サプリメント非処方治療薬

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非処方治療薬：米国消化器病学会機関誌｜ACG
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サプリメント
非処方治療薬
Weingarden, Alexa R. MD, PhD1; Ko, Cynthia W. MD, MS2
著者情報
The American Journal of Gastroenterology 119(1S):p S7-S15, January 2024. | DOI: 10.14309/ajg.0000000000002578
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指標
微生物学に基づく非処方治療薬は、患者にとって強い関心事であり、無数の潜在的な健康利益を得るために一般的に使用されている。非処方箋の治療薬には、伝統的にプレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスが含まれ、最近ではポストバイオティクスも加わっている。発酵食品もまた、その潜在的な健康効果から注目されており、その多くは腸内細菌叢への影響を介している可能性がある。本研究では、一般的な胃腸（GI）疾患に対する非処方微生物ベースの治療薬のメカニズムと有効性について概説する。

国際プロバイオティクス・プレバイオティクス科学協会（International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics）は、マイクロバイオームに基づく治療薬の定義を提唱している。プレバイオティクスは、「宿主微生物によって選択的に利用され、健康上の利益をもたらす基質(1)」から構成される。プレバイオティクスには、易発酵性食物繊維、フラクト糖およびガラクト糖（FOSsおよびGOSs）、イヌリン、ヒトミルクオリゴ糖（HMOs）、多価不飽和脂肪酸などが含まれる。

プロバイオティクスは、「適切な量を投与することにより、宿主に健康上の利益をもたらす生きた生物(1)」と定義されている。プロバイオティクスには、乳酸菌やビフィズス菌などの乳酸産生菌が含まれるのが一般的である。プロバイオティクスは最も一般的に食品とみなされ、米国食品医薬品局（FDA）により菌株レベルでGenerally Regulated as Safe（一般的に安全と規制される）、または欧州食品安全機関（EFSA）により種レベルでQualified Presumption of Safety（適格な安全性の推定）としてリストアップされている。プロバイオティクスは食品とみなされるため、その生存率と効能の標準化は限られている。

シンバイオティクスは、「生きた微生物と、宿主微生物によって選択的に利用され、宿主に健康上の利益をもたらす基質（複数可）(2)」からなる混合物である。ポストバイオティクスは、「宿主に健康上の利益をもたらす無生物微生物および／またはその成分の製剤（3）」と定義される。この定義は、不活化または死滅させた生物を含むことを意図しているが、精製した微生物代謝産物は含まない。さらに、この定義では、例えばゲノムの塩基配列の決定などによる分子学的特性解析を受けた生物であることが要求される。その結果、この定義では未知の、あるいは定義が不十分な微生物群によって生産された発酵食品は除外される。対照的に、発酵食品は「所望の微生物増殖と食品成分の酵素変換によって作られる食品(4)」と定義されている。発酵食品の中には、プロバイオティクス菌株を含むと表示されているものもあるが、多くの場合、存在する微生物の分子的特徴や定量化は行われていない。本研究では、（プロバイオティクスと同様に）ポストバイオティクスと発酵食品を、これらの物質の生産に関与する微生物が特徴付けられているか否かに基づいて別々に考えることにする。

メカニズム
非処方治療薬は、在来の常在細菌叢を変化させることによって、あるいは宿主の生理機能に直接影響を及ぼすことによって、いくつかのメカニズムを通じてその効果を媒介することが提唱されている（図1）。乳酸菌やビフィズス菌などのプロバイオティクス種の多くは、糖の嫌気性発酵によって乳酸を生成する(5)。その結果、乳酸はヒトの宿主常在細菌の組成や代謝能を変化させ、特に酢酸、プロピオン酸、酪酸などの糞便中短鎖脂肪酸（SCFA）の増加を促す(6)。SCFAは宿主に多くの好影響を与える。例えば、動物モデルでは、SCFAは健康な結腸細胞のエネルギー源として働き、消化管運動を促進し、炎症を制御する制御性T細胞の増殖を促し、結腸発がんを抑制することが示されている(7-9)。

