固形臓器移植と腸内細菌叢：移植片維持における短鎖脂肪酸の潜在的免疫調節特性に関する総説

2024年2月28日 16:26

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フロント Cell. Infect. 微生物学、2024年2月27日
臨床微生物学
第14巻 - 2024年｜https://doi.org/10.3389/fcimb.2024.1342354
この論文は次の研究テーマの一部です
免疫不全の宿主におけるマイクロバイオーム-挑戦のジャングルか、隠れた機会の氷河か？

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固形臓器移植と腸内細菌叢：移植片維持における短鎖脂肪酸の潜在的免疫調節特性に関する総説

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2024.1342354/full?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter

Manon Jardou Clarisse Brossier Pierre Marquet Nicolas Picard Anne Druilhe Roland Lawson*.
フランス国立保健医療研究所（INSERM）、リモージュ大学、薬理学・移植、U1248、リモージュ、フランス
移植は、いくつかの末期臓器欠損に対して選択される治療法であり、患者の生存期間とQOLを大幅に改善する。しかし、移植後のレシピエントは拒絶反応のエピソードを経験することがあり、それが移植片の喪失を助長したり、最終的には移植片の喪失につながることがある。移植片の維持には、複雑かつ生涯にわたる免疫抑制療法が必要である。移植片に対する免疫反応を緩和するために、様々な免疫抑制剤（すなわち、カルシニューリン阻害剤、グルココルチコイド、生物学的免疫抑制剤、哺乳類ラパマイシン標的阻害剤、抗増殖剤または抗代謝剤）が併用される。残念ながら、これらの抗拒絶反応剤の使用は日和見感染、代謝障害（例えば移植後糖尿病）または心血管系障害（例えば動脈性高血圧）、癌（例えば非ホジキンリンパ腫）およびその他の副作用を引き起こす可能性がある。最近、免疫抑制剤は、ディスバイオーシスとして知られる腸内細菌叢の変化とも関連しており、腸内細菌叢由来の短鎖脂肪酸（SCFA）産生に影響を及ぼすことが示された。SCFAは生理的な状態において重要な免疫調節の役割を担っており、移植患者におけるSCFAの障害は、有害な経路の活性化や移植片の拒絶反応につながる免疫抑制剤の効果を一部相殺する可能性がある。本総説では、まず免疫抑制プロトコールによって阻止される移植片拒絶反応のメカニズムについて概説する。次に、移植中の腸内細菌叢の動的変化について、SCFAを中心に説明する。最後に、免疫炎症反応を制御するSCFAの既知の機能について説明し、免疫抑制剤治療患者におけるSCFA障害の影響について論じる。

1 はじめに
移植は、いくつかの臓器の末期不全に対して選択される治療法である。2020年、Global Observatory on Donation and Transplantationによると、世界で最も多く移植された臓器は腎臓であり、次いで肝臓であった（World Health Organization, 2022）。2022年には、腎臓と肝臓がそれぞれ、移植臓器の60％以上と25％を占めている。臓器移植は患者の生存率だけでなく、生活の質も向上させる（Grinyó, 2013; Black et al.）過去40年間、免疫抑制療法の進歩により、固形臓器移植後の移植片生存率は世界的に大幅に改善した。2021年のフランスでは、移植片生存率は移植後1年で91％であったが、移植後10年では60％に過ぎなかった（Agence de la biomédecine, 2021）。実際、免疫抑制剤を投与されているにもかかわらず、移植を受けた患者は移植片の喪失を誘発する拒絶反応のエピソードを経験することがある。さらに、免疫抑制剤には副作用があり、一部の患者のQOLの改善を制限している（Ruiz and Kirk, 2015）。移植における精密医療への道筋としては、免疫抑制剤に対する治療反応のばらつきの要因をコントロールすることが重要である。変動要因のひとつは腸内細菌叢であり、その免疫系制御における基本的な役割が最近強調されている（Zhang et al.）

実際、移植患者における腸内細菌叢の代謝産物の変化と移植片の拒絶反応、さらには合併症の発症に関する直接的な証拠はない。この知識のギャップを埋めるための厳密な研究がまだ必要であるが、収束しつつあるデータと証拠の重みは、腸内細菌叢由来の短鎖脂肪酸（SCFA）が移植患者によくみられる併存疾患（心血管疾患や代謝性疾患）や移植片の拒絶反応に寄与している可能性を示唆している。例えば、腎移植患者では、主に免疫抑制プロトコールに関連したSCFA産生菌の変化が報告されている（Swarteら、2020年）。さらに、最も一般的に使用されている免疫抑制剤であるミコフェノール酸を投与したマウスでは、SCFAプロファイルの変化が観察されている（Jardouら、2021）。SCFAは宿主のホメオスタシスに影響を及ぼし、腸管バリアの完全性（Liuら、2021年）、グルコースおよび脂質代謝の調節（Chambersら、2018年）、炎症反応の制御および免疫系の活性化（Zhangら、2019年）に関与している。

ここでは、免疫抑制剤によって予防される移植片拒絶反応のメカニズムについて簡単に概説した後、腸内細菌由来の短鎖脂肪酸（SCFA）を中心に、移植中の免疫抑制によって腸内細菌叢が受ける可能性のある変化について徹底的に議論する。最後に、免疫系の調節におけるSCFAの生理的役割を紹介し、免疫抑制剤治療を受けた移植患者におけるSCFAの変化がもたらす結果について議論する。

