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神経精神薬理学と生物学的精神医学の進歩
第131巻 2024年4月20日 110939号
大腸酪酸投与は男性の恐怖記憶を調節するが、急性ストレス反応は調節しない： 三重盲検プラセボ対照無作為化試験
著者リンク オーバーレイパネルを開くBoushra Dalile a b c, Annalena Fuchs a b, Danique La Torre a b, Bram Vervliet b c, Lukas Van Oudenhove a b d 1, Kristin Verbeke a 1
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https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2024.110939Get 権利と内容
要旨
短鎖脂肪酸（SCFA）は、食物繊維の細菌発酵に伴って大腸で産生され、微生物叢-腸-脳の重要なメッセンジャーである。しかし、ストレスや不安に関連した疾患の発症の根底にある心理生物学的プロセスの調節におけるSCFAのメカニズム的役割は、ヒトではほとんど研究されていない。我々は以前に、SCFA混合物（酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩）を大腸に投与すると、健康な被験者のストレスに対するコルチゾール反応が低下することを示したが、恐怖の条件づけや消退には影響しなかった。3つの主要なSCFAの効果を分離するために、我々は、71人の健康な男性参加者（Mage = 25.2, MBMI = 22.7 [n = 35 butyrate group, n = 36 placebo group]）を対象とした無作為化、三重盲検、プラセボ対照介入試験において、酪酸単独がこれらの心理生物学的反応を同様に調節するかどうかを検討した。pH依存性コーティングを施したコロンデリバリーカプセルを用い、1日5.28gの酪酸またはプラセボを1週間投与した。酪酸塩の投与は、血清酢酸塩やプロピオン酸塩、また糞便中のSCFAsを変化させることなく、血清酪酸塩濃度を有意に上昇させた。また、酪酸投与は主観的レベルでは恐怖記憶を有意に調節したが、生理学的レベルでは調節しなかった。予想に反して、急性ストレスに対する主観的反応や神経内分泌反応には、介入前と介入後の治療群間で変化は認められなかった。我々は、大腸酪酸投与のみでは、SCFA混合物投与とは異なり、心理生物学的ストレス反応を調節するには不十分であると結論した。大腸酪酸および全身性酪酸が恐怖記憶および恐怖消失の持続に及ぼす影響については、今後の研究でさらに系統的に検討されるべきである。
はじめに
腸内細菌叢による神経活性代謝産物の産生は、微生物叢-腸-脳軸に沿った双方向コミュニケーションを調節し、脳機能と行動に影響を与えることが前臨床モデルで示されている（Spichakら、2021；Cryanら、2019）。最も研究されている微生物叢-腸-脳のシグナル伝達代謝産物には、短鎖脂肪酸（SCFA）、主に酢酸、プロピオン酸、酪酸があり、これらは大腸における食物繊維の細菌発酵の主要産物である（Dalile et al.） 大腸で生成された後、SCFAは大腸細胞に効率よく吸収され、そこで一部代謝される。代謝を免れた画分は門脈循環を介して肝臓に運ばれ、最終的に全身循環に至る。SCFAは血液脳関門（BBB）を通過し（Kimら、2013；Pakulaら、2023；Frostら、2014）、その完全性を調節するだけでなく、免疫、内分泌、迷走神経経路を介して間接的に、あるいは遊離脂肪酸受容体（FFAR）2および3の内因性リガンドとして作用し、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害することによって遺伝子発現を触媒することによって直接的に、脳と行動に影響を及ぼすことができる（Dalileら、2019）。
大腸由来のSCFAの心理生物学的効果に関するヒトにおける因果関係の証拠は、主に慢性的に耐容性のある方法で大腸にアクセスすることが困難であるため、依然として乏しい。最近、pH依存性コーティングを施した大腸送達カプセル（CDC）を用いて、10gまたは20gのアラビノキシラン-オリゴ糖（AXOS）の発酵後に生成されるものと同等の酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩の混合物を、健康な男性被験者の大腸に1週間毎日投与した（Dalile et al.） ストレスと恐怖の反応を調べたところ、プラセボカプセルと比較して、低用量および高用量のSCFAは急性ストレスに対するコルチゾール反応を減弱させたが、恐怖の獲得、消失、恐怖の再発には影響を及ぼさなかった（Dalile et al.） さらに、大腸SCFA投与前から投与後までの血清SCFAの増加の大きさは、急性ストレスに対するコルチゾール反応の減少の大きさと関連していた（Dalile et al.） この研究は、ヒトの微生物叢-腸-脳軸、特にコルチゾールを指標とした視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸のストレスに対する反応性に関わる候補メディエーターとしてのSCFAのメカニズム的役割を支持するものであったが、各SCFAの個々の寄与を因果的に立証することはできなかった。