F1
図1： 胃腸の健康におけるプレバイオティクスとプロバイオティクスのメカニズム。食物繊維、ガラクトオリゴ糖（GOSs）、フラクトオリゴ糖（FOSs）、ヒトミルクオリゴ糖（HMOs）などのプレバイオティクスは、乳酸菌やビフィズス菌などのプロバイオティクスや常在細菌の増殖と代謝を促進する。その結果、プロバイオティクス種は、病原体の抑制、炎症の抑制、上皮透過性の改善により健康に直接影響を及ぼすか、あるいは、例えば、これらの在来種による短鎖脂肪酸（SCFA）の産生を増加させることにより、在来微生物叢の支援を通じて間接的に利益をもたらす可能性がある。SCFAは大腸がんリスクの低下、腸管運動性の亢進、制御性T細胞（Treg）の増加などに関連しており、大腸細胞の主要なエネルギー源となっている。乳酸菌やその他の乳酸菌は発酵中に乳酸を産生するが、これも最近、腸内Tregの増加と関連している。特定の乳酸菌はまた、アリール炭化水素受容体（AhR）に対するリガンドを産生し、これが腸のバリア機能の改善と関連している可能性があり、抗炎症性CD4+CD8α+上皮内リンパ球（IEL）の量を増加させるようである。上記のプレバイオティクスに加えて、発芽大麦とウルソデオキシコール酸（UDCA）もまた、それぞれ炎症を制御するために常在のユウバクテリウムとビフィズス菌種を増加させ、腺腫関連微生物群を抑制することによって、プレバイオティクスとしての役割を果たす可能性がある。BioRender.comで作成。
プロバイオティクス細菌が産生する、あるいは発酵食品に含まれる代謝産物も、宿主の消化管機能に直接影響を及ぼす可能性がある。乳酸はマウスの腸管制御性T細胞を増加させ、炎症を抑制する(10)。乳酸菌の数種は、宿主のアリール炭化水素受容体（AhR）に対するリガンドも産生する(11)。これらのAhRリガンド、特にL. reuteriが産生するリガンドは、マウスモデルにおいて腸管透過性の低下と抗炎症性CD4+CD8α+上皮内リンパ球の増加と関連している(12,13)。

プロバイオティクス微生物は、病原菌の増殖やコロニー形成を阻害することもできる。試験管内では、いくつかの乳酸菌株が、サルモネラ菌などの病原体が上皮細胞に結合する能力を制限する(14)。多くの乳酸菌はバクテリオシンと呼ばれる抗菌ペプチドを産生し、試験管内で大腸菌、黄色ブドウ球菌、リステリア菌の増殖を抑制することができる（15）。L.ロイテリはマウスの自然リンパ球を刺激してインターロイキン22を産生させ、カンジダのコロニー形成を阻害する(16)。

プレバイオティクス物質は、プロバイオティクス種の増殖を促進し、宿主に利益をもたらすように常在菌を直接変化させることができる。食物繊維やその他の植物由来の多糖類、例えばFOSやGOSは、ヒトの便から培養したプロバイオティクスのビフィズス菌や乳酸菌による発酵をサポートする(17,18)。FOSやGOSはまた、常在細菌がSCFAを産生するために直接利用することもできる(19)。母乳の成分であるHMOは、乳児と成人の両方でビフィズス菌の存在量を増加させ(20,21)、特定のHMOは壊死性腸炎のリスク低下と関連している(22)。プレバイオティクスはまた、本来の常在微生物に影響を与える可能性がある。例えば、ウルソジオールは男性における再発性大腸腺腫の成長を抑制する可能性があり(23)、これらの患者では糞便中の腫瘍関連細菌の量が減少する(24)。発芽大麦は、ヒトの糞便中のビフィドバクテリウム属とユウバクテリウム属の在来種を増加させ、その結果、腸内炎症の減少と関連している（25）。

プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスの腸内環境におけるエビデンス
プレバイオティクス、シンバイオティクス、ポストバイオティクスに比べ、プロバイオティクスは、消化管内外の疾患の治療に対して広範に研究されており、エビデンスベースも幅広い。一般的に、非処方治療薬に関する文献は多いが、研究の方法論的な質、研究されたプレバイオティクスや微生物の数や種類、投与量、治療期間などにばらつきがあるため、限界がある。プロバイオティクスの文献は、個々のプロバイオティクス種や菌株に関する研究数が少なく、様々な研究における微生物の組み合わせが異なるため、プレバイオティクスやプロバイオティクスの有効性に関する確固たる結論を導き出すことは困難である。ほとんどの研究において、介入はメカニズム的に的を絞ったものではなく、腸内細菌叢の組成や機能に対する介入の効果もよく特徴付けられていない。最後に、潜在的な有害性の評価はしばしば限定的である。どのような非処方的治療法であっても、その有効性は、既存のマイクロバイオーム、食事、年齢、併存疾患、薬物使用、地理的地域などの宿主因子だけでなく、使用される特定のプレバイオティクスおよび/またはプロバイオティクス微生物の株および機能にも依存すると考えられる。このレビューでは、より一般的な消化器疾患の研究に焦点を当てる（図2）。

F2
図2：一般的な消化器疾患における非処方治療薬の臨床エビデンスの要約。? 現在のところ有益性のエビデンスはないが、さらなる研究が必要である。X いくつかの研究および/またはメタアナリシスにおいて有益性のエビデンスがない。* いくつかの研究および/またはメタアナリシスにおいて有益性の弱い証拠がある。** 複数の研究および/またはメタアナリシスにおいて、有益性を示す中程度の証拠がある。
急性感染性胃腸炎
プロバイオティクスは、急性感染性胃腸炎における下痢の期間と重症度を軽減するために、小児で研究されている。バイアスリスクの低い研究を対象としたコクランレビューでは、48時間以上持続する下痢のリスクは、プロバイオティクスを投与した患者では対照群と同程度であり（相対リスク[RR]1.00、95％信頼区間[CI]0.91-1.09）、下痢の持続時間に差はなかった（平均差8.64時間短縮、95％CI29.4時間短縮～12.1時間延長）(26)。Lactobacillus rhamnosus GGおよびSaccharomyces boulardiiを含む特定の菌株に限定した解析では、差は検出されなかった。このメタアナリシスに含まれるほとんどの研究で有害事象（AE）は報告されなかったが、その大部分ではAEを検出する方法が十分に記述されていなかった。北米でのみ実施された研究でも、これらの所見が確認された(27)。全体として、プロバイオティクスは、北米の急性感染性下痢の小児において、下痢の期間や重症度を減少させることはないようであり、現在のところ、この適応症に推奨することはできない。

