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出版：2023年10月02日
差別への曝露は食物手がかりの不健康な処理に影響する：脳と腸のクロストーク
https://www.nature.com/articles/s44220-023-00134-9


張暁兵、王昊、...アルパナ・グプタ 著者一覧を見る
Nature Mental Health 1巻 841-852ページ (2023)この記事を引用する

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指標詳細

要旨
差別の経験は、肥満を含む健康上の不利益と関連している。しかし、差別が肥満につながるメカニズムは不明なままである。我々は、神経画像と糞便代謝物のマルチオミクス解析を利用して、差別体験が食物画像に対する脳の反応性に及ぼす影響と、それに関連する脳-腸-マイクロバイオーム系の調節異常について調べた。我々は、差別が、報酬、動機づけ、実行制御に関与する前頭-線条体領域における食物手がかり反応性の増大、酸化ストレスや炎症に関与するグルタミン酸経路代謝産物の変化、および不健康な食物への嗜好性と関連することを示した。差別関連の脳と腸のシグネチャーの関連は、年齢、食事、肥満度、人種、社会経済的地位で調整した後、不健康な甘い食品に偏っていた。差別は、ストレス要因として、食物の手がかりに対する反応性の亢進と、不健康な食行動を促進し、肥満のリスクを増大させる可能性のある脳-腸-マイクロバイオームの混乱に寄与する可能性がある。これらの変化を正常化する治療法は、差別に関連したストレスを経験した人に有益である可能性がある。

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メイン
アメリカでは肥満の人種間格差が根強く、マイノリティのサブグループでは肥満および肥満に関連した罹患率が不釣り合いに高い1,2,3,4,5。このような格差には複数の要因が関与している可能性があり、既存の文献では主に遺伝、食事、身体活動、心理的要因の役割に焦点が当てられている6。肥満の病因に関連するにもかかわらず、肥満リスクを高める経路における差別体験の役割を直接検討した研究はほとんどない。

心理社会的ストレッサーの一種である差別7,8は、様々な健康上の不利益をもたらす環境的危険因子である9,10,11,12,13,14,15。差別体験は、食欲、渇望、嗜好性の高い食品を摂取する動機を高めることで摂食行動を刺激し、ストレスに関連した肥満の体重増加を助長する16。神経画像研究では、ストレスが嗜好性の高い食品に対する食物手がかり反応性を変化させることが示されている17,18。したがって、差別体験は、欧米食に偏在する高カロリーで嗜好性の高い食品に対する食戟反応性を変化させることにより、肥満リスクの上昇につながる可能性がある19。

差別と肥満を結びつける潜在的なメカニズムのひとつに、脳-腸-マイクロバイオーム（BGM）系の変化がある。差別を経験した人は、ストレス反応が亢進する20,21,22。ストレスは、迷走神経、免疫炎症メカニズム、微生物代謝産物の変化、神経伝達物質、視床下部-下垂体-副腎軸23,24,25,26,27を含む経路を介して、脳と腸の双方向コミュニケーションに影響を及ぼす。

差別に関連したストレス反応に関連する脳経路には、報酬および認知制御ネットワークが含まれる7,8,28,29,30,31,32,33。最近の研究では、差別への曝露が中枢実行ネットワークの脳機能的結合の変化と関連していることが示された33。ストレスとエネルギー恒常性に関連する神経生物学的経路の重複は、摂食行動の調節障害とストレス反応の併発の根底にある可能性があり、これらはいずれも肥満の一因となりうる16,34。慢性ストレスは、報酬処理および食欲反応に関与する辺縁系領域だけでなく、実行制御および情動/衝動制御に関連する前頭前野領域の反応も変化させることから、食物報酬処理および食欲の調節における慢性ストレスの影響の神経基盤が提供される19,35,36,37。食物の手がかりに反応すると、ストレスによって前頭前野の実行調節機能が不活性化し、辺縁系領域の脳活動が亢進して、エネルギー密度の高い不健康な食物への偏りが誘発される可能性がある17,18。

差別は腸内細菌叢を変化させることもある33。ストレスは腸内細菌叢の異常を促進し、腸管バリア透過性を亢進させ、炎症反応とリーキーガットを生じさせる38。ストレスが誘発する不健康な食事パターンは腸内細菌叢異常につながり、優勢な細菌種の要求に応えるような調節不全の食行動を促す可能性がある39。グルタミン酸代謝の調節異常は、ストレス関連疾患（例えば、うつ病や不安症）や肥満に関連する中枢神経系（CNS）の炎症プロセスにおいて重要な役割を果たしている40,41,42,43。最近の研究で、幼少期のストレスは、グルタミン酸経路内の腸内代謝産物の変化と関連しており、グルタミン酸作動性興奮毒性と酸化ストレスの機序を介する可能性があることが明らかになった44,45,46。これらのストレス関連腸内代謝産物は、認知・情動プロセスに関与する脳機能結合の変化とも関連していた。グルタミン酸は実行制御と報酬処理にも関与しており、この2つの機能は食物の手がかりの処理に大きく関係している47,48。これらの研究を総合すると、ストレス反応におけるグルタミン酸代謝産物の変化の役割と、脳と腸のコミュニケーションにおけるその関連性が浮き彫りになる。