酪酸エステルは、代謝、抗炎症、免疫調節、神経保護作用において3大SCFAの中で際立っており、HDAC活性、特にクラスI HDAC活性を阻害する最も強力なSCFAであることが確認されている（Davie, 2003; Gräff and Tsai, 2013）。興味深いことに、酪酸は複数の直接的・間接的経路を介してHPA軸に影響を及ぼす。酪酸は、迷走神経求心性のFFARを介して視床下部にシグナルを伝達し（Lalら、2001；Nøhrら、2015；Cookら、2021）、BBBを通過することにより（Pakulaら、2023）、ストレス応答制御に関与するHDAC1とHDAC2を阻害することができる（Uchidaら、2011；Covington 3rd et al.） 前頭前皮質、側坐核、海馬、扁桃体におけるHDACの脳内阻害は、げっ歯類のストレス誘発行動症状を逆転させる（Covington 3rd et al.） さらに、HDAC1のアップレギュレーションはストレスによるBBB透過性亢進に関与しているが、その阻害はBBBと行動に対するストレスの悪影響を逆転させる（Dudekら、2020年）。最近、クッシング症候群のin vivoマウスモデルにおいて、PI3K/HDAC二重阻害剤CUDC-907の投与が、HDAC1およびHDAC2を阻害することによりコルチコステロン濃度を低下させることが判明した（Zhangら、2021）。ストレスホルモンに対する酪酸塩の効果に関して、前臨床研究では、SCFA混合物の投与後にコルチコステロンのストレス反応が低下することが示された（van de Wouwら、2018）が、酪酸塩単独を高用量（1.2g/kg体重）で投与すると、コルチコステロンと副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の両方が増加したが、低用量（200mg/kg）では増加しなかった（Gaglianoら、2014）。ヒトでは、血中の酪酸取り込みが大きいほど、急性ストレスに対するコルチゾール応答が低下することを以前に示した（Dalileら、2020）。
エピジェネティックな調節能力と学習・記憶を促進する能力から、酪酸は前臨床モデルにおいて不安を調節する薬剤として研究され続けている（Stiling et al.） 例えば、多くのげっ歯類研究では、凍りつき行動の増加を指標とした恐怖記憶の獲得促進（Levensonら、2004；Fischerら、2007）や恐怖の消失促進（Lattalら、2007）など、恐怖関連行動に対する酪酸投与効果が示されている。これらの研究は酪酸塩の全身投与に依存しているが、微生物叢由来の代謝産物が関与している証拠から、無菌マウスまたは抗生物質投与マウスはそれぞれ、獲得した恐怖の保持障害（Hobanら、2018年）および恐怖の絶滅学習の欠損（Chuら、2019年）を示すことが示唆されている。
酪酸は、生理的に産生される大腸に直接投与するよりも、脳や行動の変化を調べるために経口あるいは全身経路で投与するのが主流である（Stilingら、2016）。経口投与や全身投与とは異なり、大腸への酪酸塩の慢性的かつ正確な投与は、食物繊維の酪酸塩への微生物発酵とそれに続く他の臓器による代謝をより忠実に模倣することを可能にする（Boets et al.） 経口または全身投与による酪酸の効果は、エピジェネティックな作用に関連している可能性があり、遺伝子の転写を触媒し、それによって神経学的および行動学的動物モデルの脳機能を調節する。逆に、微生物由来の酪酸の効果は、受容体シグナル伝達、代謝、エピジェネティックな機能の組み合わせによってもたらされるのかもしれない（Alpinoら、2022年）。
3つの主要なSCFAの効果を分離する試みとして、我々はCDCを用いて、酪酸単独を健康な男性のサンプルに1週間毎日投与する介入研究を行った。SCFA混合物を用いた以前の研究（Dalile et al., 2020）に基づき、また、ストレス（van de Wouw et al., 2018; Gagliano et al., 2014）および学習・記憶（Lattal et al、 2007; Stefanko et al., 2009; Intlekofer et al., 2013）、我々は、大腸酪酸投与が急性ストレスに対するコルチゾール反応を低下させ、プラセボと比較して恐怖抑制を促進するという仮説を立てた。以前にSCFA混合物を用いて観察されたコルチゾールストレス反応に対する効果（Dalile et al.
