胃内細菌叢の異常とヘリコバクター・ピロリ感染症

2023年4月9日 10:34

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Front. マイクロビオール、2023年3月30日
第2回脊椎動物の消化器官における微生物について
第14巻～2023年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1153269
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胃内細菌叢の異常と胃疾患
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胃内細菌叢の異常とヘリコバクター・ピロリ感染症

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2023.1153269/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FCIMB_XXXXXXXX_auto-dlvrit

張玲、趙明*、傅祥生*の各氏。
成都医科大学第一付属病院臨床医科大学消化器科（中国四川省成都市
ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）感染は、胃疾患の最も一般的な原因の1つである。世界中で抗生物質耐性が持続的に増加しているため、ピロリ菌の除菌は臨床医にとって困難なものとなっています。胃は無菌状態であり、独特のニッチを持つのが特徴である。胃内の微生物間のコミュニケーションは、多様な微生物のフィットネス、集団動態、機能的能力をもたらし、それはポジティブ、ネガティブ、またはニュートラルである可能性がある。ここでは、胃のミクロ生態学とそのアンバランス、そして胃の病気について概説する。さらに、ピロリ菌と非ピロリ菌、真菌、ウイルスなどの胃内マイクロエコロジーとの関係、プロバイオティクス、プレバイオティクス、ポストバイオティクス、シンバイオティクス、マイクロバイオータ移植などの胃内マイクロエコロジー調節によるピロリ菌除菌を促進する可能性をまとめる。

はじめに
胃は、その酸性pHと蠕動運動から、歴史的に無菌の臓器であると考えられていた。しかし、ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）が発見され、この仮定は修正されました。H. pyloriは、主に人間の胃に定着するグラム陰性細菌です（Marshall and Warren, 1984）。H.ピロリ感染者の大部分は無症状のままですが、慢性感染は慢性胃炎、消化性潰瘍疾患、胃がん（GC）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫と強い相関があります（Peek and Blaser, 2002; Tsai and Hsu, 2010; Wang et al., 2014）。また、H. pylori感染は、自己免疫疾患、特発性血小板減少性紫斑病、鉄欠乏性貧血、心血管・脳血管疾患などの消化管外（GI）疾患と関連しています（Santos et al.、2020）。H. pyloriのコロニー形成と病原性は、ウレアーゼ、アドヘシン、外膜タンパク質、好中球活性化タンパク質A、細胞毒素関連遺伝子A（CagA）、液胞細胞毒素A（VacA）、IV型分泌系（T4SS）などの複数の要因によって影響を受けます（Kronsteiner et al.,2016）。除菌レジメンの成功と衛生環境の改善により、H. pyloriの有病率は世界的に、特に先進国で減少しています（Burucoa and Axon, 2017; Hooi et al.、2017）。しかし、抗生物質耐性の増加により、ピロリ菌の治療効果の大幅な低下が指摘されており、新たな治療戦略の開発が重要となっています（Megraud et al., 2021; Tshibangu-Kabamba and Yamaoka, 2021）。