2 移植片拒絶反応のメカニズム
同種移植片の拒絶反応には、自然免疫系と適応免疫系が関与している（Naik and Shawar, 2020）。組織病理学的、免疫学的特徴や拒絶反応の時間経過によって、超急性拒絶反応、抗体やT細胞を介する拒絶反応、急性拒絶反応、慢性拒絶反応など、いくつかのタイプの拒絶反応が報告されている(Moreau et al., 2013)。超急性拒絶反応は移植後数分から数時間で起こり、移植細胞表面に存在するアロ抗原（ABO血液型抗原、主要組織適合複合体（MHC）抗原など）と反応する抗体があらかじめ形成され、内皮障害、血小板蓄積、毛細血管の血栓症を引き起こす（Solezら、1993）。実際、レシピエントにあらかじめ存在するドナー特異的抗体（DSA）は補体系の活性化と多形核好中球の動員・活性化を伴う大規模な炎症反応を引き起こし、血栓症、虚血、移植片の壊死を引き起こす（Lalaら、2014）（図1）。現在では、ドナーとレシピエントの組織適合性が事前に調査されているため、この種の移植片拒絶反応は非常にまれである（Tittelbach-Helmrichら、2014年）。移植後数週間から数ヶ月の間に、移植片は2つの異なる機序によって急性拒絶反応を起こす可能性がある：体液性反応または抗体媒介性拒絶反応としても知られる抗体媒介性拒絶反応（ABMR）を引き起こすB細胞依存性経路は、B細胞の活性化、形質細胞の分化、ドナー内皮を標的とする抗体の産生に伴う微小血管の炎症、および/またはT細胞媒介性拒絶反応（TCMR）に対応するT細胞依存性経路は、T細胞の活性化と移植片への移動に伴う尿細管間質性炎症に起因する（Moreau et al. , 2013; Loupyら、2020）。腎移植の場合、ABMRとTCMRは移植片生検の初歩的な組織学的病変に基づいて診断され、1993年に初めて発表され、定期的に改訂されているBanff国際分類システムに従って解釈される（Solezら、1993；Loupyら、2020）。

図1
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図1 超急性拒絶反応のメカニズム。移植臓器の血管内皮細胞に結合したアロ抗原、すなわちドナー特異的抗体（DSA）は、補体の活性化（A）および好中球の動員・活性化（B）を誘導する。これらの過程はすべて、内皮障害、血栓症、移植片壊死の原因となる。SCFAは短鎖脂肪酸を表す。

ABMRの診断には、現在または最近の抗体が血管内皮と相互作用していることを示す組織学的証拠など、さまざまな基準を満たす必要がある（Loupyら、2020年）。ABMRの間、損傷した同種移植組織からのアロ抗原はAPCを活性化し、APCはMHCに結合してナイーブTリンパ球に抗原を提示する（Lee et al.）その結果、ナイーブTリンパ球はヘルパーT（Th）リンパ球に分化し、ナイーブBリンパ球に活性化シグナルを与える。活性化されたB細胞は、低親和性DSAを産生する短命の形質芽細胞に分化するか、胚中心（GC）に移動する。GCでは、活性化B細胞が増殖し、体細胞超変異や免疫グロブリンクラススイッチングを含む免疫グロブリン遺伝子変異を受け、濾胞ヘルパーT細胞（Tfh）と濾胞樹状細胞（FDC）の制御下で選択される（Klein and Dalla-Favera、2008）。GC反応は、B細胞の死、メモリーB細胞への成熟、または高親和性DSAを分泌する長寿命形質細胞の生成をもたらす（González-Molinaら、2016）。DSAは移植片細胞を標的とし、補体の活性化と好中球の動員・活性化を伴う炎症反応を引き起こす。これらの現象は移植片組織の損傷を引き起こす（Suchanek and Clatworthy, 2020; Oellerich et al.

図2
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図2 抗体媒介性拒絶機構（ABMR） (A) 損傷した移植組織からのアロ抗原は抗原提示細胞（APC）を活性化する。活性化されたAPCは、主要組織適合複合体（MHC）に結合した抗原を、ヘルパーT（Th）リンパ球に分化するナイーブTリンパ球に提示する。(B）活性化されたTh細胞は、今度はナイーブBリンパ球に活性化シグナルを送る。活性化されたB細胞は、低親和性抗体を産生する短命の形質芽細胞に分化するか（C）、胚中心へ移動する（D）。胚中心では、T濾胞ヘルパー細胞（Tfh）や濾胞樹状細胞（FDC）との相互作用を通じて、増殖、遺伝子変異、選択を受ける。遺伝子変異は抗体親和性の成熟と免疫グロブリンのクラススイッチングにつながる。胚中心B細胞はアポトーシスによって排除されるか、メモリーB細胞（E）または移植片内皮細胞に対する高親和性抗体を分泌する長寿命形質細胞（F）で成熟する。SCFAは短鎖脂肪酸を表す。

