利用
ヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP）の一環として、マイクロバイオームの分類学的複雑性を解読するために、人体内の異なる微生物群集が16S rRNA遺伝子配列決定により包括的に特徴づけられてきました。一方、メタゲノム全ゲノムショットガンシーケンスにより、マイクロバイオームに存在するパスウェイとその機能についての知見が得られています。(しかし、これらのデータセットでは、微生物群内の相互作用、マイクロバイオームと宿主の相互作用、宿主が常在微生物群にどのように応答しているのかについては明らかにされていない。これらの相互作用を徹底的に理解することは、疾患発症においてマイクロバイオームが果たす因果関係を明らかにするために必要であり、ひいてはマイクロバイオーム工学による新規治療法の確立につながるであろう。そのためには、健常者と疾患患者のコホートを、マイクロバイオームだけでなく宿主も含めた様々なマルチオミクスアッセイにかける必要がある。このような研究は、早産、IBD、2型糖尿病について、HMPの第2段階の一部として進行中である(362)。(IBDの場合、IBD患者および健常対照者から便を採取します。これらは、16S rRNA遺伝子配列決定、メタゲノムおよびメタトランススクリプトーム配列決定、タンパク質プロファイリング、メタボロミクスなどのマルチオミクスアッセイに使用される予定である。さらに、大腸生検サンプルのRNA-seq、宿主ゲノムのDNAメチル化、宿主細胞のさまざまな代謝産物による問い合わせによって、宿主における対応する変化を明らかにする。重要なことは、この研究では、マイクロバイオームで見つかった酵母やウイルスの調査も行うことである。(362)
3.4.2. 人工マイクロバイオームの時空間制御
人工マイクロバイオームが安全に宿主の健康に寄与するためには、時空間的に予測可能な挙動を示す必要がある。環境の擾乱と空間構成は、マイクロバイオームの複雑で動的な相互作用に影響を与えうる主要な変数である(363,364)。例えば、Shethらは、マウス腸の微生物生物地理学を研究し、個々の分類群間に正と負の両方の関連性を示しました(365)。(365) さらに、著者らは、低脂肪食または高脂肪食を与えたマウスでは、結腸マイクロバイオームの種の豊富さに変化が生じ、空間的な構成が変化することを明らかにした。したがって、人工マイクロバイオームは、宿主に意図した治療効果を提供し続けるために、いかなる摂動に対しても回復力があり、異なる時間スケールでその群集構造を適応させることができる必要がある。このことは、適性コストを伴う人工マイクロバイオームの場合には特に重要であり、ランダムな突然変異や遺伝子の水平伝播によって進化的な適応がもたらされる可能性がある。同様の適応は、常在菌であるBacteroides fragilisでも観察されており、ヒトの腸内に長期的に蔓延することにつながっている(366)。(さらに、意図しないマイクロバイオームの機能から宿主を守るためのメカニズムが、安全機能として組み込まれている必要がある。
このようにマイクロバイオームの構成と機能をダイナミックに制御する方法として、合成生物学が考えられる。バイオセンサーなどの遺伝的機能性をマイクロバイオームに組み込むことで、外部刺激による制御が可能になる。さらに、遺伝子回路を設計して、マイクロバイオームを自律的にフィードバック制御することも可能である。
3.4.3. 遺伝学的に難治性の微生物
クロストリジウムやその他の嫌気性ファーミキューテスなど、人間の健康に最も関連するマイクロバイオームのメンバーの大半は、依然として培養が難しく、遺伝学的に難治性である(367)。このため、これらの微生物がヒトの健康を調節するメカニズムを解明することが妨げられてきた(367)。これらのメカニズムを解明することは、宿主-マイクロバイオームおよびマイクロバイオーム内相互作用の理解を深めるだけでなく、これらの健康を促進する細菌を含む、より強力なマイクロバイオームベースの治療法につながるであろう。そのため、このような遺伝学的に難解な微生物に使用できる新しい遺伝子工学ツールの開発が強く望まれています。これらのツールは、よく知られたプロモーター、リボソーム結合部位、ターミネーター、レポーター遺伝子から、CRISPR-Casや相同組換えのような、より複雑なゲノム操作システムまで多岐にわたる。
以下では、これらの課題を、実現可能な技術の助けを借りてどのように克服し、微生物-宿主相互作用の理解を進め、堅牢な微生物ベースの治療法を開発できるかを議論する。
4. 4. マイクロバイオーム研究・工学のための実現技術
ジャンプ先
セクション3で述べた例を含む多くの研究が、マイクロバイオーム関連疾患に対する人工微生物治療の実現可能性を支持している(368-371)。(しかし、多くの概念実証試験にもかかわらず、いくつかの人工微生物を用いた臨床試験では、第2相試験で有効性を示すことができず、あるいは有効性が得られないために終了した（例えば、NCT03447730、NCT03234465、NCT03447730）。これらの人工微生物が有効性を示さない一因として、制御機構が存在しないことが考えられる。一般に、これらの機構は、有効性を高め、または副作用を低減するために、マイクロバイオーム内の安定したプロモーターの下で外来遺伝子の発現を制御する。微生物を治療薬として利用する利点の一つは、従来の化学薬品と比較して高いプログラム性を持っていることである。合成生物学的アプローチは、空間的・時間的な精密な制御が可能な人工微生物の高いプログラム性を活用することで、有効性の向上や副作用の低減が期待されます。
人工プロバイオティクスを治療に活用するためには、マイクロバイオーム関連疾患のメカニズムやマイクロバイオームそのものに関するより高度な知見に基づいた工学的アプローチや設計を念頭に置くことが不可欠である。3.1.1 節で述べたように、過体重／肥満の人に低温殺菌した A. muciniphila を投与すると、腸内細菌叢の構成を変えずにインスリン感受性を改善し、コレステロールと体重を減少させることができます。この結果は、マイクロバイオームの活動をモニタリングすることの重要性を強化するだけでなく、マイクロバイオームの機能または活動のシフトがマイクロバイオーム組成と比較してより重要であり得ることを示唆しています。したがって、メタボロミクス、メタトランススクリプトミクス、メタプロテオミクス、マルチメタオミクスなどの機能メタオミクスは、分子、遺伝子、パスウェイレベルでマイクロバイオーム関連疾患の因果関係を調べるために注目されている。
本セクションでは、マイクロバイオームコミュニティと宿主の相互作用における分子的洞察を理解するための様々なメタオミクスアプローチについて概説する。また、微生物のリプログラミングを促進する多くの合成生物学的ツールについても触れ、他のマイクロバイオーム工学戦略とは異なる独自の利点を持つ強固な治療薬を開発できる可能性があることを明らかにする。
4.1. 機能的オミックスアプローチ
メタゲノム解析は、微生物叢の動態を調べるための強力なツールであり、微生物叢の構成と多くの疾患との関連性を明らかにしてきた。しかし、メタゲノミクスデータから得られる、微生物と関連した健康状態に関するメカニズム的な知見は限られています。このギャップを解決するために、メタボロミクス、メタトランススクリプトミクス、メタプロテオミクスなどの機能的メタオミクスアプローチを微生物叢に適用することで、さらなる知見が得られると期待される。ここでは、重要な代謝物、マイクロバイオームの活性、宿主と疾患の相互作用を調べるために、機能的オミクスをマイクロバイオータに展開する現在の進捗状況をレビューする。さらに、マイクロバイオームと宿主の遺伝的な相互作用について概説する。
4.1.1. 新規代謝産物の発見と生合成