本研究では、差別と肥満を関連づける潜在的なメカニズムを解明するために、不健康な食べ物や健康的な食べ物を手がかりとした神経反応性に対する差別曝露の影響、関連する腸内代謝産物、脳と腸の関連性を調べた。われわれは、より高いレベルの差別曝露によるストレスの増加が、以下のことに関連すると仮定した： (1)報酬処理と実行制御に関連する脳領域において、嗜好性の高い不健康な食品に対する脳の反応性が変化すること、(2)炎症と酸化ストレスに関与するグルタミン酸代謝物のレベルが変化すること。さらに、差別が脳と腸内マイクロバイオームシステム間のクロストークを調節している可能性があることから49、私たちは、甘い味のする（糖分の多い）不健康な食品に対する差別に関連した神経反応性と、その特異的な報酬・鎮痛作用50,51,52,53とグルタミン酸経路の代謝産物との間に重要な相互作用が観察されると予測した（図1）。

図1：差別への暴露は脳腸管系を混乱させることにより肥満リスクを高める。
図1
差別曝露は、報酬処理、動機づけ、遂行制御に関与する前頭葉-線条体領域における食物手がかり反応性の亢進-特に不健康な甘い食物に対する反応性の亢進-と関連しており、また酸化ストレスや炎症に関連するグルタミン酸経路の腸内代謝産物の変化とも関連している。

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結果
参加者の特徴
性別、年齢、体格指数（BMI）、学歴、配偶者の有無、収入、食事内容については、2つの差別曝露群間で有意差はなかったが、社会経済的地位（SES）は差別曝露が高い群で有意に低かった（表1）。差別と食事はBMIに交互作用を及ぼさなかった。

表1 参加者の特徴
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差別関連の全脳分析
磁気共鳴画像法（MRI）を用いて、不健康な甘い食品とそうでない食品に対する反応を比較したところ、差別を受けた群（高差別群）は、低差別群に比べて、島皮質、下前頭回、外側眼窩前頭皮質、前頭葉被蓋皮質において、不健康な甘い食品に対する食物手がかり反応性が高かった（図2a）。

図2：高識別群と低識別群の全脳比較。
図2
a-c,不健康な甘い食べ物（a）、不健康なしょっぱい食べ物（b）、健康な食べ物（c）とそうでない食べ物との食物手がかり反応性を比較した個体の脳の模式図（上）とMRI画像（下）。高分別群（n = 50）では低分別群（n = 57）に対してより高い反応性が観察された領域が強調表示されている（色のついた領域）；カラーバーはZスコアを表し、暖かい色ほどスコアが高いことを示す。比較は、BMI、性、年齢、人種、食事、SESでコントロールした。すべての統計マップは、多重比較のために家族単位の誤差クラスター補正を行った。クラスター・レベル補正： z > 2.3、p < 0.05。クラスターを表2に示す。各MRI画像の左上にある数字はスライスを表す。Lは左半球、Rは右半球。

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不健康な香ばしい食品とそうでない食品の比較では、高分別群は低分別群よりも不健康な香ばしい食品に対して、尾状突起、被殻、島皮質、前頭極および外側眼窩前頭皮質でより大きな食物手がかり反応性を示した（図2b）。

健康な食品とそうでない食品を比較した場合、高分別群は低分別群に比べ、上前頭回と中前頭回において、健康な食品を手がかりとした食品手がかり反応性が高かった（図2c）。

低弁別群は高弁別群と前述の対照で有意差はなかった（表2）。

表2 高判別群と低判別群を比較した食物手がかり反応性の全脳解析から得られた有意なクラスター
フルサイズの表
不健康な甘い食品と健康な甘い食品を比較した場合、高分別群は低分別群よりも不健康な甘い食品に対する食戟反応性が、前頭前野下層（vmPFC）において低かった。不健康な香味食品と健康な香味食品の比較では、識別に関連した有意な差は認められなかった。

識別に関連した食物手がかりの脳分析
日常的弁別尺度（EDS）得点は、弁別に関連する複合食物-手がかり関心領域（ROI）において、不健康な甘い食物（β = 0.29, q = 0.03）、不健康なしょっぱい食物（β = 0.32, q = 0.03）および健康な食物（β = 0.72, q < 0.001）に対するより大きな反応性と正の相関を示した。

識別関連腸内代謝物分析
グルタミン酸経路の2つの代謝物、N-アセチルグルタミン酸（P = 0.04）とN-アセチルグルタミン酸（P = 0.002）は、高分別群では低分別群よりも有意に高いレベルで存在した（表3および図3a）。N-アセチルグルタミンレベルは、多重補正後も2群間で有意差があった（q = 0.025）。N-アセチルグルタミン酸もN-アセチルグルタミンもSESと有意な相関はなかった。

表3 高識別群と低識別群間のグルタミン酸代謝物の比較
原寸大表
図3 高差別群と低差別群における代謝産物レベルと食事意欲の比較。
図3
a,高識別群と低識別群におけるN-アセチルグルタミン酸およびN-アセチルグルタミン酸レベル。グルタミン酸経路代謝物は、BMI、性、年齢、人種、食事、SESをコントロールした一般化線形モデリングを用いて、高差別群と低差別群で比較した。高分別群：n=30、低分別群：n=32。 b. 不健康な食品と健康的な食品に対する食べる意欲の評価。高差別群と低差別群との比較は、BMI、性、年齢、人種、食事、SESを統制した一般化線形モデルを用いて行った。a,b,バイオリンプロットはデータ分布を表す。箱ひげ図：箱は、分布の75パーセンタイル（上段水平線）、中央値（中段水平線）、25パーセンタイル（下段水平線）を示し、ひげは、四分位範囲間の1.5倍の距離内にあるデータの範囲を示す。P＜0.05を有意とした（Q値は多重比較のFDR補正後の調整P値）。