TCMRの特徴は、移植片組織の間質に単核球、主にTh細胞、細胞傷害性Tリンパ球（Tc）、マクロファージが集積し、尿細管や動脈の炎症と相まって間質性炎症を引き起こすことである（Loupyら、2020）。ナイーブT細胞が間質腔に浸潤し、樹状細胞（DC）またはマクロファージなどのAPCによって活性化され、T細胞にMHC結合を介してアロ抗原を提示すると考えられている。その後、これらのT細胞は増殖し、炎症性サイトカインであるインターフェロン-γ（IFNγ）を産生する1型Th（Th1）に分化し、APCを活性化する（Eikmansら、2019）。IFNγはまた、マクロファージの動員を促進し、M1と呼ばれる炎症性表現型への極性化を促す。M1マクロファージは、炎症性サイトカイン、すなわちインターロイキン（IL）-1、IL-12、IL-6、腫瘍壊死因子α（TNFα）、IFNγを大量に分泌する（Wyburnら、2005；Wangら、2020a）。活性化されたマクロファージは、活性酸素種（ROS）や活性窒素種（RNS）などの細胞毒性産物も放出する（Panzer, 2022）。上皮細胞や内皮細胞などの移植細胞に対する細胞毒性は、Th1を介したTcの分化からも生じる。実際、Tcはパーフォリン、グランザイムA、Bを含む細胞溶解性顆粒を放出し、移植片細胞のFas/FasLアポトーシス経路を誘導することによって、死を引き起こす可能性がある(Robertson et al., 1996; Cornell et al., 2008)（図3）。

図3
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図3 T細胞を介した拒絶機構（TCMR）。(A）ナイーブTリンパ球が間質に浸潤し、そこで抗原提示細胞（APC）により活性化される。 C）活性化されたTリンパ球は増殖し、APCを活性化する炎症性サイトカインであるインターフェロン-g（IFNγ）を産生するTヘルパー1（Th1）細胞に分化する。(D）IFNγはまた、炎症性分子や活性酸素種（ROS）や活性窒素種（RNS）のような細胞傷害性産物を豊富に分泌するM1と呼ばれる炎症性表現型へのマクロファージのリクルートと極性化を促進する。(E）Th1はまた細胞傷害性T（Tc）細胞の分化を促進し、細胞溶解顆粒を放出し、Fas/FasLアポトーシス経路を活性化することにより、移植片の細胞死を引き起こす可能性がある。

移植後急速に起こる急性拒絶反応とは異なり、慢性拒絶反応は数ヵ月から数年かけてゆっくりと進行し、長期にわたる移植片喪失の主な原因となる(Moreau et al., 2013)。Banff分類によると、慢性ABMRの特徴的な病変は、慢性傷害の証拠、例えば移植糸球体障害や動脈内膜線維症、C4dの存在などの抗体作用、循環DSAの有無によって構成される(Colvin, 2007; Cornell et al., 2008; Loupy et al., 2020)。根底にあるメカニズムは複雑で、適応免疫反応と自然免疫反応の両方、十分な免疫抑制が維持されないこと、その他の危険因子（年齢、過体重、高血圧など）が関与している(Joosten et al., 2005)。慢性TCMRはあまり一般的ではなく、Banff分類によると、間質性炎症と線維化、尿細管炎、尿細管萎縮などが基準となっている(Loupy et al., 2020; Mizera et al., 2023)。

最近、ナチュラルキラー（NK）細胞が移植片拒絶反応のもう一つの重要な要因として浮上してきた。NKは同種反応性T細胞によって、あるいは移植細胞表面にDSAが存在するか自己マーカーが存在しないかによって活性化される。ひとたび活性化されると、IFN-γを含むサイトカインを産生することによって他の免疫細胞の反応を制御し、細胞傷害性産物の放出を介して移植細胞の損傷に直接関与する。NK細胞はその特性から、急性拒絶反応だけでなく慢性拒絶反応にも関与することが示されている（Pontrelliら、2020；Hamadaら、2021；Miyairiら、2021）。

3 免疫抑制薬
3.1 作用機序
免疫抑制剤は固形臓器移植における免疫反応を緩和するために使用される。承認されている維持免疫抑制薬の主なクラスは、カルシニューリン阻害薬（シクロスポリンとタクロリムス）、グルココルチコイド（主にプレドニゾロン）、コシグナル阻害薬ベラタセプト、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）阻害薬（シロリムスとエベロリムス）、抗増殖薬（アザチオプリンとミコフェノール酸）である（図4）（Wiesner and Fung, 2011）。いずれもT細胞の増殖と活性化を阻害する。実際、T細胞の増殖は、細胞周期に入る前の3段階のカスケードに依存している。第一段階は、T細胞表面のT細胞受容体（TCR）およびB7が、APCが発現するMHC提示抗原およびCD80/CD86とそれぞれ相互作用することから始まる。T細胞で誘導されるシグナル伝達カスケードには、カルシウム依存性リン酸化酵素カルシニューリンが関与する。融合タンパク質であるベラタセプトは、B7に対する阻害性受容体CTLA4を模倣し、共刺激シグナルを遮断する（Rangel, 2010）。カルシニューリン阻害剤は、カルシニューリン依存性のNFATシグナル伝達経路を遮断する（Wangら、2022年）。第二段階は、自己分泌因子IL-2を含む様々なサイトカイン遺伝子の転写であり、グルココルチコイドもこの段階をブロックする。IL-2は分泌され、活性化T細胞が発現するレセプターCD25に結合し、第3段階、すなわち細胞周期に入るmTOR依存性のシグナル伝達カスケードを引き起こす。CD25に対するモノクローナル抗体であるバシリキシマブは、IL2の受容体への結合を阻害し、mTOR阻害剤はT細胞活性化の第3段階を阻害する（Zaza et al.）抗増殖剤は、細胞周期のS期に必要なヌクレオチド合成のT細胞およびB細胞特異的経路を阻害することにより、細胞周期を阻害する。したがって、抗増殖剤はB細胞増殖の阻害剤でもある。T細胞の活性化と増殖に対する役割に加えて、グルココルチコイドはB細胞、好中球、マクロファージ、DC、NK細胞の活性化および／または増殖に影響を与えることが知られている（Allison and Eugui, 2000; Muscari et al.）