宿主と微生物の相互作用には、微生物そのものよりも、微生物叢から得られる代謝産物が重要な役割を果たすことが知られている。しかし、宿主-微生物相互作用の基盤となる代謝産物や生合成経路はまだ不明である。いくつかの研究により、微生物は代謝物を介してシグナル経路を調節することで宿主と相互作用することが示されている(372)。(例えば、大腸では食物繊維から酢酸、酪酸、プロピオン酸などのSCFAsが発酵する。これらのSCFAsは、Gタンパク質共役型受容体を活性化することにより、制御性T細胞（Treg細胞）の分化と蓄積を調節することが知られている(373,374)。(373,374) その結果、活性化されたTreg細胞は抗炎症因子IL-10を産生し、IBDなどの腸の炎症疾患を抑制すると推測されています。マイクロバイオーム組成と代謝産物の関連は、代謝経路の機能的な冗長性により間接的であることが知られており、一部の種の交換性が示唆されている(375)。(375）そのため、微生物組成の違いを分析しても、機能的な代謝産物の違いが反映されない場合があります。実際、メタボロームデータからの系統予測は今のところ成功しておらず、マイクロバイオームとメタボロームデータの連携が難しいことが示されている(376)。そのため、疾患と関連する代謝物を同定することで、治療目的の合成アプローチの実施に役立つ、より分かりやすいデータを提供することができます(376)。
質量分析を用いたアンターゲットメタボロミクスは、疾患と関連する主要な代謝産物の発見に利用されています(377,378)。(Kohらは、2型糖尿病を対象にアンターゲットメタボローム解析を行い、2型糖尿病患者においてイミダゾールプロピオン酸が高濃度で存在することを発見しました（377, 378）。(377）イミダゾールプロピオン酸は、腸内細菌によってヒスチジンから生成され、mTORC1を通じてインスリンシグナルを阻害する。以前、研究者たちは、試験管内でイミダゾールプロピオン酸を産生するUrdA遺伝子を同定し、UrdA遺伝子が2型糖尿病の被験者でより多く存在することを見いだした。(377）もう一つの例は、フェニルアセチルグルタミン（PAGln）で、これは2型糖尿病患者の心血管疾患の高いリスクと関連するバイオマーカーとして、アンターゲットメタボローム解析により同定された。PAGlnは、腸内で微生物のporA遺伝子によって食事のフェニルアラニンから変換され、Gタンパク質共役型受容体を刺激することによって血小板活性化関連の表現型を高めると報告されている(378)。(378)
アンターゲット質量分析は、対象化学物質のスペクトルパターンを参照データベース内の化学物質と比較することで分子を同定するため、代謝物の同定は分析に使用した参照のみに依存する。つまり、アンターゲットは未知の化学物質を特定することができません。実際、マイクロバイオーム中の代謝物の90%以上は、公開データベースに一致するものがないと推定されています(379)。このような未同定代謝物は「ダークマター」と呼ばれる(379)。(この問題に取り組むために、機械学習を用いたリファレンス生成が注目されている。機械学習とは、分類や予測のための数学的モデルを自動的に構築する手法であり、アルゴリズムが学習データセットからパターンを学習する。機械学習は様々なアプリケーションで利用されており、その汎用性の高さが証明されている。(現在、機械学習は、データの前処理（ピーク検出、アライメント、識別）、データ処理（構造識別、化合物定量）、生物学的解釈においてマイクロバイオーム代謝物の識別に使用されている(380)。(381）例えば、DarkChemはメタボロミクスと化学物質同定の化学的特性を予測するためのMS/MSライブラリの生成に深層学習アプローチを使用しました。(382)
4.1.2. メタトランススクリプトミクスとメタプロテオミクス
メタトランススクリプトミクスでは、微生物相の転写活性をRNA配列決定により解析する。メタゲノミクスとは異なり、メタトランススクリプトミクスでは、微生物群における活性な微生物、遺伝子、パスウェイを特定することができる。その後、メタトランススクリプトミクスは、海水、(384,385) 土壌、(386,387) ヒト微生物相など、多くの異なるタイプの微生物相に適用されている(383)。(388）同様に、ヒトの微生物叢におけるメタトランススクリプトミクスアプローチにより、宿主と微生物叢の相互作用、活性を持つ微生物とその経路、疾患進行における発現変化についてより深く理解することが可能となった（389,390）。(Nowickiらは、歯肉炎患者の歯肉縁下プラークにメタトランススクリプトミクスを適用した方法を示した（389,390）。この研究では、歯肉炎の進行に伴い、微生物叢の組成が著しく変化し、病原性遺伝子の発現が増加することが観察され(389)、疾患進行中の分子メカニズムを理解するためのトランスクリプトミクス解析の重要性が示された。一方、Schirmerらは、健常者とIBD患者の遺伝子発現とその差異を解明するために、IBD縦断コホートに対してメタトランスクリプトミクスを実施しました(390)。(390）その中で、彼らは転写活性に種特異的なバイアスを検出しました。その一例が、メチルエリスリトールリン酸経路（MEP）遺伝子である。彼らは、Bacteroides vulgatusが重度のIBDステージでMEPの主要な転写寄与者になることを示しました。この研究は、メタトランススクリプトーム解析が、マイクロバイオームの活動をモニタリングし、疾患におけるマイクロバイオームの役割についてさらなる洞察を得るための強力なツールであることを明らかにしました。
RNAの発現は遺伝子発現の良い指標となり得ますが、必ずしもタンパク質の量を反映しているとは限りません。そのため、メタプロテオミクスは、マイクロバイオームにおける遺伝子活性をモニターするための代替的なアプローチとして取り組むことができる。メタプロテオミクスは、2009年の研究において、環境（391）および双子の腸内マイクロバイオームサンプルにおける微生物機能を調査するために最初に適用されました（392）。これまでのところ、複数の研究により、メタプロテオミクス解析がヒトのマイクロバイオーム試料に対してどのように展開できるかが示されています(393-395)。(メタプロテオミクスは、ディープシーケンサーを用いた解析に比べてスループットが低いため、メタトランススクリプトミクスほど一般的ではありませんが、メタプロテオミクスでは、メタトランススクリプトミクスではモニタリングできないタンパク質の翻訳後修飾（396,397）と宿主細胞から分泌されたタンパク質の発現（398,399）に関する情報を得ることが可能です。
Zhangらによる別の研究では、クローン病患者と陰性対照者の腸内細菌に含まれるタンパク質のリジンアセチル化（Kac）変化を解析している（400）。(この研究では、ペプチド免疫親和性濃縮戦略と質量分析法を用いて、ヒトの腸内細菌叢におけるKacペプチドとその変化を特徴づけた（400）。この方法を用いて、彼らは、クローン病患者と非患者の間で異なる修飾を受けた52の宿主タンパク質と136の微生物タンパク質のKac部位を同定した。同様に、Lobelらは、慢性腎臓病（CKD）モデルマウスの腸内細菌群におけるタンパク質の翻訳後修飾に及ぼす食事の影響を調査した(397)。(397) 彼らは、高硫黄アミノ酸含有食によって、微生物のトリプトファナーゼが翻訳後修飾されることを発見した。このタンパク質の修飾は、CKDモデルマウスの尿毒症毒素の産生を減少させた。これらの研究は、マイクロバイオームの機能を、その組成を変えずに翻訳後修飾によって変化させることができることを示しており、マイクロバイオームに関連する表現型のメカニズム的洞察を調べるためのメタプロテオミクスの重要性を裏付けています。