FOS、セルロース、アラビアガムなどのプレバイオティクスは、急性胃腸炎の小児の下痢期間を改善することは認められていない。1つのメタアナリシスでは、これらのプレバイオティクスの使用は、プラセボと比較して下痢の持続時間を15.3時間減少させたが、95％CIは-12～+42.8時間であった（28）。しかし、シンバイオティクスの併用や加熱殺菌した乳酸菌のポストバイオティクス製剤の使用は、有益である可能性がある。様々な乳酸菌とFOSsおよびGOSsを含むシンバイオティクスは、プラセボと比較して下痢の持続時間を26.3時間減少させることが明らかになった（95％CI -36.1～-16.2時間）。1件のメタアナリシスでは、加熱処理したL. アシドフィルスはプラセボと比較して急性下痢の持続時間を有意に減少させた（-20.31時間、95％CI -27.06～-13.57時間）一方、加熱処理したL. パラカゼイはプラセボと比較して急性胃腸炎のリスクを有意に減少させた（RR 0.51、95％CI 0.37～0.71）（29）。対象となった研究では、AEの報告が限られていたため、安全性に関する結論を出すことはできなかった。全体として、エビデンスが限られているため、プレバイオティクス、シンバイオティクス、ポストバイオティクスを急性感染性下痢の治療に推奨することは現在のところできない。

抗生物質関連下痢症
成人における抗生物質関連下痢（AAD）の予防や治療に対するプロバイオティクスの有効性は、いくつかの臨床試験やメタアナリシスで評価されている。コクラン・レビューでは、プロバイオティクスを投与した参加者におけるAADリスクの減少（RR 0.58、95％CI 0.48-0.73）が認められた（30）。さらに最近の42の研究のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、AAD予防のために抗生物質と併用したプロバイオティクスの効果が評価されている(31)。AADのプールRRは0.63（95％CI 0.54-0.73）であったが、統計的に有意な異質性が認められた。サブグループ解析では、L. acidophilus、L. bulgaricus、L. casei、L. paracasei、L. rhamnosus、Lactobacillus spp.、S. boulardii、B. animalis ssp lactis、B. longum、B. lichenformis、B. subtilis、Bacillus claussiが有効であると思われた。その効果は、AADのベースラインリスクが中等度から高度の試験（対照群における下痢リスクがそれぞれ11％～30％または31％以上と定義）に限定されているようであった。重篤なAE（SAE）は報告されなかった。成人に焦点を当てたメタアナリシスでも、AADの減少（RR 0.62、95％CI 0.51-0.74）と同様の結果が得られている（32）。

プロバイオティクスは小児のAAD予防にも小幅ながら有効であり（RR 0.45、95％CI 0.36-0.56）、最近のメタアナリシスでは、高用量（1日あたり50億コロニー形成単位以上）と低用量（1日あたり50億コロニー形成単位未満）を比較した研究でより高い有効性が認められた（33）。プロバイオティクスは下痢の期間をほぼ1日短縮した（平均差-0.91日、95％CI-1.38～-0.44）。Lactobacillus rhamnosusとSaccharomyces boulardiiが最もよく研究されたプロバイオティクス生物であり、どちらも有効であると思われた。このメタアナリシスではSAEは報告されず、発疹、悪心、鼓腸、腹部膨満感、便秘などのAEはプロバイオティクス投与群で多く報告されなかった。

したがって、現在の文献は、乳酸桿菌およびビフィドバクテリウム種、Saccharomyces boulardiiを含む特定の菌株のプロバイオティクスの使用を条件付きで支持しており、成人および小児におけるAADの予防または期間の短縮に緩やかな有益性があり、SAEは有意に増加しなかった。AAD予防のためのプレバイオティクスまたはシンバイオティクスの使用に関するエビデンスはごくわずかであり、現在のところ、これらの適応を推奨することはできない。

クロストリジオイデス・ディフィシル感染症
クロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）に関連する高い罹患率と費用を考慮すると、抗生物質を投与されている患者におけるその発症率を減少させるため、または再発を予防するためにプロバイオティクスを使用することに大きな関心が寄せられている。とはいえ、この領域では質の高い研究が不足しており、エビデンスの確実性が低く、推奨が相反している。