マイクロバイオームは、人体の生息環境に存在する細菌、真菌、ウイルスからなる複雑な微生物群集であり、強いニッチ特殊性を持っています（Human Microbiome Project Consortium, 2012）。全ゲノム16SリボソームRNA（rRNA）配列決定やメタゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス研究（Barra et al., 2021）などの分子技術により、胃の微環境の理解が進んでいます。胃ニッチは、食事、抗生物質、ヒスタミン2型（H2）拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、プロバイオティクス、ピロリ菌感染など、さまざまな要因によって調節されています（Sterbini et al., 2016; Brawner et al., 2017）。H.ピロリ菌と他の微生物群集は、特有の胃の微小生態環境内で複雑な相互作用を有している。本レビューでは、H. pyloriと他の微生物の関係に焦点を当てます。
胃のマイクロエコロジー形成
健康な胃は、多様な微生物叢によってコロニー形成されている。胃内細菌叢の組成には個人間で大きな差があることが観察されている。健康な胃の細菌群集は、広範に特徴づけられていません。しかし、胃粘膜では、ファーミキューテス、プロテオバクテリア、バクテロイデーテス、アクチノバクテリア、およびフソバクテリアが最も顕著な門派であることが研究で明らかになっている（Bik et al、 2006）、Streptococcus、Prevotella、Fusobacterium、Veillonella、Neisseria、Haemophilusが最も多い属である（Bik et al., 2006; Li et al., 2009; Delgado et al., 2013; Engstrand and Lindberg, 2013; Ndegwa et al., 2020; Figure 1）。胃粘膜のものと比較して、胃液ではH. pyloriとProteobacteriaのレベルが比較的低下し、Actinobacteria、Bacteroidetes、Firmicutesが増加した（Sung et al.、2016）。胃液サンプルは胃粘膜サンプルよりも高い多様性を示したことに留意する必要がある。ただし、胃は口腔からの細菌流入や十二指腸を介した逆流にさらされているため、胃液中の細菌は一過性のものかもしれない（Nardone and Compare, 2015）。
図1
図1. 胃のミクロエコロジーのアンバランスと胃の病気。個人差はあるものの、健康な胃には5つの支配的な細菌群があり、その共通支配細菌属がまとめられている（緑）。胃内細菌叢は、ヘリコバクター・ピロリ感染、プロバイオティクス、腸内細菌叢、薬剤、食事、年齢など多くの要因によって動的にバランスをとり、影響を受けている。それらの因果関係は不明であるが、胃のミクロエコロジーのアンバランスは様々な胃疾患と関連しており（赤字）、いくつかの微生物関連疾患が挙げられている。
胃内細菌叢組成は、ピロリ菌感染、抗生物質曝露、プロバイオティクス摂取、PPIやH2拮抗薬使用、食習慣、年齢、ビタミン補給（特にD3）、免疫抑制、そして潜在的に地理的条件や腸内細菌叢によって変化し、非常に動的である（Espinozaら、2018；図 1）．萎縮性胃炎と腸管形質転換（IM）のないH.ピロリ陰性者の長期追跡調査では、年齢とともに微生物の多様性とFirmicutesおよびFusobacteriaの存在量が減少し、Proteobacteria門の存在量は増加することが示されました（Shin et al., 2020）。しかし、別の研究では、年齢と性別は胃の細菌組成に大きな影響を与えないことが示されました（Li et al.、2017）。民族によっては、特異的な微生物叢のプロフィールがあります。例えば、Micrococcus luteusとSphingomonas yabuuchiaeは、それぞれティモール民族とパプア民族に有意に関連していた（Miftahussurur et al.、2020）。ベトナムの少数民族に焦点を当てた横断研究では、ピロリ菌感染の有病率は、ラオカイよりもダクラクに住むヌンで有意に高いことが示された（Binh et al.、2018）。Dasら（2017）は、米国とコロンビアのサンプルの微生物叢は似ているが、インドと中国のものはより近く見えることを発見した。民族や地域が異なる人の胃内フローラの違いは、食習慣と一部関係があるのかもしれません。中国は塩分摂取量が多い国であり、WHOが推奨する値の2倍である（Zhang et al.、2020）。高塩分食は主に、門レベルでBacteroidetesとProteobacteriaの相対存在量を減らし、属レベルでUnclassified_S24-7とLactobacillusの相対存在量を減らすことによって、胃の微生物叢の組成を変化させます（Li Y. et al., 2020）。