図4
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図4 主な免疫抑制剤とその作用部位。すなわち、主要組織適合複合体（MHC）に結合した抗原提示を介したT細胞受容体（TCR）の活性化と、T細胞上のCD28とAPC表面のCD80/CD86（B7としても知られる）の相互作用を介した共活性化である。TCRの活性化は、転写因子NFATを脱リン酸化するリン酸化酵素カルシニューリンの活性化を含む、カルシウム依存性のシグナル伝達につながる。産生される主要なサイトカインは自己分泌型のインターロイキン2（IL-2）で、T細胞表面のレセプターに結合し、そのα鎖であるCD25もNFATによって制御されている。IL2レセプターの活性化は、mTOR（mammalian target of rapamycin）を介した細胞周期の開始とT細胞の増殖につながる。利用可能な免疫抑制薬の主なクラスは、(A)CD28コスティミュレイトリー作用を阻害するベラタセプト、(B)カルシニューリン阻害薬、すなわちシクロスポリンとタクロリンである。C）コルチコステロイド（主にプレドニゾロン）はIL-2をコードする遺伝子を含む遺伝子の転写と細胞内カルシウム動員を阻害する。シロリムスやエベロリムスなど）、（F）ヌクレオチド合成を阻害することにより細胞周期の進行を阻止する抗増殖剤、すなわちアザチオプリンやミコフェノール酸などである。ベラタセプトはCTLA4を模倣した融合蛋白質で、CD80/CD86の模擬受容体として作用し、バシリキシマブはCD25に対するモノクローナル抗体である。

移植片拒絶反応を予防し、長期的に移植片寛容を促進するために、免疫抑制剤は、グルココルチコイドの併用または非併用で、カルシニューリン阻害剤、抗増殖剤またはmTOR阻害剤のさまざまな組み合わせで一般的に使用されている（Wiesner and Fung, 2011; Hartono et al., 2013; Enderby and Keller, 2015; Claeys and Vermeire, 2019; Fuehner et al.）確立された移植片細胞拒絶反応の治療は、通常、副腎皮質ステロイドのパルス療法とカルシニューリン阻害剤の増量、および/または重度拒絶反応や抵抗性拒絶反応の場合の抗胸腺細胞抗体の使用からなる（Cooper, 2020）。ABMRの最も一般的な治療法は、循環している抗抗体を減少させるためのプラスマフェレーシスと、B細胞の増殖と活性化を抑えるためのステロイドパルスか、頻度は低いがリツキシマブである(Alasfar et al., 2023; Rostaing et al., 2023)。

3.2 副作用
強力な抗拒絶反応薬の使用は日和見感染、潜伏菌の再活性化、術後合併症を引き起こす可能性がある。固形臓器移植後によくみられる感染症のパターンは、免疫抑制療法や環境曝露によって異なる（Patel and Paya, 1997; Singh and Limaye, 2015; Fishman, 2017）。これらの感染症には、細菌性（クロストリジウム属、腸内細菌科、肺炎球菌など）、ウイルス性（サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、呼吸器ウイルスなど）、真菌性（アスペルギルス属、カンジダ属、ニューモシスチス属など）が含まれる（Karuthu and Blumberg, 2012; van Delden et al.）必要に応じて、移植患者は免疫抑制療法に加えて抗菌薬を投与される。

免疫抑制剤は、潜在的に発癌性のある細胞に対する免疫細胞の警戒心を低下させることにより、悪性腫瘍を誘発する可能性もある。これは原発性あるいは二次性免疫不全症で指摘されている（Ilhamら、2023）。移植レシピエントを対象とした集団ベースの研究では、非ホジキンリンパ腫から移植関連癌（腎臓、肝臓、肺）に至るまで、癌のリスクが全体で2倍上昇することが観察された（Engelsら、2011年）。さらに、最近の研究では、20年以上の超長期生存の腎移植レシピエントは、移植後リンパ増殖性障害および腎細胞がんを発症するリスクが高いことが示された（Fuhrmannら、2022年）。

その他の副作用（欧州医薬品庁の製品特性概要参照）も免疫抑制剤で観察される。実際、シクロスポリンとタクロリムスは腎毒性があり（Griffin and Nelson, 2016）、移植後の糖尿病、高血圧、さらに心不全、冠動脈疾患などの心血管疾患の大部分を促進する。副腎皮質ステロイド、カルシニューリン、mTOR阻害剤も移植後の糖尿病を促進する。ミコフェノール酸は吐き気、嘔吐、下痢などの胃腸障害を伴う。また、細胞のアポトーシスや下部消化管の構造的リモデリングを誘導し、大腸炎や炎症性腸疾患のようなパターンを示す（Selbstら、2009年）。