メタオミクスアプローチに関連する利点と欠点を考慮すると、マイクロバイオータ遺伝子活性だけでなく、マイクロバイオータ内またはマイクロバイオータと宿主の間の相互作用を包括的に理解するために、マルチメタオミクスアプローチが採用されている。あるヒトマイクロバイオームプロジェクトチームは、宿主とマイクロバイオーム活性の分子プロファイルを解明するために、縦断的IBDコホートに対してマルチオミクス解析を実施しました(401)。(401）その研究では、132人の被験者の便と血清のサンプルに対して、メタゲノム、メタトランススクリプトミクス、メタプロテオミクスを1年間実施しました。この研究は、宿主と微生物の活動を包括的に説明し、調節異常に寄与する微生物、生化学、宿主の因子を特定するのに役立った。Millsら（402）は、潰瘍性大腸炎（UC）研究のために250の糞便サンプルからメタゲノミクス、メタペプチドミクス、メタプロテオミクス、およびメタボロミクスアプローチを組み合わせて実施しました。彼らは、B. vulgatus由来のプロテイナーゼ活性が、UCの重症度と関連していることを発見しました。また、in vitroおよびin vivoの実験で、プロテイナーゼ阻害剤を投与するとUCの症状が抑制されることを明らかにし、複雑なマイクロバイオームから原因遺伝子を特定するマルチオミクス手法の可能性を明らかにしました。
4.1.3. マイクロバイオームゲノムワイド関連研究
従来、マイクロバイオーム組成の個人間変動は、宿主の遺伝的要因よりもむしろ環境要因に主に影響されると考えられていた（403）。(403）しかし、双子研究（404,405）や家族研究（406）からの証拠は、マイクロバイオームと宿主の遺伝学との間の相互作用の存在を示している。英国の双子研究において、腸内細菌叢の相対的存在量は、二卵性双生児よりも一卵性双生児内でより高い相関を示し、マイクロバイオームと宿主遺伝学の相互作用が腸内細菌叢組成に影響を与えることが示唆された。宿主の遺伝学とマイクロバイオームの相互作用の理解が深まれば、精密医療へのアプローチに役立ち、人工微生物による治療法の有効性を高めることができる。
マイクロバイオームの多様性に関連する遺伝子座のうち、宿主の食事嗜好や免疫に関連する遺伝子座の割合が多い。最も再現性の高い遺伝子座の1つがLCT遺伝子座である。英国、オランダ、カナダ、フィンランドの集団における研究では、LCT遺伝子座とActinobacteriaまたはBifidobacteriumとの間に関連性があることが示されている。LCTは、腸内で乳酸を消化するラクターゼをコードしている。LCT遺伝子座におけるビフィズス菌との強い関連性の1つは、機能的SNPであるrs4988235である。このSNPは乳糖不耐症とラクターゼの発現に強く関連することが知られている。したがって、乳糖不耐症とは、ラクターゼの発現低下によって引き起こされる乳糖の消化不能のことである。ビフィズス菌は乳糖を消化する能力を持つことが知られており（407）、宿主のラクターゼ活性の低下を補っていることが示唆される。マイクロバイオーム構成におけるもう一つのよく再現される遺伝子座は、ABOである。ABO遺伝子座とマイクロバイオームの関連は、ドイツ人、フィンランド人、オランダ人の集団を対象に行われた研究で報告されている。しかし、ABO遺伝子座に関連する細菌は3カ国間で異なっている。ABO遺伝子座に加えて、FUT2遺伝子も粘膜細胞上のABO抗原を決定しており、マイクロバイオームと関連していることが知られている。ABOとFUT2の機能的な関連は、ABO遺伝子座がマイクロバイオーム構成に寄与していることを示唆している。しかし、マイクロバイオームの変化の背後にあるメカニズム的な洞察は、まだ解明されていない。また、数十のゲノム遺伝子座がマイクロバイオーム組成と関連していることが報告されているが、そのほとんどは他の研究において再現されていない。
最後に、宿主の遺伝子変異は、宿主の健康状態に影響を与える可能性がある。よく知られた例として、ATG16L1遺伝子座がある。ATG16L1は、オートファジーに関連するATG12-ATG5/ATG16L1複合体のサブユニットをコードし、オートファゴソーム形成に関与している。しかし、その機能はオートファジーにとどまらず、炎症などの免疫反応にも関与している(408)。(408）いくつかのゲノムワイド関連研究（GWAS）により、IBDとATG16L1遺伝子座の関連が示されている(409,410)。(409,410) Chuらは、制御性T細胞を誘導する免疫調節分子を含む外膜小胞（OMV）を分泌することが知られているB. fragilisによる免疫調節に、ATG16L1が必須であることを明らかにした(411)。(411）彼らは、ATG16L1のリスクアレル（A300）は、粘膜炎症抑制のためのOMVを介した制御性T細胞誘導を示さず、またATG16L1の欠損を示すことを明らかにした。これらの結果は、宿主変種-微生物叢の相互作用を示し、治療目的には宿主の遺伝的要因を考慮することが重要であることを示している。
4.2. 合成生物学と微生物の細胞リプログラミング
合成生物学は、予測可能で一貫性のある所望の機能を持つ生物を設計・製造することを目的としている。この目的を達成するために、合成生物学は、モジュール化、論理ゲート、回路設計などの生物工学の原理を導入している(412,413)。(これらの取り組みにより、研究者は最適な遺伝子部分（プロモーター、リボソーム結合部位、ターミネーター、ペプチドタグ、バイオセンサーなど）を選択するとともに、あらゆるタイプの論理ゲート（414）（AND、OR、NOR、NOT、XOR、NAND）や合成装置を構築し、振動子（415）や遺伝子トグルスイッチなどの機械と同様に微生物を制御することができるようになりました（416）。(416) 次第に、これらのよく特性化され、調整可能な部品は、設計-構築-テスト-学習サイクル（DBTLサイクル）と呼ばれる最適化サイクルを通じて、より機能的なシステムの組み立てを可能にする。この小節では、合成生物学が細胞の初期化にどのように利用されるかを概観します。また、合成生物学によって、操作された微生物の時空間的な制御がどのように可能になるか、そしてそのような技術がどのようにマイクロバイオーム環境に適用されうるかについても議論する。
4.2.1. 遺伝的論理回路を用いた微生物の行動制御
論理ゲートは、2値入力を2値出力に処理することにより、基本的な論理機能を果たす電子デバイスである。ほとんどの論理ゲートは、真理値表に従って、2つの入力を1つの出力に処理する（図5A）。例えば、ANDゲートは両方の入力が1のときだけ1を出力し、ORゲートはどちらかの入力が1のときだけ1を出力する。各論理ゲートは単純なタスクを動作させることができる。しかし、複数の論理ゲートを持つデバイスは、コンピュータのように複雑な処理を行うことができる。合成生物学では、主に転写因子による転写ネットワークの接続により、遺伝的論理ゲートの開発・実装を可能にしている。合成ロジックゲートでは、発現が1、無発現が0を表します。その転写に2つの転写活性化因子を必要とするプロモーターを用いることで、ANDゲートを構築することができます（図5B）。ANDゲートは、入力と出力を調節するための非常に強力で有用なツールになり得る。例えば、Merkらは、ITPGとテトラチオン酸の両方が存在するときに出力遺伝子を発現する遺伝的ANDゲートを構築した(418)。IPTGは人工的な誘導物質であり、テトラチオン酸は腸の炎症マーカーであるため、このANDゲートにより、特定の遺伝子の発現を時間的、空間的に制御することが可能となった(418)。彼らの概念実証研究では、出力としてGFPを用いたが、ANDゲートを用いて、出力を適宜変化させることにより、薬のin situ分泌を時間的・空間的に制御することができる。
図5