胃のマイクロエコロジーの確立と安定は、粘液バリア、生物学的バリア、免疫系に起因している。粘液層はpH勾配を確立し、胃内腔のpHは1～2、粘膜表面は6～7である（Bhaskar et al.、1992）。胃液由来の細菌とそのDNAは、ほとんどの細菌のコロニー形成を弱めるバリアを展開し、粘膜に付着した細菌はコロニー形成に適した環境を作り出します（Hunt et al.、2015）。胃の自然免疫応答と適応免疫応答は、免疫ホメオスタシス機構を通じて微生物のバランスを維持します。最近のエビデンスでは、2型自然リンパ球（ILC2s）と胃の常在細菌叢の相互作用が、微生物環境の恒常性を維持することが示されています（Satoh-Takayama et al.、2020年）。
胃のマイクロエコロジーのアンバランスと胃の病気
胃内細菌叢の組成や機能の変化は胃内生態系障害とされ、様々な環境因子によって誘発される。ミクロ生態学的障害は、胃の免疫機能障害を引き起こし、優性菌を減少させ、病原性微生物の存在量と病原性を増加させ、病原性細菌の侵入と関連疾患を引き起こす可能性があります（図1）。H. pyloriに感染した無菌（GF）INS-GASマウスと比較して、H. pyloriに感染した特定病原体（SPF）INS-GASマウスはより重度の胃病変を起こし、GI上皮内新生物を早期に発症しました（Lofgren et al., 2011）。この知見は、胃の微生物叢がピロリ菌感染後の胃の病気に寄与している可能性があるという見解を支持するものである。
低塩素酸血症患者には、ピロリ菌以外にも、Actinomyces、Corynebacterium、Haemophilus、Streptococcus、Staphylococcusといった多くのウレアーゼ陽性菌がいる（Brandi et al., 2006）。LactobacillusとEnterococcusは健康な胃の中の常在菌で、その存在率はそれぞれ30％と51％までです。しかし、これらを超えるとGCのリスクとなると考えられている（Gantuya et al.、2020）。
H. pylori陽性の胃肛門潰瘍における優勢な細菌フィラは、Proteobacteria、Bacteroidetes、およびFirmicutesであった。属レベルではH. pyloriが優勢で、Prevotella、Neisseria、Streptococcusがそれに続いた（Chen et al., 2018）。胃IM患者では、健常対照者と比較してJohnsonella ignavaとFilifactor alocisが濃縮され、Streptococcus mutans、Streptococcus parasanguinis、Streptococcus sanguinisは枯渇していました。また、IM患者では腸内細菌叢の糖分解経路が枯渇しており、リポ多糖とユビキノール生合成経路が多くなっていた（Wu et al.、2022）。
Ferreiraら（2018）は、慢性胃炎の患者ではHelicobacter、Neisseria、Prevotella、Streptococcusがより豊富であることを発見した。胃がんではヘリコバクターが有意に減少し、フィロバクテリウム属、アクロモバクター属、シトロバクター属、ラクトバチルス属、クロストリジウム属、ロドコッカス属がより多く存在していました（Ferreira et al., 2018）。GC進行中の細菌多様性の変化は、研究によって一貫性がありません。胃炎から癌に至るまで、微生物の多様性が徐々に低下することを示した研究もあれば（Aviles-Jimenez et al., 2014）、この過程で細菌の多様性が増加することを示した研究もある（Eun et al., 2014）。これらの違いは、研究間で使用された微生物叢特性評価プラットフォームや研究集団の違いを反映している可能性があります。ピロリ菌を含む胃内微生物の病原性メカニズムには、炎症反応の誘発、腫瘍微小環境における免疫細胞の機能への影響、N-ニトロソ化合物などの有害な代謝物の産生などが考えられる（Li and Yu, 2020）。