CDIの管理に関する最新の米国消化器病学会のガイドラインでは、抗生物質を服用している患者におけるCDIの一次予防にプロバイオティクスを使用しないこと（条件付き推奨、エビデンスの質は中程度）と、再発予防にプロバイオティクスを使用しないこと（強い推奨、エビデンスの質は非常に低い）を推奨している(34)。米国消化器病学会（AGA）のプロバイオティクスに関するガイドラインでは、CDI患者へのプロバイオティクスの使用は臨床試験でのみ推奨され、条件付きで再発予防に特定の菌株の組み合わせを推奨している（エビデンスの質は低い）(35)。有効な可能性のある菌株としては、Saccharomyces boulardii単剤、L. acidophilus CL1285とL. casei LBC80Rの2株併用、L. acidophilus、L. delbrueckii subsp.bulgaricus、B. bifidumの3株併用、L. acidophilus、L. delbrueckii subsp.bulgaricis、B. bifidum、S. salivarius subsp.thermophilusの4株併用が挙げられた。これらの推奨は、CDIの中程度の減少（RR 0.40、95％CI 0.30-0.52）を発見した31の研究のコクランレビューによって支持されている（33）。注目すべきことに、この効果は対照群のCDIリスクが5％を超える研究に限定されており、ベースラインリスクがより低い研究ではリスクの減少は認められなかった。プロバイオティクスによるSAEの増加は認められなかった。最も多く報告されたAEは、吐き気、腹部けいれん、鼓腸、軟便、味覚障害であった。

抗生物質による治療を受けている65歳以上の入院患者3,000人を対象としたPLACIDE試験では、ビフィズス菌と乳酸菌のマルチストレイン製剤が使用され、CDIのリスクに差は認められなかった（RR 0.71、95％CI 0.34-1.47）(36)。しかし、この研究ではCDIはまれであった（プラセボ群の参加者の1.2％）。SAEは報告されなかったが、プロバイオティクスを投与された参加者は対照群よりも有意に腹部膨満感を報告した（58.3％対17.6％、P = 0.023）。したがって、抗生物質投与中の患者におけるCDIの一次予防に対するプロバイオティクスの全体的な有益性は不明であり、特定の菌株または菌株の組み合わせ、およびCDIのリスクが高い患者に限定される可能性がある。

プレバイオティクスやプロバイオティクスをCDIの再発予防に使用した場合のエビデンスも同様に限られている。Cochraneのレビューでは4件の研究が行われ、この適応にプロバイオティクスを推奨するには十分なエビデンスがないことが判明した(37)。PICO試験では、33人の患者を、2種の乳酸菌と2種のビフィズス菌を含む4菌株のプロバイオティクスとプラセボに無作為に割り付けたが、CDIの再発リスクに有意差は認められなかった(38)。AEにおいても有意差は認められなかった。2件のランダム化比較試験（RCT）では、CDIの再発予防におけるプレバイオティクスの使用が検討された。FOSを用いた1つの試験では、CDIの再発率がプラセボよりも有意に低いことが認められたが（39）、免疫ホエイを用いたもう1つの試験では、再発率の有意な低下は認められなかった（40）。このように、現在までのところ、プロバイオティクスの使用がCDIの再発リスクを低下させることを示唆するエビデンスはなく、プレバイオティクスに関するエビデンスも非常に限られている。加えて、プロバイオティクスの投与は抗生物質治療後の正常な腸内細菌叢の再構成を遅らせる可能性があり、再発性CDIでしばしばみられる腸内細菌叢異常症の一因となる可能性がある(41)。したがって、CDIの一次予防や二次予防、治療のためにプロバイオティクスやプレバイオティクスを使用することは、現在のところ推奨されていない。

乳糖不耐症
プレバイオティクスとプロバイオティクスの両方が乳糖不耐症患者に対して研究されている。小規模の研究では、ラクトバチルス・アシドフィルスを含むいくつかのプロバイオティクス株が乳糖不耐症に関連する症状を軽減することが示されているが、呼気水素ガスに必ずしも変化はない(42-44)。プレバイオティクスは、乳糖を発酵させる細菌叢の増殖を刺激する可能性がある。予備研究において、GOSは乳糖不耐症の症状を軽減することが示されており（45）、同時にラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属、フェカリバクテリウム属、ローズブリア属などの乳糖発酵菌の濃度を増加させることが示されている（46）。これらの研究では、一般的にAEは報告されていない。現在のエビデンスに基づくと、プレバイオティクスやプロバイオティクスを乳糖不耐症の治療に推奨することはできない。

過敏性腸症候群
過敏性腸症候群（IBS）は、食事療法、薬物療法、および行動療法に満足のいく効果が得られないことが多いことから、微生物に基づく治療薬の使用に大きな関心が寄せられている。この分野の文献は多様であり、介入の標準化が不十分であること、複数のIBSサブタイプが含まれていること、転帰の定義が多様であることなどが制限となっている。さらに、食事介入、プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスの組み合わせも様々である。このような限界があるため、IBSにおける微生物ベースの治療法のほとんどを支持するエビデンスは不足しており、最近のAGAガイドラインでは、このような知識のギャップを理由に、IBSにおけるプロバイオティクスの使用を推奨していない(35)。