さらに、移植患者に頻繁に投与される免疫抑制剤や抗菌剤は、その抗菌作用や免疫抑制作用により腸内細菌叢の変化を誘導する。腎移植患者と健常対照者の腸内細菌叢を比較したところ、年齢、肥満度（BMI）、推定糸球体濾過量（eGFR）、薬剤（ミコフェノール酸モフェチル、抗生物質、プロトンポンプ阻害薬）が、腎移植患者の腸内細菌叢の変動を説明する主な共変数であることが明らかになった（Swarte et al.）しかし、移植患者は複合治療を受けているため、それぞれの免疫抑制剤によって引き起こされる典型的な変化を特定することは非常に困難である。しかし、主に前臨床モデルを用いて、各薬剤の寄与を明らかにする努力がなされている（Gabarreら、2022）。実際、前臨床モデルにグルココルチコイド、タクロリムスまたはミコフェノール酸を投与すると、腸内細菌叢の組成と細菌代謝産物の糞便濃度が変化する（Wuら、2018；Zhangら、2018；Taylorら、2019；Jardouら、2021）。最も臨床的な貢献はSwarteらによる論文で報告されており、ミコフェノール酸が腎移植レシピエントの腸内細菌叢に生じる変化の主要なドライバーの1つであることを裏付けている。この研究では、移植後1年以上経過した腎移植患者の腸内細菌叢は、健常人の腸内細菌叢とは有意に異なっており、シュードモナドータ（プロテオバクテリアを除く）が多く、アクチノミセトータ（アクチノバクテリアを除く）が少なく、酪酸産生菌が機能的に失われていることが明らかになった。ミコフェノール酸と抗生物質の使用は、腎移植患者の腸内細菌叢の変動と関連しており、多様性の低下と相関していた（Swarte et al.） TCMRを経験した肝移植レシピエントは、移植前と比較して移植後の微生物多様性を示す多様性指数が低かった（Kato et al.）門レベルでは、シュードモナドータ（Pseudomonadota）と放線菌門（Actinomycetota）の増加と、バチロータ（ファーミキューテス門以外）の減少が観察された（Kato et al. さらに、Swarteらの論文では、年齢とBMIが腎移植患者の微生物叢の変化と関連する変数であることを示すいくつかの証拠が示されている（Swarteら、2020）。

4 腸内細菌叢
4.1 腸内細菌叢の構成
腸内細菌叢は多様で複雑な微生物群集で構成されており、ヒトの健康に寄与している。この微生物群集には、細菌、古細菌、ウイルス、真菌が含まれ、消化管全体に分布している（Kho and Lal, 2018）。細菌種のうち、4つの主要な門が健康な成人の腸内細菌叢の98％を占め、そのうちバチロータ門（60～80％）とバクテロイーダ門（15～25％）が支配的な細菌門で、シュードモナドータ門と放線菌門がこれに続く（Jandhyalaら、2015；Zhangら、2019）。腸内細菌叢の多様性は、宿主の年齢、遺伝的パラメーター、生理学的状態、健康状態、および食事や薬物療法を含む様々な環境要因への曝露に依存する（Falony et al., 2016; Zhernakova et al.）腸内細菌叢は、食物繊維の消化、必須ビタミンの合成、腸管バリアの完全性の維持だけでなく、免疫系の教育や恒常性維持など、宿主のホメオスタシスに重要な影響を及ぼす（Macfarlane and Macfarlane, 2012; Yu et al., 2012; Sommer and Bäckhed, 2013; Takiishi et al.）腸内細菌叢は薬物代謝にも関与しており、医薬品の活性化、不活性化、毒性につながる可能性がある（Li et al.）

、ー正常」なー腸内細菌叢のー組成およびー機能乖離はー「ー異常腸内細菌叢ー（ー慢性消化器疾患、ー心血管疾患ー代謝障害ー神経疾患ー発がんーなどのー（ーGuinane and Cotter, 2013; Petersen and Round, 2014; Lloyd-Price et al.）微生物叢の組成の変化と微生物代謝産物の産生の変化は、それぞれ構造的および機能的ディスバイオシスと呼ばれる。データ増加によると、ディスバイオーシスは疾患の発生に関連するだけでなく、疾患発症の一因にもなっている。

4.2 消化器SCFA産生の経路
腸内細菌叢は宿主のホメオスタシスに影響を及ぼす代謝産物を大量に産生する（Fan and Pedersen, 2021; Wang et al.）未消化の食物繊維から産生される、酢酸、プロピオン酸、酪酸に代表される短鎖脂肪酸（SCFA）がある。腸内細菌叢の細菌は、宿主の代謝酵素による消化に抵抗する発酵性炭水化物から炭素とエネルギーを生成する。このプロセスは「プレバイオシス」と呼ばれている（Hugenholtz et al.）これらの発酵性炭水化物は、大腸内で微生物叢により解糖経路と五リン酸経路を介して代謝され、デンプン、セルロース、フルクタンからはそれぞれデオキシヘキソースとヘキソースが、キシランとペクチンからはペントースが生成される（Cummings, 1981; Macfarlane and Macfarlane, 2003; Deleu et al.）腸内細菌叢によって産生される主なSCFAは、酢酸（C2）、プロピオン酸（C3）、酪酸（C4）であり、その割合はおよそ60：20：20である（Chambers et al.）ギ酸（C1）、バレレート（C5）、カプロン酸（C6）、分岐鎖脂肪酸（イソ酪酸、2-メチル酪酸、イソバレレートなど）も腸内細菌叢によって産生される（Macfarlane and Macfarlane, 2003; Heaney, 2020）。

消化管に最も多く存在する門、すなわちバクテロイーダは主に酢酸とプロピオン酸を産生するが、バチロタは主に酢酸、プロピオン酸、酪酸を放出する（Macfarlane and Macfarlane, 2003; He et al.）酢酸の生産経路は細菌種間で共通しており、このSFCAは腸内で最高濃度を達成する（Louis and Flint, 2017）が、プロピオン酸と酪酸の生産については、より特異的な経路と基質が記載されている。Bacteroidota門とNegativicutes門（Bacillota門）はプロピオン酸生合成にコハク酸経路を使用し、Lachnospiraceae門（Bacillota門）はプロパンジオール経路を使用する（Reichardt et al.）さらに、酪酸合成には特定の酵素を介する2つの経路がある：Coprococcus eutactusとCoprococcus comes種では酪酸キナーゼ、Faecalibacterium prausnitzii、Eubacterium rectale、Roseburia intestinalis種ではブチリルCoAと酢酸CoAの転移酵素である（Reichardt et al.）