胃のマイクロエコロジーは、薬物の使用にも影響される。例えば、バンコマイシンは、ActinobacteriaとBacteroidetes phylaの存在量を減少させた（Satoh-Takayama et al.、2020年）。また、PPI治療患者は、正常な胃粘膜の患者（Parsons et al., 2017）やPPI治療を行わない消化不良患者（Sterbini et al., 2016）に比べて、Streptococcusが多くみられた。
胃のミクロエコロジーとピロリ菌感染症
4.1. ピロリ菌感染は胃のミクロエコロジーに影響を与える
ヘリコバクター・ピロリ感染は胃内細菌多様性を変調させることが報告されている（Das et al.、2017）。H.ピロリ+/CagA+サンプルは、健常者またはH.ピロリ+/CagA-サンプルと比較して、胃内細菌叢の多様性とRoseburia存在量が低いものの、Helicobacter属とHaemophilus属の存在量は高いことが示されました（Zhao et al., 2019）。Actinobacteria、Bacteroidetes、Firmicutes、Fusobacteria、Gemmatimonadetes、Verrucomicrobiaを含むフィラの相対存在量は、H. pylori-小児と比較してH. pylori+小児で著しく減少していました。H.ピロリ＋の子供とH.ピロリの子供では、Helicobacter、Achromobacter、Devosia、Halomonas、Mycobacterium、Pseudomonas、Serratia、Shingopyxis、Stenotrophomonasなど9属で存在量に差があった（Zheng et al., 2021）。
ヘリコバクター・ピロリは、尿素を二酸化炭素とアンモニアに変換するウレアーゼを産生し、胃の酸性環境を中和してコロニー形成を促進する働きをします（Weeks et al.、2000）。急性感染では低塩素酸血症になり、解剖学的に異なる部位での慢性感染では低塩素酸血症または高塩素酸血症になることがある。ピロリ菌による酸分泌の変化は、摂取した微生物が胃を通過して生き延びることを可能にするかもしれません（Smolka and Schubert, 2017）。急性ピロリ菌感染時の胃pH低下はコロニー形成につながるが、慢性ピロリ菌感染時の胃pH上昇は、ピロリ菌の増殖をさらに抑制する微生物ブルームにつながるという仮説がある（Das et al.、2017）。
4.2. 胃のマイクロエコロジーはピロリ菌に対する宿主の反応に影響する
4.2.1. 細菌類
ピロリ菌感染に対する宿主の反応の多様性は、胃内細菌の多様性と存在量に起因していると考えられる（表1）。細菌量のファミリーレベルの分析では、Jackson Laboratory（Jax）のC57BL/6マウスとTaconic Sciences（Tac）のC57BL/6マウスの間に明らかな違いがあり、ピロリ菌感染に対する反応の違いが伴っていた。ピロリ菌感染Jaxマウスは、ピロリ菌のコロニー形成レベルと胃のIL-1βとIL-17Aの転写が高く、ピロリ菌感染Tacマウスは、胃粘膜のメタプラズマがより深刻で、ピロリ菌に対するTh1関連IgG2c反応がより強い。また、Jaxマウスの胃に存在する微生物叢では、エネルギー代謝、アミノ酸、二次代謝産物の生合成経路がアップレギュレートされていた。一方、Tacマウスの胃では、脂質、補酵素、ビタミン代謝、ゼノバイオティック生分解が上昇した。胃内細菌群集構造の違いは、潜在的に異なる経路を制御し、胃の生理学に影響を与え、異なるピロリ菌感染反応につながる可能性があります（Ge et al., 2018）。
表1
表1. 胃のマイクロエコロジーは、ピロリ菌に対する宿主の反応に影響を与える。
ヘリコバクター・ピロリ感染は、Tヘルパー17（Th17）細胞の抑制や制御性T（Treg）細胞の誘導など、宿主免疫系を深く変調させる（Lehours and Ferrero, 2019）。共存する胃微生物またはその代謝物は、宿主の免疫応答を調節することにより、ピロリ菌が胃に定着する能力、およびその病原性と発がん性に影響を与える（Espinoza et al.、2018）。非H.ピロリ菌の存在は、持続的に抗原刺激として作用するか、H.ピロリとのパートナーシップを確立してその後の炎症を強化するかもしれません（Rook et al.、2017年）。胃由来のウレアーゼ陽性Staphylococcus epidermidisとStreptococcus salivariusを、ピロリ菌のいるGF INS-GASマウスに独立して接種した。