IBSにおけるプレバイオティクスの使用に関するデータは限られている。IBSと慢性特発性便秘（CIC）に対するプロバイオティクスとプレバイオティクスの2014年のメタアナリシスでは、包括基準を満たすIBSに対するプレバイオティクスの使用に関する研究は確認されなかった(47)。同じ著者らによる最新のメタアナリシスでは、IBSにFOSまたはGOSを使用した3件のRCTが検討されている（48）。2つの研究では、FOSsを投与された参加者は、ベースラインと比較して症状の改善を報告したが、これらの改善はプラセボを投与された参加者と有意差はなかった。3つ目のクロスオーバー試験では、患者はベースラインと比較して全体的な症状スコアの有意な改善を報告したが、腹痛には差がなかった。11のRCTを対象とした別のメタアナリシスでも、全体的な症状に対するプレバイオティクスの反応にプラセボとの有意差は認められなかったと報告されている（49）。しかし、個々の症状を検討したところ、非イヌリン型フルクタンで特別な治療を受けた患者では、プラセボと比較して鼓腸が有意に減少した。プレバイオティクスを投与した患者と対照群との間で、AEの発生率に差はみられなかった。最後に、小児の機能性腹痛を対象とした4件のプレバイオティクス研究のメタアナリシスでは、水溶性食物繊維による症状の有意な改善がみられたが、この所見は非常に確実性が低いと評価された（50）。さらに、本報告に含まれるFOSを用いた2件の試験では、プラセボと比較して疼痛症状の有意な改善は認められなかった。全体として、現在入手可能なデータは、IBS患者におけるプレバイオティクスの使用を支持していない。

Rome IVの基準を満たすIBS患者を対象としたメタアナリシスには、9種類のプロバイオティクス菌株に関する6件のRCTが含まれる(51)。すべてのIBSサブタイプが含まれ、サブタイプ別の解析は報告されていない。プール解析では、IBS症状重症度スコア（加重平均差-43.2、95％CI-43.2～1.0）の有意な低下は認められなかった。腹痛（標準化平均差-0.94、95％CI -1.53～-0.35）と腹部膨満感（標準化平均差-0.28、95％CI -0.47～-0.09）のスコアは介入群で有意に低かったが、QOLの改善はみられなかった。いずれの試験においても、SAEまたはAEにおける有意差は報告されなかった。対象となった研究は、異質性と交絡が顕著であった。便秘優位のIBSに限定したメタアナリシスでは、プロバイオティクスは便の粘りを改善したが、腹痛、腹部膨満感、QOLに有意差はなかった(52)。

シンバイオティクスは、あらゆるサブタイプのIBS患者を対象とした最近の研究で評価されているが、研究の不均一性のため、明確な結論には至っていない(48,53,54)。熱不活化菌のポストバイオティクス製剤も研究されており、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）MIMBb75の全体症状および腹痛に対する効果が示唆されている(55)が、大腸菌および腸球菌（Enterococcus faecalis）の非生存性プロバイオティクス溶解物のこれらの指標に対する効果は認められなかった(56)。

全体として、入手可能な証拠は、プロバイオティクスがIBSの全体的な症状を改善することはないが、腹痛や腹部膨満感などの特異的な症状を軽減する可能性があることを示唆している。利用可能な研究では、IBSに対するプレバイオティクスやシンバイオティクスの使用は支持されていない。プロバイオティクスの効果が期待できる患者をより的確に絞り込み、異なるIBSサブタイプに対する微生物ベースの治療の効果をさらに理解するためには、さらなる研究が必要である。

慢性便秘
プロバイオティクスとシンバイオティクスは、IBSの診断基準を満たさない慢性便秘患者に対しても研究されている。慢性便秘患者を対象とした30件のプロバイオティクス試験のプール解析では、全奏効率はプロバイオティクス投与群で高かった（RR 1.28、95％CI 1.07-1.52）。プロバイオティクス、特にビフィドバクテリウム・ラクティス（Bifidobacterium lactis）は便の回数を増加させるが、便の硬さは増加させない可能性がある（57）。ほとんどの研究では、治療に関連したAEは報告されていない。シンバイオティクスは、このプール解析では有効性のエビデンスを示さなかった。

CICにおけるプレバイオティクスの使用については、小児集団と成人集団の両方で他の研究が評価されている。食物繊維に関する7件のRCTのメタアナリシスでは、全体として、食物繊維はCIC患者に対してプラセボよりも便通を増加させるのに有効であったが、エビデンスの質は低いと判断された(58)。副作用、すなわち鼓腸は、食物繊維を摂取した参加者でより一般的であった。5つの研究の追加メタアナリシスでは、CICにおけるプレバイオティクスとしてのイヌリンの使用が検討され、イヌリンの補給により便の回数が増加することが示された（59）。イヌリンを含む食物繊維に含まれる水溶性化合物であるβ-フルクタンに関する最近のメタアナリシスでは、これらの化合物の定期的な使用により便通回数が有意に増加することが示唆されたが、このレビューには健康な患者とCIC以外の疾患を有する患者を対象としたいくつかの研究が含まれている（60）。最後に、最近のメタアナリシスでは、機能性便秘の小児患者におけるプレバイオティクスの使用が検討されている（61）。しかし、類似のプレバイオティクスであるグルコマンナンまたはサプリメント入り乳児用調製粉乳を使用した研究のみを比較した分析でも、これらのプレバイオティクスの使用は、プラセボまたは標準的な調製粉乳と比較して、患者の治療に有意に有効であるとは認められなかった。