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不健康な食品と健康的な食品を食べる意欲
高分別群は低分別群に比べて、不健康な食品を食べる意欲の評価が有意に高かった（P = 0.048）が、健康な食品についてはこの差はなかった（P = 0.174；図3b）。

弁別と脳および腸内代謝産物を関連付ける構造方程式モデル
不健康な甘い食品モデル（図4a）では、高識別暴露と脳反応性（標準化係数＝0.31、P＝0.009）および識別とグルタミン酸代謝（すなわち、N-アセチルグルタミン酸およびN-アセチルグルタミン酸レベル、標準化係数＝0.42、P＝0.004）の間に正の関連が観察された。脳と腸の間の双方向の関連は有意であった（標準化係数＝0.34、P＝0.048）。構造方程式モデル（SEM）の適合度に関しては、近似二乗平均平方根誤差（RMSEA）は0.0、比較適合度指数（CFI）は1.0、適合度指数（GFI）は0.955、標準化二乗平均平方根残差（SRMR）は0.071であり、すべての指標が良好な適合を示唆していた。

図4：弁別、異なる食物に対する弁別に関連する脳内食物手がかり反応、および腸内代謝産物の関係をSEMモデルとして図示したもの。
図4
a-c、不健康な甘い食品（a）、不健康なしょっぱい食品（b）、および健康な食品（c）に対する脳、腸、および弁別（BMI、人種、食事、およびSESを制御）の関係を示すSEM図。片頭の矢印は回帰、両頭の矢印は相関を表す。潜在変数と観察変数の間の矢印、および潜在指標と観察指標の間の矢印の値は、それぞれ標準化パス係数と因子負荷量（つまり標準化係数）を表す。脳、腸、識別の間の矢印について、黒い矢印は有意な相関または回帰係数を示し、灰色の矢印は有意でない相関または回帰係数を示す。モデルの適合性は、以下の指標と基準を用いて評価した： CFI＞0.9、RMSEA＜0.08、GFI＞0.9、SRMR＜0.08。識別力が高い、n=50；識別力が低い、n=57。*p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001。

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不健康な香辛料食品モデル（図4b）では、識別力は脳反応性（標準化係数＝0.249、P＝0.043）と正の相関があり、識別力とグルタミン酸代謝（標準化係数＝0.462、P＝0.006）の間にも正の相関があった。脳と腸の間には有意な相関は認められなかった（標準化係数 = -0.227, P = 0.216）。RMSEAは0.0、CFIは1.0、GFIは0.964、SRMRは0.058であり、良好なモデル適合が示唆された。

健康食品モデル（図4c）では、高識別暴露と脳反応性（標準化係数＝0.454、P＜0.001）の間、および識別とグルタミン酸代謝（標準化係数＝0.445、P＝0.004）の間に正の関連が観察された。しかし、脳と腸の間の双方向の関連は有意ではなかった（標準化係数=0.155、P=0.373）。RMSEAは0.0、CFIは1.0、GFIは0.969、SRMRは0.058であり、すべての指標が良好なモデル適合を示唆した。

考察
自己報告による差別曝露とBGMシステムの変化との関連を検討した。差別曝露は、報酬処理、動機づけ、遂行制御に関与する前頭-線条体領域、特に不健康な食物に対する食物手がかり反応性の増大と関連していた。脳内の変化は、差別への曝露レベルが高いと報告された個体で観察された不健康な食物嗜好-食べる意欲の増加によって示される-と一致していた。差別への曝露は、酸化ストレスや炎症に関与するグルタミン酸経路の腸内代謝産物の変化とも関連していた。差別曝露と脳-腸の双方向の変化の間には複雑な関係が認められ、特に不健康な甘い食べ物（不健康なしょっぱい食べ物や健康的な食べ物ではない）に対する脳の反応性を評価した場合に顕著であった。

差別と関連した脳の食物手がかり反応性
不健康な食物の手がかりは、報酬処理および食欲反応に関連する領域（島皮質、眼窩前頭皮質、下前頭回、線条体（尾状突起および被蓋突起）および前頭葉被蓋）に、差別経験が少ない人よりも多い人においてより大きな活性化を惹起した。これらの前頭葉-線条体領域は、食物手がかり反応性と関連しており、食物の報酬および快楽的側面に反応して摂食行動を制御する上で重要な役割を果たしている54,55,56。対照的に、健康的な食物の合図は、前頭極、中前頭回、および上前頭回における脳の反応性と関連しており、これらは背外側前頭前皮質（dlPFC）と部分的に重なっていた。これらの領域は、欲求と実行制御に関与している。これらの結果は、ストレスが報酬処理と動機づけに関連する脳の反応を誇張させるだけでなく、不健康な食品に対する自己調節に関連する前頭葉のプロセスを低下させる可能性を示唆している18,57,58,59。