後者の胃病理は、ピロリ菌にのみ感染したマウスに比べ、有意に高いものであった。一方、前者の炎症性サイトカイン応答（IL-1β、IL-22、IFN-γ、TNF-α）は、H. pyloriにのみ感染したマウスのそれよりも有意に低かった（Shen et al.）研究により、感染児ではIL-17AとFOXP3のmRNA比がピロリ菌の存在量と逆相関していることが判明した。さらに、胃の微生物コミュニティは、そのα-リノレン酸とアラキドン酸の代謝を有意にアップレギュレートしました。そこで、Zhengら（2021）は、Treg細胞とTh17細胞のバランスが細菌の持続に有利なTreg細胞に偏り、胃微生物叢が短鎖脂肪酸（SCFA）や低分子を生成してH. pylori感染児の粘膜Treg反応を調節しているのではないかとの仮説を立てた。また、Satoh-Takayamaら（2020）は、IL-7とIL-33の誘導を通じて局所常在菌コミュニティによって制御されるILC2が胃の優勢なILCサブセットであり、B細胞活性化とIgA産生を通じてピロリ菌感染から保護することを示しています。
4.2.2. 真菌類
Candida albicansは、人体で最も一般的な真菌の一つである。Karczewskaら（2009）は、胃潰瘍患者においてピロリ菌とカンジダ菌の共存を報告し、疾患発症における両者の相乗効果を示唆しました。ピロリ菌は通性細胞内細菌であり、C. albicans細胞に侵入することで環境ストレスから身を守り、侵入したピロリ菌がその後のC. albicans世代に伝達されることがあります（Siavoshi and Saniee, 2014; Siavoshi et al., 2019）。Siavoshiら（2019）は、酵母の液胞がピロリ菌の洗練されたニッチとして機能し、液胞内の隔離が潜在的に細菌の生存率を高めることを発見した。なお、酸性環境では、細菌を保有する酵母細胞の割合が、中性環境の約2倍であった。しかし、pHが4未満になると、細菌が侵入した酵母細胞の数は急激に減少する（Sanchez-Alonzo et al.、2020）。さらに、温度、嫌気環境、栄養状態、薬剤（アンフォテリシンBなど）が、カンジダ細胞におけるH. pyloriの出入りに影響を与える可能性がある（Sanchez-Alonzo et al., 2021a,c, 2022; Tavakolian et al., 2018）。H. pyloriは膣内酵母細胞に侵入し、出産時の垂直感染を引き起こすことが報告されています（Sanchez-Alonzo et al.、2021b）。また、ピロリ菌を保有するC. albicansは、ミツバチ、蜂蜜、花、天然果実にも多く含まれています（Siavoshi et al., 2018）。これらの結果は、真菌の介入によってピロリ菌の感染を低減または予防できることを示唆しています。
4.2.3. ウイルス（Virus
Helicobacter pyloriとEpstein-Barr virus（EBV）は、それぞれ単独で感染するよりも、協力してより重症の胃炎を誘発することが報告されています。それらの複合感染は、発がん性タンパク質であるガンキーリンの宿主発現とヒト胃腺がん細胞（AGS）の発がん性を促進します（Cárdenas-Mondragónら、2013；Kashyapら、2021）。H. pyloriとEBVを共感染させたサンプルでは、EBV単独と比較して、12時間および24時間で潜在性EBV核抗原1および3C（ebna1およびebna3c）遺伝子の高い発現が観察されました。同様に、H.ピロリ関連遺伝子16S rRNA、CagA、および血球群抗原結合アドヒシン（babA）の発現レベルは、ピロリ単独で感染した細胞よりもコイン感染した細胞で高かった（Kashyap et al.、2021）。Pandeyら（2018）は、ピロリ菌のCagAタンパク質が、EBVを介したコイン感染細胞の増殖を促進することを示した。EBVは、その宿主アンタゴニストの1つであるSrc homology region 2 domain-containing phosphatase-1をダウンレギュレートすることにより、H. pylori CagA活性を増強しました（Saju et al., 2016）。
ピロリ菌除菌と胃のマイクロエコロジー