一般に、食物繊維を含むプレバイオティクスがCIC患者の排便回数を増加させるというデータがいくつかあり、食物繊維はCICの管理に対する介入として一般的に受け入れられている。しかし、CIC治療における食物繊維の主な機序は、微生物代謝の改変というよりも、腸内の水分を捕捉して便を軟らかくしたり嵩上げしたりすることであると考えられているため、これらの物質が単に便自体の物理化学的特性を変化させるのではなく、実際にプレバイオティクスとして作用しているかどうかは依然として不明である(62)。現在のエビデンスでは、慢性便秘患者にプロバイオティクスやシンバイオティクスを使用することは支持されていない。

機能性ディスペプシア
機能性ディスペプシア（FD）に対するプロバイオティクスの有効性を評価した試験がいくつかある。ある研究では、FDにおいてLactobacillus gasseri含有ヨーグルトの使用をプラセボヨーグルトと比較して検討した(63)。この研究では、L. gasseriで治療した場合、プラセボと比較して食後の満腹感が有意に改善したと報告し、L. gasseri群では食後の苦痛（PDS）の症状が消失した患者の割合が有意に高かった。FD症状におけるバチルス属菌の使用を評価した研究が2つある(64,65)。1つのグループは、B. coagulansとB. subtilisの併用投与を受けた患者の割合が、プラセボ群と比較して、わずかではあるが有意に高く、PDSスコアの減少を認めたと報告した(64)。2番目のグループは、これら2種とB. clausiiを併用することで、FD症状がプラセボと比較してベースラインから有意に改善し、特にげっぷ・腹鳴、腹部膨満感、酸味の症状が改善することを見出した(65)。最後に、1つのグループが小児のFD患者を対象にビフィズス菌の併用療法を評価したが、プラセボと比較して症状の改善に有意差は認められなかった（66）。これらの研究では、AEが認められなかったか、またはAE発生率が治療群とプラセボ群で同等であったことが報告されている。全体として、ある種のプロバイオティクスの組み合わせがPDSの症状を改善する可能性があるというエビデンスはいくつかあるが、研究間でプロバイオティクスの組成が不均一であることや、これらの研究の規模が小さい（各25～106例）ことを考慮すると、FDにおけるプロバイオティクスの有効性について強い結論を出すことは困難である。

炎症性腸疾患と袋炎
炎症性腸疾患（IBD）は腸内細菌の異常によって特徴づけられるため、微生物治療薬や糞便微生物叢移植による治療が注目されている。クローン病（CD）と潰瘍性大腸炎（UC）における寛解導入と寛解維持の両方を対象とした研究がある。

UCに対するプロバイオティクス療法に関するコクラン・レビューには、軽症から中等症の865人を対象とした14の研究が含まれている(67)。これらの研究では、プロバイオティクスとプラセボまたは5-アミノサリチル酸（5-ASA）、あるいはプロバイオティクスと5-ASAの併用療法と5-ASA単独療法が比較された。プロバイオティクスはプラセボと比較して臨床的寛解を誘導する効果を示したが（RR 1.73、95％CI 1.19-2.54）、エビデンスの確実性は低かった。5-ASAと比較して、プロバイオティクスによる寛解導入に差はなかった（RR 0.92、95％CI 0.71-1.16）。UCの寛解維持に関しては、研究の質は低かったが、プロバイオティクスはプラセボよりも有効ではなかった（12研究のプールRR 0.87、95％CI 0.63-1.18）(68)。同様に、プロバイオティクスと5-ASAを比較した場合、臨床的再発にはほとんど差がなかった。プロバイオティクス群ではSAEは報告されなかった。

CDに関する研究はさらに少なく、プロバイオティクスやシンバイオティクスが寛解導入や寛解維持に有用であるというエビデンスはない(69)。全体として、現在のエビデンスはUCやCDの寛解導入や維持にプロバイオティクスを使用することを支持しておらず、AGAはこれらの疾患に対するプロバイオティクスの使用を臨床試験においてのみ推奨している(27,35)。