セクションの抜粋
サンプルサイズの計算
本研究の主要アウトカムは、参加者のコルチゾールストレス反応である。したがって、ストレス誘発プロトコール（MAST（Smeetsら、2012年））の以前の研究（Dalileら、2020年）から得られたデータに基づいて検出力の計算が行われた。これは、General Linear Multivariate Model Power & Sample Sizeソフトウェア（GLIMMPSE、http://glimmpse.samplesizeshop.org/#/）を用いて行われ、コルチゾールストレス反応者の平均値と標準偏差（Miller et al.、2013）、MAST
参加者の特徴
本研究に募集された73人の参加者のうち、2人が事前介入訪問の前に脱落した。最終的なサンプルは、71人の健康な男性参加者（Mage = 25.24, SDage = 4.82; MBMI = 22.65, SDBMI = 1.88 [n = 35 butyrate group, n = 36 placebo group]）で構成された。酪酸エステル投与群はプラセボ群と比較してBMIがわずかに高かった（MButyrate = 23.18, SDButyrate = 1.84 vs. MPlacebo = 22.11, SDPlacebo = 1.79; H(1) = 4.98, p = 0.026）。年齢に差はなかった。
考察
大腸由来のSCFAがヒトの精神生物学に及ぼす影響についてはほとんど知られていない。我々が以前に行った概念実証研究では、健康な男性被験者の大腸にSCFA混合物を投与したところ、急性の心理社会的ストレスに対するコルチゾール反応は低下したが、恐怖の獲得、消失、恐怖の再発は調節されなかった（Dalile et al.） コルチゾールに対する効果は、少なくとも部分的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸の全身濃度の上昇に起因すると考えられる（Dalile
資金提供および情報開示
データ収集の時点で、Boushra Dalileの博士号は、Société des produits Nestlé S.A.からの無制限助成金によって財政的に支援されていた。
本研究は、ベルギーのHerculesstichtingからの基盤研究助成金（AKUL/13/07）の支援を受けている。
倫理的声明
本臨床試験は、UZ Leuven/KU Leuvenの医療倫理委員会（S60501）により承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施され、ClinicalTrials.govに事前登録された（Identifier: NCT04722549）。
CRediT著者貢献声明
Boushra Dalile： 概念化、データキュレーション、形式分析、調査、方法論、プロジェクト管理、ソフトウェア、バリデーション、視覚化、執筆-原案、執筆-校閲・編集。アナレナ・フックス：調査、執筆-校閲・編集。Danique La Torre: 調査、執筆-校閲・編集。ブラム・ヴァーリエ 概念化、方法論、監督、執筆-校閲・編集。ルーカス・ヴァン・オーデンホフ 構想、資金獲得、方法論、
利益相反宣言
著者らは何も公表することはない。
謝辞
本試験の様々な段階で協力してくれたGreet Vandermeulen氏に感謝する。
推奨論文
参考文献（51）
T.M. Cook et al.
正常な摂食行動には、微生物叢由来の代謝産物受容体である遊離脂肪酸受容体（FFAR3）の迷走神経発現が必要である。
Mol Metab.
(2021)
H.E. Covingtonら.
前頭前皮質におけるHDAC阻害の抗うつ作用
ニューロサイエンス
(2015)
G. デン・ベステンら
食事、腸内細菌叢、宿主のエネルギー代謝の相互作用における短鎖脂肪酸の役割
J. Lipid Res.
(2013)
H. Gagliano et al.
高用量のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤酪酸ナトリウムがストレス様反応を引き起こす
Neuropharmacology.
(2014)
S.W. Kimら.
PETによる炭素11標識アナログを用いたHDAC阻害薬、酪酸、バルプロ酸、4-フェニル酪酸の全身薬物動態測定
Nucl. Med. Biol.
(2013)
B.M. Kudielka et al.
ストレスに対するHPA軸反応の性差：総説
Biol. Psychol.
(2005)
J.M. Levenson et al.
海馬での記憶形成におけるヒストンアセチル化の制御
J. Biol. Chem.
(2004)
M.K. Nøhr et al.
自律神経節および体性感覚神経節における短鎖脂肪酸受容体GPR41/FFAR3の発現
Neuroscience.
(2015)
R.J. Pakula et al.
ケト体PETイメージングのための[11C]酪酸の自動製造
Nucl. Med. Biol.
(2023)
C.W.E.M. Quaedflieg et al.
MASTを用いた反復的な実験室内ストレス誘発における馴化と感作の検討
Psychoneuroendocrinology.
(2017)
参考文献をもっと見る
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