根本的なピロリ菌治療レジメンには、PPI3剤併用療法、ビスマス含有4剤併用療法、修正レジメン（修正ビスマス含有4剤併用療法、高用量2剤併用療法、vonoprazan含有レジメン）、併用療法、ハイブリッド療法、逐次療法があります（Liu et al., 2021）。ピロリ菌の除菌は胃の微生物組成と機能に影響を与えるが、ピロリ菌の除菌が胃の微生物叢を感染していない状態に戻すかどうかは、依然として議論の余地がある（Guo et al.、2022）。ピロリ菌除菌後の胃の微生物学的回復に影響を与える予測可能な要因としては、基礎状態での萎縮/メタプラスティアの増加、コーパスでの好中球浸潤の増加、ペプシノーゲン（PG）I/II比の低下、相対アシネトバクター存在度の増加などが考えられる（Shin et al.、2020）。最近のメタアナリシスでは、4剤併用療法または3剤併用療法後に胃の微生物組成が大きく変化し、相対的なH. pylori関連分類群（Proteobacteria phylumおよびHelicobacter genus）の存在量が異なる程度に減少することが示されました。一方、ピロリ菌除菌後は、通常優勢な胃内常在菌（ファーミキューテス、バクテロイデス、アクチノバクテリアなど）が豊富になった（Guo et al.、2022）。ピロリ菌除菌後の胃内細菌叢機能の変化を探る研究では、胃内細菌叢において、細菌繁殖関連経路（鞭毛集合、走化性、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（NOD）様受容体シグナルなど）がダウンレギュレーションされていることがわかりました。一方、胃酸分泌、タンパク質の消化吸収、アミノ酸代謝などの正常な胃機能関連経路はアップレギュレートされていた（He et al., 2019; Guo et al., 2020; Sung et al.）
抗生物質治療は、細菌群集構造の広範な破壊につながる。抗生物質治療後のヒトのマイクロバイオームの再構成は、通常、遅く、不完全です（Suez et al., 2018）。抗生物質耐性が高まる中、ガイドラインでは第一選択治療としてビスマス4剤併用療法が推奨されています（Fallone et al.、2019）。高いピロリ菌除菌率はラクトバチルス、ロドコッカス、スフィンゴモナスと関連していることから、ビスマス含有4剤式ピロリ菌除菌療法の有効性は胃の微生物叢に依存するという証拠がある（Niu et al.、2021）。
胃のマイクロエコロジー調節によるH.ピロリ除菌
6.1. プロバイオティクス
プロバイオティクスは、適切な量を投与することで宿主に利益をもたらす生きた微生物です（Hill et al.、2014）。マウスでは、炎症浸潤や前がん病変の発生が抑制され、ピロリ菌による胃の病理を軽減することが示されています（He et al.、2022）。また、ヒトにおけるH.ピロリ除菌率を高め、副作用を軽減します（Zhang et al., 2015; McFarland et al., 2016; Fang et al., 2019; Viazis et al., 2022）。Yuanら（2021）は、プロバイオティクスを補充した四重療法の胃のマイクロエコロジーに対する効果を探りました。ビフィドバクテリウムとラクトバチルスは、4剤併用療法群と比較して、プロバイオティクス補充群の胃粘膜と胃液でそれぞれ濃縮されていました。一方、フソバクテリウムやカンピロバクターなどの潜在的な病原性細菌のレベルは低下していた。微生物の多様性は、プロバイオティクスを補充した除菌治療後のピロリ菌陰性者のものに近づいた（Yuan et al.、2021）。
現在、ピロリ菌感染に対する潜在的な活性を有するプロバイオティクスは、ファーミキューテス（EnterococcusおよびLactobacillus）およびアクチノバクテリア（Bifidobacterium属）門とSaccharomyces boulardiiに属する（Keikha and Karbalaei, 2021）。プロバイオティクス効果の基礎となるメカニズムとして、病原体の抑制、有用な代謝物や酵素の産生、免疫の調節などが最もよく提案されています。また、クオラムセンシングは、プロバイオティクスが胃内細菌叢の回復を制御するメカニズムの1つであると考えられている。プロバイオティクスは、これらの経路の1つ以上を通じて有益な効果を発揮する可能性があります（表2）。
表2
表2. ピロリ菌に対するプロバイオティクスの可能なメカニズム
6.1.1. 病原体の抑制