IBDにおけるプレバイオティクスの効果については、最近のシステマティックレビューでまとめられている(70-73)。活動性IBD患者を対象とした4つのRCTでは、臨床的疾患スコア（クローン病活動性指数または潰瘍性大腸炎活動性指数）または便中カルプロテクチン値を用いて、IBDの転帰に対するプレバイオティクスの効果を評価している。ある研究では、2群間で疾患活動性指標に有意差はなかったものの、FOSを投与した患者ではプラセボと比較して便中カルプロテクチンが有意に低下した(74)。別の研究では、FOSの補充はプラセボと比較してクローン病活動性指標や潰瘍性大腸炎活動性指標の改善と有意な関連はみられなかった(75)。ある研究ではラクチュロースによる治療が検討されたが、プラセボと比較して臨床転帰に有意差は認められなかった(76)。興味深いことに、1つの研究では活動性UC患者にサプリメントとして発芽大麦を使用することを検討し、介入群と比較した臨床活動性指標スコアの減少を認めた(25)。この結果は、ビフィドバクテリウムとユーバクテリウム・リモサムの糞便量の増加と関連していた。全体として、活動性IBDの寛解を誘導するためのプレバイオティクスの使用を支持するエビデンスは少ない。

IBDに対するシンバイオティクスに関する文献は非常にまばらで、ビフィズス菌とイヌリン、FOS、GOSなどのプレバイオティクスの組み合わせが最もよく研究されている(77-80)。これらの研究では、内視鏡的および組織学的疾患活動性の改善が示唆されているが、現在のところ、IBDに対するシンバイオティクスの使用を支持するエビデンスはない。

プロバイオティクスもまた、袋炎の治療薬として研究されている。L. paracasei subsp paracasei、L. plantarum、L. acidophilus、L. delbrueckii subsp bulgaricus、B. longum subsp longum、B. breve、B. longum subsp infantis、およびS. salivarius subsp thermophilusの8菌株の組み合わせは、袋炎の初回エピソードの予防または寛解の維持に中程度の効果がある(27,81)。しかし、ある小規模の観察研究では、抗生物質依存性袋炎患者の寛解維持にこのプロバイオティクスの併用が有用であるとは認められなかった(82)。このように、臨床現場における袋炎に対するプロバイオティクスの実際の有効性は不明である。

壊死性腸炎
壊死性腸炎（NEC）は、超早産児および超低出生体重児における重篤な病態であり、経腸栄養開始時の腸管壊死を特徴とし、敗血症、長期障害、死亡に至る(83)。超早産児および超低出生体重児に母乳を与えることがNECの予防に役立つという妥当な証拠がある(83)。母乳には、いくつかの潜在的なプレバイオティック物質、特にHMOが含まれており、大腸内のビフィズス菌種を増加させることができる(21)。あるメタアナリシスでは、18のRCTにおける早産児への合成HMOの使用を検討し、全体としてこれらのプレバイオティクスは敗血症と死亡率を減少させたが、NECは減少させなかったという結果が出ている(84)。しかしながら、ある前向きコホート研究では、1つのHMOであるジシアリルラクト-N-テトラオースの濃度が低いドナーミルクを受けた乳児は、ジシアリルラクト-N-テトラオースの濃度が高いミルクを受けた乳児と比較して、NECを発症する可能性が高いことが示された(22)。このことは、母乳中の特定のHMOが、この高リスクの乳児集団におけるNEC、敗血症、死亡率を減少させるプレバイオティクスの可能性を示唆している。しかし、コクランレビューでは、プレバイオティクスはNEC、晩発性侵襲性感染症、または全死因死亡のリスクには影響せず、エビデンスの確実性は低いとされた(85)。

プロバイオティクスは、NECのリスク（RR 0.44、95％CI 0.36-0.53）および早産児（妊娠37週未満）の死亡率（RR 0.65、95％CI 0.51-0.84）を低下させる可能性がある（86）。菌株特異性のエビデンスがあり、ラクトバチルス属とビフィドバクテリウム属の組み合わせ、またはB. animalis subsp lactis（DSM 15954を含む）、L. reuteri（DSM 17938またはATCC 55730）、L. rhamnosus（ATCC 53103またはATC A07FAまたはLCR 35）が最も強いエビデンスである(35)。超未熟児（妊娠32週未満）および超低出生体重児（1,500g未満）には有益性があり、NEC（RR 0.54、95％CI 0.45-0.65）および全死亡（RR 0.76、95％CI 0.65-0.89）のリスクが減少した。しかし、極早産児（妊娠28週未満）および極低出生体重児（1,000g未満）には明確な有益性は認められなかった(87)。

乳酸菌および/またはビフィズス菌とFOSおよび/またはGOSを含むシンバイオティクスもまた、NECの予防のために研究されてきた。HMOは通常、これらの研究には含まれていない。メタアナリシスによると、シンバイオティクスはNECのリスクを低下させる可能性が示唆されている（RR 0.18、95％CI 0.09-0.40）。

未熟児へのプロバイオティクスの使用は、妊娠32週未満の乳児に最もよくみられると思われるプロバイオティクス敗血症に対する懸念から、普遍的には採用されていない(89)。敗血症を引き起こすと報告されている菌種には、ビフィドバクテリウム、ラクトバチルス、サッカロミセスなどがある。医薬品グレードのプロバイオティクスは一般に入手できないため、市販されているプロバイオティクスの安全性に対する懸念から、欧州小児消化器・肝臓・栄養学会（European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition）は、特定のプロバイオティクス株のみを条件付きで推奨し、安全性への懸念が満たされる場合に限って推奨することにしており（90）、また米国小児科学会（American Academy of Pediatrics）は、早産児、特に出生体重が1,000g未満の乳児に対するプロバイオティクスの日常的、普遍的な使用を推奨しないことにしている（91）。