図5 （A）論理ゲートとその真理値表。(B) 転写型ANDゲートの一例。(417）AとBの両方が誘導されたときのみ、出力遺伝子の発現が活性化される。(C) 合成論理ゲートを用いた人工微生物の時空間制御への応用。(D)リプレシレーターに見られる転写ネットワーク。TetRはcIを抑制し、cIはLacIを抑制し、LacIはTetRを抑制している。

また、このような論理ゲートは拡張性があり、より複雑な環境を処理できる論理ゲートを複数接続することで、出力や入力の数の増加に対応することが可能である。竹谷らは、3つのNORゲートを組み合わせることで、2入力3出力の論理回路を開発した。この回路をBacteroides thetaiotaomicronに実装することで、バイオリアクター段階、腸内段階、宿主からの放出後など、環境依存的に異なる遺伝子を発現させることが可能となった。(417）本研究では、アンヒドロテトラサイクリン（aTc）と胆汁酸デオキシコール酸（DCA）を入力として用い、ヒト消化管モデルにおいて、操作したB. thetaiotaomicronが入力依存的に挙動を変化させることを実証した。これらの概念実証研究は、スケーラブルな論理ゲートにより、複雑な環境下で人工微生物の空間的・時間的な制御が可能であることを示している。したがって、環境依存的に振る舞う単体の人工微生物を投与することで、その活性の特異性や局在性が向上し、全体的な効果が向上する。
発振器は、周期的な信号を出力する電子デバイスである。ElowitzとLeiblerは、マーカー遺伝子を周期的に発現させる遺伝的発振器を構築した。(415）オリジナルの遺伝子オシレーターでは、LacI、TetR、cIの3つの転写抑制因子がrepressilatorという1つのプラスミドにコードされ、GFPは他のプラスミドでpLtetO1下にコードされていた。TetRはcIを、cIはLacIを、LacIはTetRの発現を抑制するため、それぞれの遺伝子の発現は周期的に変化した。GFPレポーター遺伝子はTetRによって発現が制御され、その発現も周期的に変化した。オリジナルの抑制剤では周期的なGFPの発現が見られたが、正常な挙動を示す細胞は40%程度であった。つまり、この実験はロバスト設計されていないことがわかったのです──確率的効果によるエラー伝播の可能性がある。Potvin-Trottierらは、リプレッサーに付いていた分解タグを取り除き、TetR分子を吸い上げる「スポンジ」配列を導入することで、オリジナルの実験を改良した（419）。これらの変更により、確率的効果が減少し、遺伝的発振器の頑健性が改善された(419)。最近、このオシレーターの最新版が、Riglarらによって、マウスの腸内環境において、in vivoでの細菌動態を定量化するためにテストされた(420)。(420）彼らは、同期後の細菌の世代を推定するために、RINGS（repressilator-based inference of growth at single-cell level）法を開発した。RINGS法を用いることで、マウスの腸内環境においてそれを実現し、in vivoでの細菌動態を理解することに成功した。本研究では、発振システムを用いて生体内の細菌動態をモニタリングしたが、発振システムを活用することで、in situでの薬剤の定期的な投与にも応用できる可能性がある。さらに、これらの研究により、合成された遺伝子回路がDBTLサイクルを通じてマイクロバイオーム環境下で適切に機能することが浮き彫りになりました。
先に紹介した遺伝子回路の例は、プロモーター、リプレッサー、アクチベーターなどの異なる遺伝子パーツを用いて、微生物が所望の行動を示すように再プログラムできることを示すものであった。以下のセクションでは、微生物関連疾患に対する微生物療法の有効性を向上させる可能性のある、さまざまなタイプの細胞初期化について概説します。
4.2.2. バイオセンサーとクオラムセンシング
環境情報を処理するために、微生物は pH、温度、光、金属、化学・生物学的化合物などを検出するバイオセンサーを備えることができる(421)。(421）合成生物学では、バイオセンサーを合成遺伝子回路に組み込んで環境情報を検出し、下流で処理することで、人工微生物が環境に依存した形で行動を変化させ、細菌群間でコミュニケーションをとることができる。
治療用微生物を作製するためには、バイオセンサーを遺伝子回路に実装することで、いくつかの利点が得られる。まず、バイオセンサーを用いた発現は、遺伝子の負担を軽減し、人工微生物の遺伝的安定性を向上させることができる。合成遺伝子回路を実装すると、微生物に負担がかかり、(422) その結果、遺伝子変異、操作した機能の喪失、操作した微生物の成長不良が生じることはよく知られている(420)。(420）遺伝的負荷の大部分は、細胞資源の消費から生じ、細胞のフィットネスを低下させる。(423)したがって、バイオセンサーによって遺伝子回路の活動を抑制することで、遺伝的負荷を軽減し、人工微生物の機能を維持することができる。また、クオラムセンシング（QS）を介して複数の人工微生物を協調させることも、遺伝的負担を軽減するためのアプローチである。
第二に、バイオセンサーによる発現は、オフターゲットやそれに伴う副作用のリスクを低減することができる。すべての医薬品には、主にその投与量や不要なターゲティングによる副作用がある。バイオセンサーに基づく発現制御は、深刻な副作用を減らすために特定の標的を必要とするがん治療法の開発にしばしば活用されてきた。一般的な戦略の一つは、Salmonella typhimurium、Clostridium novyi、EcN など、腫瘍の微小環境にコロニーを形成できるバクテリアから低酸素プロモーターの下で抗癌剤を発現させることである。Heらは、腫瘍の微小環境のような低酸素領域下で転写を活性化する酸素依存性Pvhbプロモーターのもとで、Tum-5やp53を発現するようにEcNを操作した(424,425)。Heの研究チームは、腫瘍を持つマウスに、操作したEcNを注射した。その結果、EcNは腫瘍の成長を抑制することができ、非特異的なターゲティングによる明らかな副作用は生じないことが確認された。癌治療のために微生物を再プログラムすることに関するより多くの研究は、他の場所でレビューされている。(426）バイオセンサーを備えた人工微生物のもう一つの有望なターゲットは、病原体である。3.1.2 節で述べたように、QS マシンや抗菌剤を用いることで、QS 信号分子を分泌する特定の細菌を感知し排除する微生物の工学化が可能である。第三に、バイオセンサーは、次節でレビューする記憶システムを組み合わせることで、診断ツールに利用できる。
バイオセンサーの特異性は、特に、構造的に類似したリガンドを複数含むヒトの腸のような複雑な異質環境において、人工微生物を適切に機能させるために極めて重要である。しかし、野生型のバイオセンサーは非特異的であることが多く、構造的に類似した複数の分子に反応する。したがって、病気に対して正確に反応するためには、生体内でそのようなリガンドを区別できるバイオセンサーを開発することが必要である。Meyerらは、有向進化を利用して、交差反応性が低く、特異性の高い12種類のバイオセンサーを開発した(427)。(427）最近では、Rottinghausらが、タンパク質構造に基づくバイオセンサー特異性の合理的な改善を通じて、芳香族アミノ酸や神経化学物質を特異的に感知するEcNを工学的に開発した（428）。(このような研究により、治療目的の高品質なバイオセンサーのツールボックスが拡大されつつある。
4.2.3. 記憶システム
細胞記憶とは、一過性のシグナルが長期的な反応に変換される現象である。細胞記憶は、ほとんどの生物に共通しており、分化、(429) エピジェネティクス、(430) 免疫などの生物学的事象に広く利用されている(431)。(431) その応用の可能性から、転写因子、 (416) DNA組み換え、 (433) RNAiなど様々なメカニズム (432) に基づく多くの種類の合成記憶回路が構築されている。(434)
記憶システムは、可逆的なものと不可逆的なものに分類される。可逆的な記憶システムは、別の信号が検出されると電源を切ることができる。Gardnerらは、LacIとcIまたはTetRを実装し、それらの発現を相互に抑制することで、可逆的な記憶システムとして機能する遺伝子トグルスイッチを構築した(図6A)。(416）抑制因子は相互に発現を抑制するため、共発現は不安定な定常状態にあり、刺激なしにどちらかの抑制因子の発現が各細胞でランダムに優勢となる。Gardnerらは、リプレッサーの阻害剤を時間的に曝露することで細胞の状態が切り替わり、阻害剤離脱後もその状態が長く続くことも実証した。一方、不可逆的な記憶システムは、一度シグナルを検出するとオフにすることができない。O'Gormanらは、特定の刺激でレポーターのシスエレメントを切除し、レポーター遺伝子の発現を維持するFlippaseを利用した不可逆的メモリーシステムを哺乳類の細胞で開発した。(435)
図6