また、差別への曝露が多い人ほど、部分的にdlPFCに属する上前頭回における脳反応も変化していた。dlPFCは、実行制御、報酬評価、食物手がかりによる渇望の調節に関連する脳領域である60,61,62。最近の研究で、若い黒人女性における人種差別と不適応な摂食行動（例えば、過食やコントロール不能な摂食）との関連性が明らかになったが、これはストレスに対処する手段である可能性がある63。また、食物依存症（中毒のようなコントロール不能な食行動）のレベルが高い人は、上前頭回において不健康な食物に対する食物手がかり反応性が変化していることも示されている64。dlPFCは、食欲的な食物渇望に対する食物選択に関連した自己制御に関与しており65,66、肥満では食物手がかりによって誘発される渇望に対してより努力的な自己制御の発揮と関連している67。高識別群における前頭部の変化の亢進は、手がかりによって誘発される食欲の調節が非効果的（たとえば、より努力的）であることを示す可能性があり、特に不健康な食物や中等度の報酬価値のある健康な食物でさえも、実行制御が損なわれていることを示唆している。

複合マスクを用いた解析でも、差別への曝露が大きいほど前頭-線条体ネットワークにおける食物手がかりに対する脳の反応が亢進することが示され、不健康な食物に対する報酬処理の亢進と実行制御の低下が示唆された。

差別に関連した腸内代謝産物の変化
差別への曝露が大きいほど、グルタミン酸代謝に関連するN-アセチルグルタミン酸およびN-アセチルグルタミン酸の濃度が高くなった。この経路は、炎症過程や酸化ストレス、肥満の病態生理に関与している。同様に、差別は全身性炎症の増加と、抗炎症作用や心保護作用を持つ腸内代謝産物レベルの低下と関連しているが、これはサンプルを人種／民族によって層別化した場合に限られる33。この先行研究で行われたアンターゲット解析では、差別に関するメタボロームの有意な変化は明らかにされなかった33。N-アセチルグルタミン酸とN-アセチルグルタミン酸の具体的な役割については、まだ研究途上の領域であるが、グルタミン酸代謝との直接的な関連は、グルタミン酸レベルへの潜在的な影響を示唆している。N-アセチルグルタミン酸は宿主および微生物由来の代謝産物であり、慢性閉塞性肺疾患や進行性炎症性肺疾患の患者では変化している68。グルタミン酸代謝は、肥満に関連するメカニズムにも関与している。グルタミン酸を発酵する微生物叢（Bacteroides thetaiotaomicron）の量は、肥満患者では減少しており、血清グルタミン酸値と逆相関している。肥満手術による減量は、このような変化を部分的に逆転させることができる69。

既存の文献は、腸-脳コミュニケーションにおいて微生物叢由来の代謝産物およびその誘導体が重要な役割を果たしていることを示している70。消化管代謝産物シグネチャーは、腸内細菌叢の変化が腸および脳のグルタミン酸レベルの変化と密接に相関していることを示しており71,72、これは腸がCNSのグルタミン酸作動性神経伝達を調節していることを示唆している。N-アセチルグルタミン酸は、N-アセチル-L-アスパルチル-L-グルタミン酸と脳機能の調節に関与している可能性がある73。脳内に最も多く存在するジペプチドであるN-アセチル-L-アスパルチル-L-グルタミン酸は、グルタミン酸作動性シナプスにおいて神経調節物質として働き、過剰なグルタミン酸シグナル伝達を抑制する74。N-アセチルグルタミン酸は、脳の睡眠覚醒サイクルにも関与している75。N-アセチルグルタミン酸とN-アセチルグルタミン酸の正確な役割はまだ研究中であるが、グルタミン酸代謝との直接的な関係は、脳機能に影響を及ぼす可能性を示唆している。

CNSの主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸は、多くのストレス反応に関連する非必須アミノ酸である76。炎症はグルタミン酸の放出、伝達、代謝に影響を及ぼし、CNSに細胞外グルタミン酸が蓄積する77。グルタミン酸が長期間存在すると、興奮毒性と酸化ストレスが誘発される可能性があり、この2つが神経細胞障害の主なメカニズムである78。グルタミン酸はまた、うつ病、不安関連障害、肥満リスクの根底にある生物学的メカニズムにも関与している可能性がある42,79,80。早期生活ストレスは、グルタミン酸作動性興奮毒性と酸化ストレスの増加を通じて、腸内グルタミン酸代謝産物の調節異常と関連している可能性がある44。循環グルタミン酸はまた、肥満における過剰な腹部脂肪組織と関連しており、これは脂肪組織におけるGLUL遺伝子（グルタミン酸アンモニアリガーゼをコードする）や炎症性遺伝子の発現と関連している可能性がある81,82。

我々は、グルタミン酸代謝産物の腸内レベルと、より高い弁別への曝露との間に強い関連があることを示す証拠があると見ている-この関係は、グルタミン酸とその誘導体の興奮毒性による後遺症や、肥満における炎症促進状態に関与している可能性がある。

BGMシステムにおける弁別とコミュニケーション
ここで示された結果から、不健康な甘い食べ物は、より高い弁別にさらされることで、脳と腸の間の双方向コミュニケーションに大きな役割を果たしている可能性が示唆される。この関連性の根底にあるメカニズムには、ストレスによって誘発される不健康な食行動やグルタミン酸作動性シグナルの機能障害に関与するBGM系の炎症プロセスが関与している可能性がある。ストレスは不健康な食物選択83、特に甘い食物84,85を促進し、BGMシステム内の全身的なホメオスタシスに悪影響を及ぼす可能性があり、その結果、中枢神経系で炎症が起こり、肥満やストレスに関連した精神神経系合併症のリスクが高まる86,87,88,89。砂糖は腸管から投与され、マウスの迷走神経ニューロンを活性化することによって腸から脳への経路を活性化し、砂糖の強い食欲作用の根底にある53。興味深いことに、甘味嗜好における人種差や民族差も観察されている90。黒人の若年成人では、同じような年齢の白人成人91,92よりも、甘味に対する欲求が強いほどストレスレベルが高い。従って、差別はストレス要因として、塩味の強い食品よりも甘い食品の消費を促進する可能性がある93,94。