発酵食品
発酵は食品の加工や保存の方法として人類の歴史とともに発展してきた(4)。一般的な発酵食品には、ヨーグルト、サワークリーム、ケフィア、味噌、テンペ、ザワークラウトやキムチなどの発酵野菜、コンブチャなどがある。食品を発酵させるために様々な微生物を使用することができるが、最も一般的なのは乳酸菌、酢酸菌、酵母、糸状菌である。発酵食品がヒトの健康を改善するメカニズムは不明であるが、栄養価を向上させるための原材料の変化、健康に役立つ可能性のある生物活性化合物の合成、腸内細菌叢の調節、免疫系の変化、発酵性オリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオール（FODMAPS）などの毒素や耐容性の低い食品成分の代謝などが想定されている。最近の研究では、健康な患者において発酵食品を多く摂取すると、血清サイトカインやその他の炎症マーカーが減少することが示され、これは糞便中の微生物多様性の増加と関連していた(92)。

疫学的研究では、発酵食品を多く含む食事は健康増進と長寿に関連しているが(93)、GI疾患における発酵食品のRCTは現在のところほとんどない(94)。一般的なGI症状のうち、発酵乳製品またはヨーグルトの摂取とIBS、便秘、下痢などのGI症状について検討した研究は、デザインも結果も不均一であり、その有益性について確固とした結論は得られていない(95)。牛乳および乳製品の総摂取量は大腸がんリスクと逆相関しているが、特に発酵乳製品との関係はあまり明らかでない(95)。しかし、ヨーグルトの摂取量の増加は、結腸癌と比較して直腸癌に大きな予防効果があることが示唆されたものの、結腸直腸癌全体の罹患率や死亡率の有意な減少とは関連しなかった(96)。対照的に、発酵大豆食品の摂取は、コホート研究のメタアナリシスにおいて胃癌の有意なリスク増加と関連している(97,98)。

小規模のランダム化研究では、ケフィアは乳糖不耐症患者において牛乳よりも忍容性が高く、鼓腸の重症度は低かったが、腹痛と下痢には変化がなかった（99）。さらに、ヘリコバクター・ピロリ感染に対する3剤併用抗生物質療法にケフィアを加えると、除菌率が向上し（78％対50％）、下痢、腹痛、吐き気の副作用が減少した（100）。コンブチャ、ザワークラウト、テンペ、納豆、味噌、キムチなどの他の発酵食品に関するランダム化試験はほとんどない(94)。発酵食品に関するRCTが不足しているため、一般的な消化器疾患の治療のみに使用することは推奨できない。

結論
非処方の微生物治療薬はGI疾患の治療に有望であるが、現在の研究では、最も効果的な適切な患者集団や微生物製剤を十分に定義できていない。腸内細菌叢の複雑さを考慮すると、個々の患者に合わせて治療法を正確に調整するためには、推定される微生物治療薬の作用機序をより正確に理解する必要があると思われる。この点で、腸内細菌叢の構造と機能の両方をプロファイリングし、介入をより機序的に標的化する研究が、この分野を発展させるために必要である。

利益相反
論文の保証人： Alexa R. Weingarden医学博士。

特定の著者の貢献： A.R.W.およびC.W.K.：計画、データの解釈、原稿作成、原稿の最終承認。

資金援助： 本論文はACG Monograph on Microbiome Therapeuticsの一部として掲載された。このモノグラフを支援するために、ネスレ・ヘルスサイエンス社、セレス・セラピューティクス社、フェリング・ファーマシューティカルズ社からACG Institute for Clinical Research and Educationに無制限の教育助成金が提供された。A.R.W.はライフサイエンス研究財団の博士研究員の支援を受けている。

競合する可能性のある利益： A.R.W.は、本原稿の内容に関連する以下の特許を保有している： 大腸微生物叢の移植のための組成物および方法、米国特許2014/0147417 A1、2012年3月9日出願、2014年5月29日受理。C.W.K.は金銭的利益相反はない。

参考文献

  1. 専門家によるコンセンサス文書： プレバイオティクスの定義と範囲に関する国際プロバイオティクス・プレバイオティクス科学協会（ISAPP）のコンセンサス・ステートメント。Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017;14(8):491-502.
    引用はこちら｜Google Scholar

  2. Swanson KS, Gibson GR, Hutkins R, et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of synbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2020;17(11):687-701.
    引用：Google Scholar

  3. ポストバイオティクスの定義と範囲に関する国際プロバイオティクス・プレバイオティクス科学協会（ISAPP）のコンセンサス・ステートメント。Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021;18(9):649-67.
    参考文献一覧を見る
    キーワード
    プロバイオティクス/治療的使用; プロバイオティクス/副作用; シンバイオティクス; プレバイオティクス; ポストバイオティクス; 発酵食品

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