4.3 SCFAトランスポーターと受容体
SCFAは消化管上皮細胞の頂膜を受動的に透過・通過することができる（Rechkemmer and von Engelhardt, 1988）。SCFAはまた、消化管上皮細胞の頂膜側に位置するナトリウム結合モノカルボン酸トランスポーター1（SMCT1）またはモノカルボン酸トランスポーター1（MCT1）によって能動的に輸送されることもある（Cuffら、2002；宮内ら、2004；Gillら、2005；Guptaら、2006）。SCFAは結腸細胞によってエネルギー源として利用され、1日に必要なカロリーの6〜10％を供給する（Bergman, 1990）。残りは、基底膜に存在するMCT4とMCT5を介して血流に輸送される（Gillら、2005；Bikら、2018）（図5）。

図5
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図5 短鎖脂肪酸の産生、トランスポーター、受容体。(A）腸内細菌叢は、宿主の代謝酵素による消化に抵抗する発酵性炭水化物から短鎖脂肪酸（SCFA）を産生する。産生される3つの主なSCFAは酢酸、プロピオン酸、酪酸である。(B）SCFAは受動的に粘膜に浸透するか、あるいは腸管上皮細胞の細胞頂側に位置するSMCT1またはMCT1、および基底側に位置するMCT4またはMCT5を介して能動的に輸送される。(C）SCFAは腸管細胞上の3つの異なるGタンパク質共役型受容体（GPR）、すなわちGPR41、GPR43およびGPR109Aを選択的に活性化する；最後のGPR109Aは酪酸によってのみ活性化される。(D）SCFAレセプターは、腸上皮細胞、免疫細胞（T細胞、B細胞、樹状細胞、マクロファージ、好中球）、および脾臓、膵臓、筋肉、脂肪組織、脳などの固形臓器の様々な細胞タイプに発現している。

SCFAは腸管細胞において3つの異なるGタンパク質共役型受容体（GPCR）、すなわちGPR41（遊離脂肪酸受容体3、FFAR3）、GPR43（遊離脂肪酸受容体2、FFAR2）、そして酪酸に対してのみGPR109A（ヒドロキシカルボン酸受容体2、HCAR2）の選択的アゴニストである（Brownら、2003；Thangarajuら、2009；Zhaoら、2018）。これらの受容体はまた、免疫細胞（好中球、B細胞、T細胞、マクロファージ、DCなど）や内皮細胞などの様々な他の細胞タイプや、脳、脂肪組織、脾臓、筋肉などの様々な臓器や組織にも発現している（Le Poulら、2003；Vinoloら、2011；Liら、2017；van der Hee and Wells、2021）（図5）。注目すべきは、NK細胞上ではSCFA受容体は今のところ検出されていないことである。

さらに、SCFAの一部、特に酪酸はヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害活性を有し、遺伝子のエピジェネティック修飾につながり、その差次的発現を可能にする（Licciardiら、2011）。この経路のよく知られた例は、T細胞における酪酸によるFoxp3遺伝子座のアセチル化であり、Foxp3転写因子の発現と制御性Tリンパ球（Treg）の分化につながる（Arpaia et al.）

5 SCFAによる免疫調節
腸内細菌叢が産生するSCFAは、免疫機能の局所的および全身的制御に関与している。全体として、SCFAは抗炎症機能を持ち、免疫抑制特性を持つ免疫細胞の分化と機能を促進する（Zhangら、2019；Wangら、2023）。免疫調節は、免疫細胞に対する直接的な作用、あるいは免疫細胞の動員や活性化を促進することで免疫反応に関与する非免疫細胞、例えば腸管上皮細胞や内皮細胞に対する間接的な作用のいずれかによって生じる（Liら、2018；Deleuら、2023）。

5.1 好中球
好中球は炎症部位に最初に集まる免疫細胞である。好中球は病原体によって活性化され、サイトカインを産生する。これらのサイトカインは、他の免疫細胞のリクルートと活性化を開始し、免疫反応全体を調整する（Mayadas et al.）好中球は免疫グロブリンに対するレセプターを発現し、抗原に結合した抗体によって活性化され、サイトカインと活性酸素の産生と顆粒の分泌につながる。活性酸素の産生は組織に有毒であることが知られているが、顆粒分泌は組織損傷を引き起こすこともあれば、組織修復を助けることもある（Krugerら、2015；Wang、2018）。固形臓器移植の文脈では、好中球は通常、移植臓器に最初に浸潤する白血球の一種であり、局所の炎症を指揮し、組織損傷を引き起こす可能性がある（Schofieldら、2013；Scozziら、2017）。

In vitroでは、プロピオン酸および酪酸は、細菌産物リポ多糖によって誘導されるTNF-αやサイトカイン誘導好中球化学誘引物質-2（CINC-2αβ）などの炎症性分子の産生を有意に減少させる（Vinoloら、2011）。酪酸塩は微生物産物によって誘導される活性酸素産生を阻害するが、酢酸塩は活性酸素の基礎産生を促進する（Vinolo et al.）さらに、プロピオン酸および酪酸は、非活性化好中球のカスパーゼ-8および9依存性アポトーシスを誘発し、HDAC活性を阻害することにより活性化好中球のアポトーシスを促進する（Aoyama et al.）さらに、マウスモデルにおいて、酢酸塩は虚血・再灌流誘発傷害に対して保護的であり、これは腎臓組織で見られる活性化好中球の減少や腎臓細胞における酸化ストレスレベルの低下と関連していた（Andrade-Oliveira et al.）