甘い味覚の食品には鎮痛作用があり、急性の身体的苦痛を感じると甘い食品を多く摂取する50。さらに、甘い味覚の食物の摂取は、脳の内因性オピオイド系を介して痛覚耐性を高める51。広範な研究により、人種差別ストレスとその痛覚への影響におけるオピオイド作動性システムの変化が強調されている95,96。ストレスは扁桃体のκオピオイド受容体をアップレギュレートし、不快感を誘発し、μオピオイド受容体を調節して報酬過程を調節する97,98。ストレスがオピオイド作動性システムを活性化すると、食物の報酬特性に影響を及ぼし、食物の選択、食行動および肥満におけるストレス関連の変化につながる可能性がある。したがって、今後の研究では、差別が脳-腸のコミュニケーションに及ぼす影響という文脈におけるオピオイド作動性システムの役割をさらに検討し、特に不健康な食物嗜好、特に砂糖の多い食物への影響に焦点を当てるべきである。さらに、黒人やラテン系消費者における不健康食品（特に高脂肪高糖質食品）の標的マーケティングへの不釣り合いなレベルの曝露と差別は、健康への悪影響を悪化させ、健康格差を悪化させる可能性がある99,100。

われわれは、より多くの差別を経験した人は、不健康な甘い食品にさらされたときにvmPFCの反応性が低下することを発見したが、不健康な塩味食品では観察されなかった。観察された違いは、甘味の特徴に特有である可能性が高い。vmPFCは、隣接する眼窩前頭皮質の内側部分とともに、味や風味の快感や価値を符号化する101,102。ストレスへの暴露は甘味の減弱と関連している104。アフリカ系アメリカ人は、白人91と比較して、強い甘味に対する欲求が亢進し、持続的な欲求を示すとともに、ストレスをより強く感じている。また、食事からの糖分摂取量が多いと甘い食べ物の甘さの知覚が低下することが分かっている105。

観察された差別に関連したBGMの乱れは、不健康な食生活と関連している可能性がある。日々感じられる人種差別は、不健康な食習慣106と関連していることが知られており、肥満の発症に関与しているように、BGMシステムにおける炎症を誘発する可能性がある86。高脂肪高糖食は腸内細菌叢の多様性を変化させ、内毒素リポ多糖を豊富に含むグラム陰性菌を増加させるだけでなく、腸透過性を高め、腸上皮を通過するリポ多糖の移動を増加させ、局所および中枢神経系の炎症を促進する可能性がある86。炎症、酸化ストレス、脂質異常のプロセスに加え、高脂肪食誘発性肥満は、ラットの脳内神経伝達物質グルタミン酸レベルの変化に関連している43。ストレスやストレス誘発性の不健康な食事は、グルタミン酸系に有害な影響を及ぼす。炎症性サイトカインは、アストロサイトやミクログリアへの影響を通じてグルタミン酸代謝に影響を及ぼす可能性がある80。BGM軸に沿ったグルタミン酸受容体活性の変調は、腸と脳の機能に影響を及ぼし、不安障害やうつ病性障害などの局所障害や脳障害の病因に関与している可能性がある107。

この研究では、グルタミン酸代謝産物は、弁別暴露が高いほど前頭-線条体ネットワークにおける食物手がかりに対する神経反応が大きくなることと関連していた。前頭-線条体（辺縁系）ネットワークは、ヒトではグルタミン酸作動性神経伝達とドーパミン作動性神経伝達によって駆動されている48。前頭葉のグルタミン酸は、ヒトの報酬誘導型意思決定に重要な役割を果たしており108、前頭葉-辺縁系の結合を調節している109。マウスでは、高脂肪高糖食は、食物の動機づけと報酬処理に関与する中核領域である線条体背部のグルタミン酸伝達を変化させる110。特定のグルタミン酸代謝産物の正確な役割に関する文献が限られていることから、これらの代謝産物と脳との情報伝達における役割との間の、より詳細で直接的な関連性を解明するために、さらなる研究が必要である。

限界と今後の方向性
食物の合図と腸内代謝産物に対する神経反応における識別に関連した差異を検討した本研究の限界については、考察の余地がある。解析では性別をコントロールしたが、男性の割合が少なかったことは認める。先行研究では、CNS神経化学物質における腸誘発性の変化は性特異的である可能性が示唆されている111,112。われわれの研究では、特定の人種・民族グループのサンプルが十分でなかったため、グループ別に層別化分析を行うことができなかった。したがって、より大規模でバランスのとれたサンプルを用いた今後の研究では、これらの結果を再現し、性、人種／民族、差別の原因による潜在的な調整効果を探ることが試みられるべきである。最後に、これは相関研究である。したがって、差別曝露とBGMシグネチャーの変化の因果関係を調べるには、縦断的研究が必要である。