図6 （A）Gardnerらが開発した遺伝子トグルスイッチの遺伝子回路（416）TetRとlacIはそれぞれ転写を抑制する。tetRまたはlacIのどちらかの発現が誘導剤なしで支配的である。それぞれの誘導剤（aTcまたはIPTG）は、抑制剤を阻害し、発現を誘導する。細胞が誘導剤にさらされると、lacIかtetRのどちらかが優勢になる。 (B) トグルスイッチを用いた腸炎診断ツールのための記憶回路。ttrS/ttrRコンポーネントによって炎症マーカーであるテトラチオン酸が検出されると、Croが活性化される。一旦テトラチオン酸を検出すると、テトラチオン酸を除去してもcroの発現が優位になる。

合成記憶回路は、基本的な生物学的メカニズムを解明するための研究ツールとして、また医療や産業における潜在的なツールとして有用であることが証明されている。例えば、組織特異的ノックアウト株を作製するCre-loxPシステムは、他の臓器や組織での遺伝子機能を阻害しないため、特定の臓器や組織での遺伝子機能を調べるための不可逆的メモリーシステムである（436）。また、細胞の発生系統の追跡にも利用されている(437)。(437) 産業応用としては、合成記憶回路を用いることで、目的の生化学物質を生産するための常時誘導のための誘導剤のコストダウンが可能である。(432) バイオセンサーを組み合わせることで、合成記憶システムは、腸内細菌が関連する疾患の非侵襲的診断ツールとして使用することができる。Kotulaらは、cI/cro双安定遺伝子スイッチを用いた合成記憶回路がin vivoで機能することを示した(438)。(438) 続いて、Riglar らによる研究 (420) では、大腸菌 NGF-1 株に炎症マーカーであるテトラチオン酸を検出するメモリシステムとバイオセンサーを実装し、腸の炎症の診断ツールを開発した（図 6B）。彼らは、テトラチオン酸を感知して記憶装置を起動させるためにTtrR/TtrSの2成分系を、記憶装置にはcI/cro双安定遺伝子スイッチを使用した。これにより、症状が悪化する前に、腸管臓器での疾患発症を検出できる可能性がある。
バイオセンサーは、合成生物学的アプローチにおいて、環境の手がかりを処理するために不可欠なビルディングブロックである。しかし、マイクロバイオームの内部状態をモニターできるバイオセンサーの数はまだ限られている。この問題を克服するために、Naydichらは、マウスの腸で機能するバイオセンサーのスクリーニングに使用できるハイスループット・メモリー・システムを開発した（439）。(彼らは、cI/cro双安定トグルスイッチをメモリーデバイスとして実装した（439）。メモリーオフ状態では、cIリプレッサーが優勢であり、croと下流のlacZの発現はオフである。cIDNはDNA結合領域にN55K変異を有し、野生型cIと二量体を形成し、croとlacZの発現を抑制する。croが十分に高発現すると、croは刺激なしでもcIの発現を抑制し続けることができる。したがって、トリガーデバイス・ライブラリーを作成することで、ハイスループット・メモリー・システムを用いて、目的とする条件下で活性化するプロモーターをスクリーニングすることができる。研究グループは、このハイスループットな記憶システムを用いて、炎症を起こしたマウスの腸内環境に対して応答が増大するプロモーターをスクリーニングする実験を行いました。この研究は、合成生物学的アプローチが調査ツールとしてどのように利用できるかを例証するものである。
4.2.4. バイオコンタクト・ドラッグデリバリーのためのキルスイッチ
治療薬としての微生物開発の研究が進むにつれ、遺伝子組換え生物のバイオセーフティに関する問題が浮上し、潜在的に危険な生物学的物質が環境に拡散するリスクが高まることが懸念されるようになった。特に、野生型常在菌を利用する場合、実験室で利用されている菌株と比較して、野生環境下での回復力が高いため、効果的なバイオコンテインメントシステムの導入が不可欠です。合成生物学的アプローチにより、すでに多くのバイオコンテインメント戦略が開発されている(440)。(440）最も容易に利用できる戦略は、従属栄養変異を導入することであり、この場合、微生物は増殖のために特定の栄養物に依存するように操作される。しかし、従属栄養細菌は、その栄養素を供給してくれる自然環境でも生存できる可能性がある。また、この方法は、試験管内で分離・培養できる微生物にしか使えない。そこで、キルスイッチは、バイオコンテインメントに代わる戦略として期待できる。
キルスイッチは、合成生物学において古くから利用されてきた。1987年、Molinらは、トリプトファンで抑制されたTrpプロモーター下でHok遺伝子を発現させることにより、条件付き自殺スイッチを開発した(441)。(441) Hok遺伝子は細胞膜の脱分極を引き起こし、細胞死をもたらす。彼らは、Hokがグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方で幅広く作用することを示した。Contrerasらは、Serratia marcescensのヌクレアーゼ遺伝子を、熱誘導プロモーターと組み合わせた自殺遺伝子に利用した。(442) 2016年、Chanらは受動的に作動する「デッドマン」「パスコード」キルスイッチを開発した(443)。デッドマンスイッチは、シグナルがない場合、毒素遺伝子を活性化し、必須遺伝子を不活性化する（ATc）。堅牢性を高めるため、デッドマンスイッチには遺伝子トグルスイッチが実装されている（図7A）。一方、パスコード・デスイッチでは、LacI-GalRファミリーTFのハイブリッド（444,445）を採用し、細胞死を制御する複数の入力分子を許容した（図7B）。彼らは、長期培養後にパスコード回路の不活性化変異の割合が大きくなるIS1とIS5を欠損させることで、パスコードの安定性が向上することを明らかにした。
図7

図7 （A）デッドマン・キルスイッチの遺伝的回路。トグルスイッチの出力により毒素が活性化され、IPTGで誘導できる細胞を殺すのに必須な遺伝子が不活性化される。その後、Mf-lonプロテイナーゼがlacIと必須遺伝子を分解し、回路の安定性を高めている。(B）パスコードキルスイッチの遺伝子回路。A,B,Cは抑制遺伝子を表す。入力aまたはbが失われるか、入力cが追加されると、毒素遺伝子の発現が活性化される。