5.2 Bリンパ球
Bリンパ球は体液性免疫反応において重要な役割を担っており、DSAを産生することで臓器拒絶反応に関与している。さらに、B細胞はT細胞と相互作用し、T細胞を制御することにより、移植臓器に影響を及ぼす可能性がある（Schmitzら、2020）。プロピオン酸塩と酪酸塩の投与は、B細胞における免疫グロブリンのクラススイッチ組み換えと体細胞超変異を阻害し、形質細胞の分化を抑制する（Sanchez et al.）さらに酢酸塩は、強力なTh1抑制・抗炎症サイトカインIL10を産生する制御性B細胞の亜集団であるB10リンパ球を促進する（Kalampokisら、2013；Matsumotoら、2014；Daïenら、2021）。マウスモデルでは、酪酸はB10細胞の分化を誘導することが示されている（Kimら、2021）。

5.3 Tリンパ球
Tリンパ球は、固形臓器移植後に起こる外来抗原に対する免疫反応の中心的存在である。Tリンパ球はAPCによって提示された抗原を認識し、細胞傷害性細胞であるTcに分化するか、あるいはエフェクター炎症細胞を活性化し、外来組織を傷害する（Issaら、2010）。SCFAは、HDAC活性の阻害を介して、あるいはGPR結合を介して、Tリンパ球の分化と機能を調節する（Wangら、2023）。T細胞に対するSCFAの最も強力な作用は、Tregの促進である。TregはTh細胞に対する強力な抑制機能を持つ亜集団であり、自己抗原に対する免疫寛容の主役と考えられている（Bayatiら、2021年）。注目すべきは、移植片拒絶反応を軽減し、関連する副作用を回避するために、臓器移植における免疫抑制療法の代替療法または補助療法としてTregを使用する可能性が議論され、研究されていることである（Mathewら、2018；Sánchez-Fueyoら、2020；Junejaら、2022）。In vitroでは、酪酸と、より少ない程度ではあるが他のSCFAであるイソバレレートとプロピオン酸は、HDACの阻害を介して、Tregの生成を刺激する（Arpaiaら、2013；Furusawaら、2013；Kespohlら、2017；Vermaら、2018）。酪酸によるTregの正の制御は、マウスモデルで確認された（Arpaiaら、2013年）。さらに、腎移植のマウスモデルにおいて、酢酸および酪酸の補給は、移植片に対する寛容を促進することにより、同種移植片の生存期間を延長させた（Wu et al.） Tregを枯渇させるか、GPR43欠損マウスを使用することで、著者らは、酢酸補給の有益性がGPR43依存経路を介したTreg分化の促進から生じることを示した（Wu et al.）

5.4 APC
DCやマクロファージを含むAPCは、移植後の免疫反応において重要な役割を果たしている。マクロファージは、M1と呼ばれる殺微生物活性の高い炎症性細胞と、M2と呼ばれる殺微生物活性の低い抗炎症性細胞に分化することがある（Yunna et al.） M1マクロファージは急性および慢性の炎症に関与し、移植片の拒絶反応にも関与する。対照的に、M2マクロファージはTregの分化や移植片に対する免疫寛容を促進する有益な役割を担っている（Schmidtら、2016）。移植の転帰を改善する新たな治療戦略として、DCを標的とし、マクロファージを調節することを提案する著者もいる（Meradら、2007；Panzer、2022）。酪酸塩とプロピオン酸塩は、細菌産物によるヒト単球由来DCの活性化を強く阻害する（Nastasiら、2015）。酪酸塩はマウス骨髄由来DCに対しても同様の効果を示す。酪酸塩とプレインキュベートしたマウスDCは、マウス脾臓細胞による抗炎症性サイトカインIL10の産生を促進する（Berndt et al.）さらに最近では、酪酸塩がそのHDAC阻害活性を介して、マクロファージ分化の過程で強力な抗微生物活性を付与することがin vitroおよびin vivoで示された（Schulthessら、2019）。Wangら（2020b）はin vitroで、プロピオン酸と酪酸がマクロファージの炎症性M1表現型を抑制する一方で、抗炎症性M2表現型を促進することを示した（Wangら、2020b）。彼らはまた、発酵性食物繊維イヌリンによるアルコール性肝疾患の軽減が、プロピオン酸および酪酸の腸内含量の増加と関連し、並行して肝M1マクロファージの抑制とM2マクロファージ数の増加と関連することをマウスモデルで示した（Wangら、2020b）。別の論文では、腎障害モデルマウスにおいて、酢酸塩が腎臓浸潤マクロファージ数を減少させ、マクロファージによる活性酸素産生に起因すると考えられる腎細胞酸化ストレスを減少させることが示されている（Andrade-Oliveiraら、2015）。さらに、試験管内で酪酸はマクロファージによる炎症性メディエーター（TNF-α、IL-6、誘導性一酸化窒素合成酵素）の産生を減少させる（Ohira et al.、2013）。気道ウイルス感染モデルマウスに高繊維食を用い、Trompetteら（2018）は、酪酸が炎症性メディエーターC-X-Cモチーフリガンド1（CXCL1）を産生するマクロファージの能力と、それに続く気道好中球流入を減少させることを実証した（Trompetteら、2018）。最後に、Singhら（2014）は、in vitroとin vivoの実験を組み合わせて、酪酸がGPR109Aを活性化し、大腸マクロファージによるIL10の産生を促進し、Treg分化を後押しし、大腸発がんを抑制するという証拠をもたらした（Singhら、2014）。