結論
本研究では、システム生物学的アプローチを用いて、自己申告による差別が脳の食物手がかり反応性と腸内細菌叢の相互作用に及ぼす影響を明らかにした。われわれは、差別体験がBGMシステムの混乱につながり、報酬処理と遂行制御に関連する領域や、ストレスと炎症に関与する腸グルタミン酸代謝産物において、食物手がかりに対する神経反応が変化することを示した。このような変化は、差別にさらされる機会が多い人ほど、肥満や肥満に関連した合併症に対する脆弱性をもたらす可能性がある。したがって、過活動状態の食物報酬系を抑制したり、前頭葉の制御を強化したりするような脳を標的とした治療（例えば、脳刺激）は、差別曝露に関連する変化した脳回路を正常化するための神経調節ツールとして使用できる可能性がある113。また、差別などのストレス関連体験の治療アプローチとして、抗炎症効果のあるプロバイオティクスサプリメントや地中海食などにより、グルタミン酸作動性経路を標的とすることも可能である114,115,116。

研究方法
研究参加者
研究グループは、ロサンゼルスのコミュニティから広告や地元の診療所を通じて募集した107人（女性87人）で構成された。閉経前後の女性は、前周期の最終日の自己申告により除外され、登録女性は月経周期の卵胞期にスキャンされた。参加者は、主要な医学的/神経学的疾患、現在または過去の精神疾患、血管疾患や糖尿病などの併存疾患、体重減少/腹部手術、物質使用障害、タバコ依存（1日半箱以上）、金属インプラントがある場合、および中枢神経系に干渉する薬剤を使用している場合、鎮痛剤を常用している場合、妊娠中または授乳中である場合、または極度に激しい運動（週8時間を超える連続運動）を行っている場合は除外された。体重が181kg（400ポンド）を超える参加者は、MRIスキャナーの重量の制約から除外した。

すべての手順は施設ガイドラインに準拠し、UCLA被験者保護局の施設審査委員会（Institutional Review Board）の承認を得た。参加者全員が書面によるインフォームド・コンセントを提供した。

参加者のデータには、BMI、人種、年齢、性別、SES117、食事内容が含まれた（補足方法および補足表1）。食事は、先行研究で定義されているように、参加者がどの食事を定期的に摂取しているかを報告する自己報告式のアンケートに基づいて、標準的な米国式食事と非標準的な米国式食事に分類した（補足表1）33。機能的MRIイメージング（fMRI）、糞便メタボロミクス、臨床的および行動学的評価などのマルチモーダルデータも収集した。

臨床および行動評価
参加者は、不当な扱いを受けた慢性的な経験を測定する、有効性が確認され広く使用されているEDS118に記入した118,119,120。EDSは、生活のさまざまな領域における不当な扱いの慢性的な経験をとらえる、有効性が確認され、広く用いられている尺度である。EDSは特に人種、性別、年齢、貧困に基づく差別を対象としているわけではなく、むしろ日常生活における差別体験全般を評価している。例えば、EDSの質問のひとつに、「日常生活で、次のようなことがどれくらいの頻度で起こりますか」というものがある。他の人よりも礼儀正しく扱われない』。これは、差別の尺度が特定のタイプに限定されず、幅広い不当な扱いの経験を包含していることを示している。EDSのカットオフ値にはコンセンサスがないため、先行研究33,120,121,122で用いられたように、このサンプルの中央値に基づいて、参加者を高差別曝露群（EDS＞10、n＝50）と低差別曝露群（EDS≦10、n＝57）の2群に分類するためにスコアを二分した。EDSスコアが0であった参加者は、差別を報告する際の性質（報告する気がない、または報告できない）がはっきりしているため除外した123。

ベースラインの特徴
ベースラインの人口統計学的特徴および臨床的特徴は、連続変数についてはスチューデントのt検定、カテゴリー変数についてはχ2検定を用いてRソフトウェア124で比較した。二元配置分散分析を実施し、BMIに対する弁別群（高弁別群 vs 低弁別群）と食事スタイル（米国人 vs 非米国人）の交互作用効果を検討した。

食物手がかり課題-MRIの取得、処理および解析
脳データは3.0T Prisma MRIスキャナー（シーメンス）を用いて取得した；取得の詳細は補足方法に記載されている。参加者は撮影の約6時間前から絶食するよう求められ、撮影前に研究コーディネーターによって確認された。参加者は、異なる種類の食物に対する神経反応を評価するため、スキャナー内で食物手がかり課題を行った。写真は、不健康（高カロリー）な香ばしいもの、不健康（高カロリー）な甘いもの、健康（低カロリー）な香ばしいもの、健康（低カロリー）な甘いもの、そして食べ物の写真から作成されたピクセル画像からなる非食品（対照比較として）の5つのグループに編成された。すべての食品画像はE-primeソフトウェア125にアップロードされ、半分がコピーされ、色、明るさ、コントラストをコントロールするためにピクセル化された。画像は6つのブロックに分けられ、変更されていない画像またはピクセル化された画像のみで構成され、合計18のブロックに分けられた。各画像は3秒間表示された。最初の画像ブロックの前、各画像ブロックの間、および最後の画像ブロックの後に、白い十字線を伴う黒画面が12秒間表示された。同じ18ブロックの画像を異なる順序で並べた2つのスライドショー（順序1、順序2）が作成された。参加者はスキャナーで両方の画像を見た。