キルスイッチの致死性により、操作された細胞は常にキルスイッチを排除しようとする淘汰圧を持つ。(443) したがって、キルスイッチの遺伝的安定性を向上させることは、適切かつ効果的に機能させるために不可欠である。人工回路が機能を失う大きな理由の一つが変異原性であることが報告されている(443)。(443) したがって、変異を元の配列に戻すことは、安定性を高めるのに役立つと考えられる。Chavezらは、CRISPR/Cas9を用いた変異復元システムを開発した（446）。このシステムでは、特定の変異を認識するgRNAを設計し、変異を元の機能配列に変換している。彼らは、このシステムがマウスの腸内環境で機能し、突然変異の頻度が劇的に減少することを実証した。このシステムは特定の変異のみを防ぐことができるが、この方法は、キルスイッチの機能喪失を引き起こすホットスポット変異を防ぐために応用できる可能性がある。
キルスイッチの安定性を向上させるもう一つのアプローチは、回路内の機能的な冗長性である。Rottinghausらは、EcNにaTc誘導性のキルスイッチを導入し、gRNAとCas9の発現を誘導してEcNゲノムDNAを切断した(447)。(彼らは、キルスイッチの機能喪失変異の約10％および約80％が、それぞれgRNAおよびCas9カセットに蓄積されることを示した（447）。Cas9とgRNAの機能喪失の確率を下げるために、機能的に冗長な4つのCas9カセットと2つのgRNAカセットを採用し、米国国立衛生研究所が推奨する10-8の殺傷効率を上回る10-8.6の殺傷効率を達成することができた。
キルスイッチのもう一つの応用例として、細胞から標的細胞（病原体、炎症、がん細胞など）へ機能性化合物をその場で放出することが挙げられる。タンパク質は分泌シグナルを加えることで分泌されるように設計できるが、非浸透性の低分子化合物は細胞から輸出されるために特定のトランスポーターやチャネルが必要である。それらのトランスポーターやチャネルは多くの場合利用できないため、キルスイッチは大小の分子を含むあらゆる化合物を分泌する汎用的な代替方法となり得る。Saeidiら（448）は、分泌を目的としたキルスイッチの利用が可能であることを実証している。この研究では、LasRタンパク質によるクオラムセンシングによって緑膿菌を感知したセンサーデバイスが細胞溶解を活性化し、緑膿菌を殺すためにPyocin S5タンパク質を放出した。しかし、この方法では、操作した微生物に導入した遺伝物質が環境に放出されるリスクが残る
4.3. シャーシ工学
目的の微生物の細胞初期化を行うためには、その遺伝子回路を微生物に導入する必要がある。このような微生物は、自動車のような機器や機械の構造骨格を意味する「シャーシ」と呼ばれるのが一般的である。そのため、通常はプラスミドで形質転換し、ゲノムDNAを変えずに新しい機能を導入する。実際、初期の概念実証研究の多くは、プラスミドを用いたアプローチによって行われた(415,416)。(415,416） しかし、プラスミドベースのアプローチには、プラスミドDNAの安定性の低さや、細胞間のコピー数の違いによる発現ノイズなどの問題がある。したがって、シャーシのゲノムDNAに遺伝子部品やデバイスを組み込むことが、特に治療目的では望ましい。さらに、シャーシ工学は、生物の特徴を除去または増強して、治療目的により適したシャーシを設計することが可能である。このようなシャーシ開発の利点にもかかわらず、常在菌の遺伝子操作は、大腸菌やS. cerevisiaeのようなモデル生物に遅れをとっている──いずれも、ヒトのマイクロバイオームの主要メンバーではない。ここでは、CRISPR を用いた微生物の遺伝子操作と、遺伝学的に難解な微生物の遺伝子改変を可能にする in situ DNA transfer 法について、現在の動向を紹介する。
4.3.1. CRISPR を用いた遺伝子編集・操作ツール
CRISPR は、古細菌の免疫系として発見されたが、現在では遺伝学的ツールとして認識されている。CRISPRは、主にDNAの切断を導入し、その後、ドナーDNAを用いた相同組換えにより、遺伝子編集を行う。CRISPRによる相同組換えは、これまでゲノム操作が困難とされてきた生物も含め、多くの生物のゲノム操作を加速している(449)。(449) 現在、CRISPRツールは、大腸菌、 (450)Lactobacillus, (451)Clostridium, (452)Bacteroides, (453)Staphylococcus, (454)Bacillus, (455)Saccharomyces, (456)and Candida (457) などの幅広い常在菌や酵母で利用でき、部位特異的変異誘発や遺伝子削除/挿入が可能となっています。CRISPRはまた、マイクロバイオームに関連する表現型の遺伝子機能を特徴付けるために、マイクロバイオームや常在微生物のエンジニアリングに使用されている。Guoらは、CRISPR/Cas9を用い、宿主免疫反応とクロストリジウムが産生するSCFAsとの間の潜在的な関連性を実証した(367)。(367) この研究では、GuoらはCRISPR/Cas9システムを開発し、クロストリジウム・スポロゲネスを操作してSCFA関連遺伝子を削除し、SCFA産生の減少を実現した。野生株とノックアウト株を投与したマウスの免疫反応を比較したところ、SCFAの消失によりIgA形質細胞が増加することを明らかにした。これは、SCFAの免疫調節機能を支持するものである。最終的には、CRISPRを用いたマイクロバイオーム遺伝学が、合成生物学的アプローチで必要とされる原因遺伝子とその相互作用の特定に役立つことが示された。
CRISPRによる遺伝子編集は多くの生物で広く行われていますが、相同組換え活性が限定的な常在菌の大半では、CRISPR/Cas9によるDNA切断は遺伝子編集ではなく細胞死を引き起こす傾向があります。したがって、CRISPR/Cas9は、非モデル常在菌の大部分には使用できない。これらの微生物に対しては、CRISPRi、CRISPRa、またはベースエディターがより毒性の低い代替品となり得る。CRISPRiとCRISPRaは、遺伝子を編集するというより、転写活性を調節するツールである。両ツールとも、DNase活性ではなくDNA結合活性を持つdCas9を、それぞれ転写抑制因子または活性化因子と融合させ、sgRNAが認識する遺伝子座付近の転写を調節するものである。したがって、CRISPRiとCRISPRaはプログラム可能な転写因子として機能し、理想的にはあらゆる遺伝子のプロモーターを標的とすることができます。そのため、CRISPRiライブラリを用いたバクテリアのノックダウンスクリーニングが可能である(458)。(458) そこでPetersらは、枯草菌の必須遺伝子を網羅したCRISPRiライブラリを構築し、機能スクリーニングや抗生物質の作用機序の同定に役立てている(459)。(458)
CRISPRiやCRISPRaは、その高いプログラム性から、遺伝子回路を構築するためのカスタム転写因子として利用することが可能である。その後、CRISPRを用いた合成遺伝子回路が多数構築されている。(459) CRISPRiとCRISPRaを用いて、多くの論理ゲート、バッファ、NOT、(460) AND、(436,461,462) OR、 (462) NAND、 (462) NOR、 (436,462,463) XOR、およびNIMPLY (436) の実現に成功しました。また、合成論理ゲートだけでなく、双安定トグルスイッチ、（464）発振器、（464）縞模様生成などの合成遺伝子回路もCRISPRiとCRISPRaを用いて実装された。これまで、CRISPRiやCRISPRaによって構築された遺伝子回路は大腸菌やセレビシエでのものが多かったが、この手法は非モデル生物での遺伝子回路構築にも役立つ。
CRISPR/Cas9遺伝子編集がDNA鎖の切断とそれに続く相同組換えによって変異を導入するのに対し、塩基編集者はデアミナーゼを用いてDNAに変異を与える。ベースエディターは、ヌクレオチドを変換することができるデアミナーゼと融合したdCas9またはニッカーゼCas9を採用している。(465,466）例えば、シトシン塩基編集酵素はCをGに変換し（466）、アデニン塩基編集酵素はAからTへの変換を促進する。(465)塩基編集は非常に新しい手法であるため、マイクロバイオーム工学に活用した研究はまだない。しかし、塩基編集を用いたマイクロバイオーム編集は、細菌を用いるよりも毒性が低いため、近い将来、治療への応用が期待されている。
また、CRISPR関連ツールとして、CRISPR-associated Tn7 transposon (CAST)もマイクロバイオーム工学への応用が期待されている(467,468)。(467,468） CASTは2017年にPetersらによって初めて報告され、彼らはCRISPRサブタイプI-FのCasエフェクタータンパク質を含むTn7様トランスポゾンを持つバクテリアがあることを報告した。Tn7様トランスポゾンは、Tn7トランスポゾンの標的挿入を媒介するTnsEを欠いている。それゆえ、このタイプのトランスポゾンがCRISPRシステムをDNA認識に乗っ取り利用し、CASTがCRISPRを介した方法でトランスポゾンを行っているという仮説が立てられた（467）。2019年、2つのグループが、CASTが大腸菌でCRISPRを介した方法で標的部位に挿入することを証明した。(469,470) どちらも、gRNAの配列を変更することで標的部位を再プログラムできることを示した。Streckerらは、DNAの挿入効率が選択なしに最大80%に達し、標的外挿入の頻度が1%未満であることを示した。研究によると、挿入効率は標的部位に大きく依存する。Streckerのグループも、試験した48部位のうち29の遺伝子座でオンターゲットの挿入を検出した。2022年、RubinらはCASTを応用して、DNA編集オールインワンRNAガイドCRISPR-Casトランスポザーゼ（DART）システムを開発し、マウス腸内微生物群集において部位および種特異的であった。(471)これについては、次節でレビューする。
全体として、CRISPRは多種多様なゲノムDNAの操作を可能にする。DNAの導入は、下流工程の実験操作の最初のステップであることに変わりはないが、常在菌の大半は培養が不可能である。したがって、次節では、in situでの微生物相の遺伝子操作の現在の進捗状況をレビューする。
4.3.2. 微生物の遺伝子操作（In Situ
2節で述べたように、マルチオミクス研究により、微生物叢の遺伝子が多くのヒトの疾患や健康状態に関連していることが明らかになってきた。しかし、宿主疾患と微生物相遺伝子の因果関係を解明することは、非モデル微生物相の遺伝子操作が困難であることと、試験管内での培養が困難であることが主な原因である（472）。 化学変化や電気穿孔などの従来のDNA導入方法が、いかに試験管内でしか適用できないかを考えてみよう。そこで、in situで微生物にDNAを導入する代替技術が、マイクロバイオーム工学の分野で注目されている。本項では、in situにおけるDNA導入技術および常在菌操作法の現在の進捗状況を概説する。
環境微生物は、様々な環境に適応するために、プラスミドDNAを異種間で活発に交換することが知られている──このプロセスは水平遺伝子伝達（HGT）と呼ばれている（473）。 最も広く用いられているHGT法の一つが細菌抱合法で、プラスミドDNAはドナー細菌からレシピエント細菌へタイプ4分泌系を介して伝達される（474）。(474）腸内細菌叢は、抱合性遺伝子導入のための肥沃な環境と考えられている。腸内細菌叢は、遺伝子導入に適した環境と考えられており、様々なドナーからの腸内細菌叢をin situで操作するために、バクテリアコンジュゲーションが利用されることが報告されている(475,476)。(475,476） 最近、バクテリアコンジュゲーションは、マイクロバイオーム工学のツールとして、ますます注目されている。Rondaらは、Inc.Palpha-family RP4コンジュゲーションシステムを用いて大腸菌ドナー株からプラスミドDNAを腸内細菌叢にin situで導入できるMAGIC（Metagenomic alteration of gut microbiome by in situ conjugation）という技術を開発した(477)。(477）このシステムにより、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方にDNAを導入することができた。トランスポゾンとトランスポゾンカセットをコードするコンジュゲーションプラスミドは、in situでゲノムDNAにDNAを組み込むことができる。蛍光活性化セルソーティング（FACS）および16S RNA分析により、少なくとも5%の腸内細菌がin situでの改変に成功したことが確認された。しかし、72時間後にはトランスコンジュガントは検出できなくなった。これは、おそらく毒性またはベクターの不安定性に起因すると考えられる。そのため、MAGICを腸内細菌叢の安定的なゲノム操作に利用し、微生物関連疾患の原因遺伝子の調査・同定を行うためには、さらなる改良が必要である。