6 結論
固形臓器移植では、術後数時間から数年以内に移植片拒絶反応が起こることがある。これは複数の機序によって起こりうる（Moreauら、2013年）。移植片拒絶反応のリスクを管理するために、患者は免疫系を減弱させる免疫抑制剤で生涯にわたって治療される。しかし、免疫抑制剤の使用は、重篤な腸管障害、代謝性疾患、心血管障害、がんを含む重篤な副作用と関連しており、患者のQOLを著しく損ない、移植片の転帰に影響を及ぼす。移植後、ほとんどの患者は腸内環境の異常を呈し、免疫抑制剤の中にはSCFAの産生を変化させるものがある（Swarte et al.、2020；Jardou et al.、2021）。SCFAは宿主のホメオスタシスに不可欠な代謝産物であり、特異的な受容体活性化および／またはHDAC阻害を介して、好中球、B細胞、T細胞、マクロファージ、DCに直接作用し、上皮細胞や内皮細胞の免疫細胞動員・活性化能力に影響を与えることで間接的に、局所的・全身的な免疫系を制御する。全体として、これらの細胞において、微生物代謝産物SCFAは抗炎症性または免疫抑制性を支持している（Zhang et al.）したがって、維持免疫抑制薬によるSCFAの産生低下は、長期的には移植片に悪影響を及ぼす低レベルの全身性炎症を永続的に引き起こす可能性がある。

前臨床モデルにおいて、SCFAの「正常」レベルを回復させることが有益であるという実験的証拠がいくつかある（Wu et al.

その他の潜在的に活性な腸内微生物の代謝産物も、合併症や移植片拒絶反応の発症に関与している可能性があるが、さらなる調査が必要である。例えば、腸内細菌叢によって二次胆汁酸に変換される一次胆汁酸は、グルコースと脂質のホメオスタシスの重要な調節因子である。胆汁酸はまた、特定の受容体を介してシグナルを伝達し、免疫系を制御する可能性がある（Fiorucci et al.）腸内細菌叢は分岐鎖アミノ酸（すなわち、バリン、イソロイシン、ロイシン）の産生にも関与しており、これらの産生が変化すると、タンパク質合成、グルコースおよび脂質代謝、インスリン抵抗性、免疫障害の障害につながる可能性がある（Holeček, 2018）。一部の細菌株が産生するトリプトファン誘導体は、腸管バリアの恒常性維持やグルコース代謝の改善に関与しており（Liら、2021）、NK細胞の活性化を抑制する能力など、抗炎症作用や免疫抑制作用を補完的に有することから、補助療法として注目される可能性がある（Wangら、2023）。腸内細菌叢はトリメチルアミンも産生する。トリメチルアミンはトリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）に変換され、高濃度のトリメチルアミンは心血管障害と関連している（Fadhlaoui et al.）

全体として、移植におけるSCFAおよびその他の腸内細菌叢由来代謝産物の有用性と免疫抑制剤との相乗効果をよりよく評価するためには、観察研究およびさらに介入的な臨床研究が必要である。

著者貢献
MJ：執筆-原案、構想、執筆-校閲・編集。CB：執筆-総説・編集、構想。PM：執筆-レビューと編集、概念化。NP: 執筆-校閲・編集、構想。AD：執筆-校閲・編集、構想、執筆-原案 RL：執筆-校閲・編集、構想、執筆-原案。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または出版のために金銭的支援を受けたことを表明している。MJは、フランス高等教育・研究・イノベーション省およびリモージュ大学（フランス）からの博士号助成金の支援を受けている。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

略語
ABMR、抗体媒介性拒絶反応、APC、抗原提示細胞、DC、樹状細胞、DSA、ドナー特異的抗体、GPCR、Gタンパク質共役受容体、HDAC、ヒストン脱アセチル化酵素、IFNγ、インターフェロン-γ、IL、インターロイキン、MCT、モノカルボン酸トランスポーター、mTOR、哺乳類ラパマイシン標的； MHC、主要組織適合性複合体；NK、ナチュラルキラー；ROS、活性酸素種；RNS、活性窒素種；SCFA、短鎖脂肪酸；SMCT、ナトリウム結合モノカルボン酸トランスポーター；Tc、細胞傷害性Tリンパ球；TCMR、T細胞媒介性拒絶反応；Th、ヘルパーTリンパ球；Treg、制御性Tリンパ球。

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キーワード：固形臓器移植、移植片拒絶反応、免疫抑制薬、腸内細菌叢、短鎖脂肪酸、免疫システム調節

引用 Jardou M, Brossier C, Marquet P, Picard N, Druilhe A and Lawson R (2024) 固形臓器移植と腸内細菌叢：移植片維持における短鎖脂肪酸の潜在的免疫調節特性のレビュー。Front. 細胞。Infect. Microbiol. 14:1342354。

受理：2023年11月21日 21 November 2023; Accepted： 2024年2月16日；
発行：2024年2月27日

編集：クリストフ・ガブラー

クリストフ・ガブラー（ベルリン自由大学、ドイツ
査読者

岡本成史, 大阪大学, 日本
Tian Qin, グローニンゲン大学医療センター（オランダ
Copyright © 2024 Jardou, Brossier, Marquet, Picard, Druilhe and Lawson. 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣例に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責ローランド・ローソン、roland.lawson@unilim.fr

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