スキャナーの最後に、参加者は「今見たものをどれくらい食べたいですか」という質問に答えることで、スキャナーで見た食品を食べる意欲を報告した。回答の選択肢は0（まったく食べない）から10（とても食べる）までであった。

神経画像データは、FMRIソフトウェアライブラリ（FSL）126に含まれるfMRI Expert Analysis Tool（FEAT；バージョン6.0）を用いて処理した。前処理として、動き補正、脳抽出、100秒ハイパスフィルタリング、5mm半値全幅ガウスカーネルによる空間平滑化を行った。機能データは各参加者の構造画像にアライメントされ、FSLのLinear Image Registration Tool（FLIRT）を用いてアフィン変換を行い、Montreal Neurological Institute（MNI）標準空間に登録された。

全脳解析
特定の食物タイプに対する食物手がかり反応性の弁別に関連した差異を決定するために、以下の対照を指定した：(1)不健康な甘い食物対非食品、(2)不健康な香ばしい食物対非食品、(3)健康な食物対非食品、(4)不健康な甘い食物対健康な甘い食物、(5)不健康な香ばしい食物対健康な香ばしい食物。対応する逆コントラストが指定された。各参加者について、第1水準分析で10個のコントラスト・マップが作成され、それがFSLの局所混合効果分析（FLAME1）を用いて、外れ値重み付け除去を伴う全脳分析でランダム効果群水準分析にインプットされた。FEATでは、BMI、年齢、性別、人種、食事、SESを共変量とする混合効果モデルを用いて、グループレベル（高分別対低分別）の対応のないスチューデントのt検定を行った。すべての統計マップは、多重比較（クラスターの高さの閾値、Z > 2.3；クラスターの有意性、P < 0.05）のためにファミリーワイズ誤差クラスター補正された。

識別関連食物手がかりROI分析
全脳解析から得られた対照（高識別と低識別）の有意なクラスターを組み合わせて、識別に関連した食物手がかりROIマスクを作成した。脳信号の変化（第1レベルの統計モデルからのβ値）を各参加者について別々に抽出した。BMI、年齢、性別、人種、食事、SESを調整し、Benjamini-Hochberg手順127に従って偽発見率（FDR）を用いて多重比較を補正した。このステップを使用して、識別に関連する食物手がかり活動の頑健性を直線的に確認し、複合食物手がかりROIから抽出した脳信号をさらにSEM解析に使用した。

糞便代謝物の採取、処理および解析
糞便の採取と処理は、参加者のサブサンプル（n = 62）に対して、以前に記載され128、Supplementary Methodsに詳述されているように実施した。糞便サンプルは-80℃で保存され、Metabolon社に発送され、超高速液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析129を使用して、同社のグローバルメタボロミクスおよびバイオインフォマティクスプラットフォームで単一バッチとして処理および分析された。生データは、前述のように専用のソフトウェアを使用して質量分析によりキュレーションした129。欠損データの量は少なかった（<3%）。しかし、生データの欠損値は中央値を用いて埋められ、四分位範囲間ノイズ除去法によって効果のないピークは除去された。さらに、データ解析には内部標準化法を採用した。代謝物プロファイリングの結果から多重分類解析用のデータセットを作成し、代謝物番号、サンプル名、正規化ピーク強度を含む3次元マトリックスをMetaboAnalystウェブソフトウェアバージョン3.0（http://www.metaboanalyst.ca）の入力として使用した。ストレスのプロセスに関連するグルタミン酸経路の代謝物に先験的に関心があったため、グルタミン酸代謝物のみを解析の対象とした。

腸内代謝物
グルタミン酸経路の12の代謝物を、BMI、年齢、性別、人種、食事、SESをコントロールした一般化線形モデリングを用いて、高識別群と低識別群間で比較した。多重比較はFDR法で補正した127。ピアソンの相関を用いて、腸内代謝物と主要な心理社会的変数（たとえばSES）との関連を評価したところ、高差別群と低差別群との間に有意差が認められた。

不健康な食品と健康的な食品を食べる意欲
BMI、性別、年齢、人種、食事内容、SESをコントロールした一般化線形モデルを用いて、不健康な食べ物か健康的な食べ物かの評価に基づく参加者の食事意欲を、高差別群と低差別群に分けて比較した。

SEM
R130のLavaanパッケージを使用してSEMモデリングを行った。最初の分析で決定されたように、差別曝露によって影響を受ける腸内代謝物について1つの潜在変数が作成された。EDSスコアと差別に関連する脳と腸のシグネチャーを結びつける経路を説明するために、3つのモデルを開発した。不健康な甘い食べ物モデルには、脳の特徴として、複合食べ物-手がかりROIから抽出された不健康な甘い食べ物手がかりに対する神経反応性（食べ物以外に対する反応性）が含まれた。不健康な香ばしい食品モデルには、複合食品手がかりROIから抽出した不健康な香ばしい食品手がかり（非食品に対して）に対する神経反応性を脳の特徴として含めた。健康食品モデルには、複合食品手がかりROIから抽出された健康食品手がかり（非食品に対して）に対する神経反応性が脳の特徴として含まれた。高識別群と低識別群との間で有意差が認められたグルタミン酸代謝物を、腸の特徴として含めた。BMI、人種、食事、SESを共変量としてコントロールした。モデルの適合性は、以下の指標と基準を用いて評価した： CFI＞0.9、RMSEA＜0.08、GFI＞0.9、SRMR＜0.08（参考文献131）。有意水準は、すべてのSEM統計的有意性検定においてP < 0.05とした。