複雑な生物群集の細菌にin situでDNAを導入するもう一つの方法は、ファージを用いる方法である。ファージは、特定の細菌に感染し、そのゲノムDNAを細菌細胞に転移させるウイルスである。感染後、ファージ由来のプラスミドDNAは、宿主のゲノムDNAに組み込まれるか、宿主内で複製される。ファージのゲノムDNAに所望のDNA断片をクローニングすることで、外来遺伝子を細菌細胞に導入し、かなり高い効率で新たな機能を付与することが可能である。特に、P2バクテリオファージの導入効率はほぼ100%に達し、化学形質転換やエレクトロポレーションといった他のDNA導入方法をはるかに凌ぐ(478)。標的特異性、高効率、そしてin situでの活性から、ファージは現在、マイクロバイオーム工学に応用されている(479,480)。例えば、Citorikらは、ワックスワームの合成大腸菌集団に抗生物質耐性遺伝子を標的としたgRNAを持つCRISPR/Cas9をファージで送達し、細菌組成を変化させた(481)。(481) さらに、Lamらは、ファージがCRISPR/Cas9カセットをマウス腸内の大腸菌に送達できることを示し、(294) in situでファージによって送達されたCRISPR/Cas9が染色体大欠損を引き起こすことを明らかにした。
すべての常在菌に対応する汎用性の高いDNA導入法は存在しないため、遺伝学的に扱いやすい微生物を知り、in situで目的の微生物に最適なDNA導入法を選択することが重要である。Rubinら（471）は、環境形質転換シークエンス（ET-seq）とDNA編集オールインワンRNAガイドCRISPR-Casトランスポザーゼ（DART）システムを開発し、微生物群における遺伝的に扱いやすい細菌の特定と生物および遺伝子座特異的遺伝子操作をin situで可能にした技術であった。ET-seqでは、非標的のマリナートランスポゾンを含むDNAを、コンジュゲーション、エレクトロポレーション、または自然形質転換によって微生物群に導入し、その後、トランスポゾンが組み込まれた遺伝子座をディープシーケンスによって同定した。その後、トランスポゾンが組み込まれた遺伝子座をディープシークエンスで同定した。追跡可能な細菌と最適なDNA導入方法を特定した後、生物および遺伝子座特異的なCRISPR関連トランスポゾンプラスミドを設計し、土壌および幼児の腸内細菌叢に導入した。DARTを用いて、大腸菌の株特異的なゲノム遺伝子座を標的とし、DARTが大腸菌の株構成を変化させることを実証した。DNA操作の最適化のもう一つの例は、Jinらによって行われた。彼らは、in vitroおよび宿主において、非モデル腸内細菌叢（Clostridia）を操作するパイプラインを開発した(303)。(彼らのパイプラインには、ベクターに適合するrepとoriの組み合わせの特定、大腸菌とクロストリジウムの両方に対する抗体の選択、そして最後に、安定したコンジュゲーションとゲノム改変のための安定性を高めるための制限修飾の低減が含まれていた。
5. 5. 課題と限界
ジャンプ先
第2章では、マイクロバイオームと疾患・健康状態との関連性を示したマイクロバイオーム研究を概観した。これらの研究は、マイクロバイオームと宿主の相互作用を通じて、マイクロバイオームがヒトの健康に重要な役割を果たすことを示唆している。一方、セクション3では、マイクロバイオームの組成的・機能的変化がヒトの健康状態にどのように影響するかを検討し、マイクロバイオームがいくつかの疾患の一因となり得ることを示しました。疾患におけるマイクロバイオームの因果関係を明らかにすることで、様々な戦略によってマイクロバイオームを調節することが可能になります。しかし、マイクロバイオーム工学的な治療法は、まだ実用化されていない。いくつかのケースでは臨床評価の結果が待たれるが、その他の治療法、特に細菌を操作した治療法では、有効性に欠けるため、これまでのところ臨床試験でうまく機能しないことが多い。
したがって、我々は、疾患に対する人工マイクロバイオーム治療の活用の実現性を阻む3つの限界、すなわち、（1）マイクロバイオーム関連疾患の基礎となるメカニズムが複数のレベルで理解されていないこと、（2）遺伝子的に難治な生物の改変に伴う困難、（3）人工マイクロバイオームの時空間制御を提案する。第4章では、これらの制約を解決するためのメタオミクス研究と合成生物学ツールの現状を概観した。特に、メタボロミクス、メタトランススクリプトミクス、メタプロテオミクス、マルチメタオミクスのアプローチは、代謝物、遺伝子、遺伝子相互作用レベルでの関連研究を可能にする──微生物関連疾患の分子メカニズムに関する知識を深め、特定の標的に対して予測可能で制御された行動をとる再プログラム化微生物の設計を可能にする。さらに、CRISPRやバクテリアコンジュゲーション、ファージを用いたin situ DNAトランスファー技術により、in vitroおよびin situで遺伝学的に難解な微生物を操作することができるようになった。このような新しいDNA操作技術の進歩は、責任遺伝子の特定や常在微生物のin vitroおよびin situでのエンジニアリングに役立つと思われる。
また、工学分野から取り入れた合成生物学における共通の設計原理が、合成遺伝子回路を持つ人工微生物における時空間制御をどのように促進するかについても検討した。ほとんどの実験はin vitroの条件下で行われたが、一部は腸内細菌叢に適用され、微生物叢環境における時空間制御の実現可能性が証明された。
先に述べたように、機能的メタオミクスと合成生物学的アプローチは、人工微生物治療の実現性を妨げている制限の解決に役立つ。しかし、合成生物学はマイクロバイオーム研究とは無関係に生まれたため、実験ツールはマイクロバイオーム研究に特化して調整されなければならない。そのため、利用可能なツールのほとんどは、大腸菌を対象に一定の実験条件下で動作するように設計されている。現在までのところ、非モデルの常在細菌のための標準化された遺伝子パーツのコレクションは限られているか、利用できないままである。例えば、大腸菌の遺伝子パーツはもともと試験管内で使用する目的で開発されたものであるため、マイクロバイオーム環境下での機能性が十分に評価されておらず、遺伝子回路の頑健性が損なわれている可能性があります。また、個体内に存在するマイクロバイオームは多様であるため、治療への応用にはロバストな設計が重要です。したがって、遺伝子部品や遺伝子回路のin vivo環境への最適化は、オルガンオンチップやオルガノイドなどのin vitroプラットフォームの開発によって加速されることになるであろう。
著者情報
ジャンプ・トー
共著者
Matthew Wook Chang - NUS Synthetic Biology for Clinical and Technological Innovation (SynCTI), National University of Singapore, Singapore 117456, Singapore; Synthetic Biology Translational Research Programme, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117456, Singapore; Wilmar-NUS (WIL@NUS) Corporate Laboratory, National University of Singapore, Singapore 117599, Singapore; Department of Biochemistry, National University of Singapore, Singapore 117596, Singapore; Orcidhttps://orcid.org/0000-0001-6448-6319; email: bchcmw@nus.edu.sg.
著者名
Nikhil Aggarwal - NUS Synthetic Biology for Clinical and Technological Innovation (SynCTI), National University of Singapore, Singapore, 117456, Singapore; Synthetic Biology Translational Research Programme, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117456, Singapore
北野翔平 - シンガポール国立大学Synthetic Biology for Clinical and Technological Innovation (SynCTI), Singapore, 117456, Singapore; シンガポール国立大学Yong Loo Lin School of Medicine, Singapore, 117456, SingaporeのSynthetic Biology Translational Research Programme。
Ginette Ru Ying Puah - NUS Synthetic Biology for Clinical and Technological Innovation (SynCTI), National University of Singapore, Singapore, 117456, Singapore; Synthetic Biology Translational Research Programme, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117456, Singapore; Wilmar-NUS (WIL@NUS) Corporate Laboratory, National University of Singapore, Singapore117599, Singapore; Wilmar International Limited, Singapore138568, Singapore...
サンドラ・キッテルマン - シンガポール国立大学（WIL@NUS）コーポレートラボラトリー、シンガポール、117599、シンガポール；ウィルマーインターナショナルリミテッド、シンガポール、138568、シンガポール；Orcidhttps://orcid.org/0000-0002-6019-9854
In Young Hwang - NUS Synthetic Biology for Clinical and Technological Innovation (SynCTI), National University of Singapore, Singapore 117456, Singapore; Synthetic Biology Translational Research Programme, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117456, Singapore; Department of Biochemistry, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117596, Singapore; Singapore Institute of Technology, Singapore 138683, Singapore
著者協力
N.A.、S.K.、G.R.Y.P.は等しく貢献した。