報告の要約
研究デザインの詳細については、本論文にリンクされているNature Portfolio Reporting Summaryを参照されたい。

データの入手可能性
非特定化された個々の参加者データ（脳）は、リクエストに応じて共有することができ、センターの疼痛リポジトリポータル（https://www.painrepository.org/）を通じて利用可能となる。データにアクセスするには、参加者はユーザー同意書に記入し、その後、パスワードで保護された安全なポータルサイトからデータにアクセスできるようになる。生のマイクロバイオーム配列は、NIH NCBI BioProject（BioProject ID: PRJNA946906）からアクセスできる。

コードの利用可能性
すべてのデータ解析は、容易に入手可能なプログラム（例えば、FSL、FEATなど）とオープンソースのRコードを使用した。

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参考文献のダウンロード

謝辞
本研究は、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）からの助成金（A.G.への助成金番号：R01 MD015904、K23 DK106528）の支援を受けた。R01 MD015904、K23 DK106528、R03 DK121025、ULTR001881/DK041301（UCLA CURE/CTSI Pilot and Feasibility Study））、およびAhmanson-Lovelace Brain Mapping Centerによる脳スキャニングのための試験的資金によるものである。資金提供者は、研究デザイン、データ収集と解析、発表の決定、原稿の作成には関与しなかった。UCLA Goodman-Luskin Microbiome CenterのNeuroimaging Core、Integrative Biostatistics and Bioinformatics Core、Database and Clinical Coreによる解析およびデータキュレーションの努力に感謝する。

著者情報
著者および所属
G.オッペンハイマー・ストレスとレジリエンスの神経生物学センター（UCLA、米国カリフォルニア州ロサンゼルス

Xiaobei Zhang、Hao Wang、Lisa A. Kilpatrick、Tien S. Dong、Jennifer S. Labus、Vadim Osadchiy、Allison Vaughan & Arpana Gupta

米国カリフォルニア州ロサンゼルス、UCLA、消化器疾患部門、Vatche and Tamar Manoukian

Xiaobei Zhang、Lisa A. Kilpatrick、Tien S. Dong、Jennifer S. Labus、Allison Vaughan & Arpana Gupta

UCLAデビッド・ゲフェン医科大学（米国カリフォルニア州ロサンゼルス

Xiaobei Zhang、Lisa A. Kilpatrick、Tien S. Dong、Jennifer S. Labus、Vadim Osadchiy、Allison Vaughan & Arpana Gupta

カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）、ロサンゼルス、カリフォルニア州、米国

Xiaobei Zhang、Lisa A. Kilpatrick、Tien S. Dong、Gilbert C. Gee、Jennifer S. Labus、Vadim Osadchiy、Hiram Beltran-Sanchez、May C. Wang、Allison Vaughan、Arpana Gupta。

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ティエン・S・ドン、ジェニファー・S・ラバス、アルパナ・グプタ

UCLAフィールディング公衆衛生学部地域保健学科（米国カリフォルニア州ロサンゼルス

ギルバート・C・ジー、ハイラム・ベルトラン・サンチェス、メイ・C・ワン

カリフォルニア人口研究センター、UCLA、ロサンゼルス、CA、USA

ギルバート・C・ジー＆ハイラム・ベルトラン・サンチェス

泌尿器科、UCLA、ロサンゼルス、CA、USA

ヴァディム・オサドチイ

中国、海口、海南大学、物理・光電子工学部

ハオ・ワン

貢献
X.Z.：統計解析、論文の草稿作成、重要な知的内容についての論文の批判的修正。H.W.：統計解析、データ解釈、可視化。J.S.L.：データ解釈。A.V.：データ収集。L.A.K.、T.S.D.、G.C.G.、V.O.、H.B.-S.、M.C.W.：データ解釈、重要な知的内容に関する論文の批判的修正。A.G.：資金提供、研究コンセプトおよびデザイン、統計解析およびデータの解釈、重要な知的内容に関する論文の批判的修正、技術支援および研究監督。

責任著者
Arpana Gupta宛。

倫理申告
競合利益
A.G.はヤマハの科学顧問である。他のすべての著者は、競合する利益はないと宣言している。

査読
査読情報
Nature Mental Health誌は、George Anderson氏、Inigo Ruiz de Azua氏、Daniel Radford Smith氏による査読に感謝する。

追加情報
出版社注：Springer Natureは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。

補足情報
補足情報
補足方法および表1.

報告概要
権利と許可
オープンアクセス 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされている。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを付与し、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合にはその旨を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものである。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表示で別段の指示がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。素材が記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれておらず、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、または許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。

転載と許可

この記事について
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この記事を引用する
Zhang、X., Wang、H., Kilpatrick、L.A. et al. Discrimination exposure impacts unhealthy processing of food cues: crosstalk between the brain and gut. Nat. Mental Health 1, 841-852 (2023). https://doi.org/10.1038/s44220-023-00134-9

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受付終了
2023年1月31日

受理
2023年8月28日

発行
2023年10月02日

発行日
2023年11月

DOI
https://doi.org/10.1038/s44220-023-00134-9

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心理学
危険因子
システム生物学
ネイチャー・メンタル・ヘルス（Nat. Mental Health） ISSN 2731-6076 （オンライン版）

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