備考
著者らは、競合する金銭的利害関係を示さない。
経歴
ジャンプ先
ニキル・アガーワル（Nikhil Aggarwal
Nikhil Aggarwalは現在、シンガポール国立大学のMatthew Chang教授のグループのリサーチフェローです。Matthew Chang教授の指導の下、2020年にシンガポール国立大学で博士号を取得。その間、新しい遺伝子ツールの開発と乳酸菌の工学的研究に従事した。 彼の研究は、宿主-マイクロバイオーム相互作用を配線し、新規治療法を開発するためのプロバイオティック細菌株の遺伝子工学的開発に焦点を当てています。

北野 翔平
北野翔平は、2018年に東京工業大学で博士号を取得しました。現在、シンガポール国立大学SynCTI内のChang Labで合成ゲノミクスに取り組んでいる。ゲノムと表現型、ゲノムとその相互作用によって惹起される現象について、マイクロバイオーム分野を含めて研究している。オミックス研究に合成的アプローチを採用することに意欲的。

ジネット・ルイン・プア（Ginette Ru Ying Puah
南洋理工大学にて化学および生物化学の学士号および修士号を取得。現在、シンガポール国立大学の博士課程に在籍し、シンガポール経済開発庁（EDB）の産業プログラムによるWIL@NUSコーポレートラボの研修生でもある。マシュー・チャン教授とサンドラ・キッテルマン博士の指導のもと、合成生物学を有益な微生物に適用し、エキゾチックな脂肪酸の生産に取り組んでいる。

サンドラ・キッテルマン（Sandra Kittelmann
2007年、ドイツのマールブルク・フィリップス大学（マックス・プランク陸上微生物学研究所）で博士号を取得。ニュージーランド・パーマストンノースのAgResearch, Ltd.のJanssen Labで、マイクロバイオーム研究のための新しいツールを開発し、羊の温室効果ガス排出量が少ないことを示すルーメン生息分類群を特定、ニュージーランドにおけるメタン排出量の少ない羊の育種の成功に向けて大きく貢献した仕事である。2018年、Wilmar International, Ltd., WIL@NUS Corporate Laboratory, Singaporeに入社し、2020年にチームリード（Wilmar Fellow）に任命された。科学的興味は、食品、飼料、および宿主に関連するマイクロバイオームの構造と機能を解剖して、微生物-微生物および微生物-宿主の相互作用を解明することと、バイオプロセスおよびバイオプロダクションに適用するための新規種および酵素の特性評価にある。

イン・ヨン・ファン（In Young Hwang
シンガポール工科大学准教授、NUS Synthetic Biology for Clinical and Technological Innovation (SynCTI)主任研究員。シンガポール国立大学でも非常勤講師を務めている。2005年にオークランド大学で生物医学の学士号を、2010年に博士号を取得。現在の研究テーマは、治療や産業への応用に関連する新しい機能性を発揮するよう微生物を再プログラムすること。

Matthew Wook Chang（マシュー・ウック・チャン
Matthew Wook Changは、シンガポール国立大学（NUS）ヨンローリン医学部の生化学および合成生物学のDean's Chair准教授である。シンガポール合成生物学コンソーシアム（SINERGY）、ウィルマーNUSコーポレートラボ（WIL@NUS）、NUS Synthetic Biology for Clinical and Technological Innovation（SynCTI）、NUS Medicine Synthetic Biology Translational Research Programme（Syn Bio TRP）のディレクターも務めています。彼の研究は、様々な産業にわたる生物医学および生物製造のアプリケーションのための自律的でプログラム可能な細胞を開発するための生物学のエンジニアリングの研究に焦点を当てている。

謝辞
ジャンプ先
原稿にコメントをいただいたKamila Isabelle Alabado Navarro氏に感謝します。シンガポール国立研究財団のInvestigatorship (NRF-NRFI05-2019-0004), NUS Medicine Synthetic Biology Translational Research Programme (NUHSRO/2020/077/MSC/02/SB), the Summit Research Programme of the National University Health System (NUHSRO/2016/053/SRP/05) からの財政支援に謝意を表す, the Synthetic Biology Initiative of the National University of Singapore (DPRT/943/09/14), ISF-NRF Joint Program of the National Research Foundation of Singapore (NRF2019-NRF-ISF003-3208), the Ministry of Education of Singapore (NUHSRO/2020/046/T1/3), the U. S. Air Force Office of Scientific Research-Asian Office of Aerospace Research and Development (FA2386-18-1-4058), and the Singapore Economic Development Board (S18-139S-IPP-1I). 図はすべてBiorender.comで作成した。

参考文献
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この記事は、他の481の出版物を参照しています。

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