Lactobacillus reuteriは胃上皮のガングリオテトラオシルセラミド（asialo-GM1）とスルファチドに競合的に結合してピロリ菌の付着を阻害する（Mukai et al., 2002）。S. boulardiiは、α（2-3）-結合シアル酸に選択的なノイラミニダーゼを産生し、H. pylori adhesin ligandsを除去して、H. pyloriの宿主細胞への接着を阻害する（Sakarya and Gunay, 2014）。Doら（2021a,b）は、細胞モデルを用いて、Lactobacillus rhamnosus JB3（LR-JB3）がAGS細胞において、H. pylori VacA、Sialic Ac-binding adhesin（Saba）、fucosyltransferase（FucT）を減少させ、ルイス（Le）x抗原、toll-like receptor 4（TLR4）とα5β1インテグリンの発現を減少することを示していました。したがって、脂質ラフトのクラスタリングをさらに抑制し、ルイス抗原依存的な接着、T4SSを介した細胞接触、脂質ラフトを介した宿主細胞へのVacA侵入を減弱させた（Do et al., 2021a,b）。
6.1.2. バクテリアの代謝産物
プロバイオティクス由来の代謝物は、ピロリ菌の除菌において広く研究されている。無細胞乳酸菌培養上清は、ピロリ菌の増殖、ウレアーゼ活性、鞭毛を介した運動性、およびピロリ菌が誘発する宿主IL-8分泌を減少させた（Whitesideら、2021）。プロバイオティクスは、H. pyloriの増殖に拮抗し得るLacticins A164およびBH5などのバクテリオシンを産生した（Kim et al., 2003）。Lactobacillus brevis BK11とEnterococcus faecalis BK61は、H. pyloriのウレアーゼ活性と培養ヒト胃腺がん上皮細胞への接着を減少させた（Lim, 2015）。さらに、Boyanovaら（2017）は、Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus株のバクテリオシン様阻害物質が、抗生物質感受性および抗生物質耐性H. pyloriを殺菌することを発見した。
プロバイオティクスは、胃内細菌叢の構造を再構築することができる。プロバイオティクスを投与すると、ピロリ菌感染マウスの胃の中で、バクテロイデス、アロプレボテラ、オセリバクターなどの有益なSCFA産生菌の割合が増加した（He et al., 2022）。代表的なSCFAの一つである酪酸ナトリウムは、H. pyloriの増殖やCagA、VacAの発現を抑制するだけでなく、宿主細胞におけるtoll様受容体の発現を低下させてTNF-αやIL-8の産生を減少させ、宿主NF-κB経路を阻害した（Huang et al.,2021）．しかし、別の細菌代謝物であるトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）は、H. pyloriの生存率と病原性を高め、H. pyloriが誘発する炎症を悪化させた（Wu et al., 2020）。ピロリ菌とTMAOの相乗効果により、胃上皮におけるIL-6、C-X-Cモチーフケモカインリガンド1および2（CXCL1、CXCL2）、FOS、補体C3などの炎症関連遺伝子発現が増強されました（Wu et al., 2017）。トリメチルアミン（TMA）は、TMAO前駆体である。主にファーミキューテス（Staphylococcusなど）で産生され、バクテロイデーテスでは比較的まれである（Fennema et al.、2016）。全体として、プロバイオティクスは、有益な代謝産物産生菌の割合を増加させ、および/または有害な代謝産物産生菌の割合を減少させると考えられる。
6.1.3. 免疫の調節
ピロリ菌感染動物モデルにおいて、免疫調節におけるプロバイオティクスの役割を示唆するエビデンスが増えてきている。プロバイオティクスであるLactobacillus salivariusとLactobacillus rhamnosusの併用投与は、H. pylori感染マウスにおいて、NF-κB、IL-17、TNF-αなどの炎症経路を減衰させた（He et al., 2022）。いくつかのLactobacillus属の単離株は、H. pylori感染AGS細胞によるIL-8分泌を減少させることが報告されている。これらには、Cag分泌系機能の低下（Ryanら、2009）、SMADファミリーメンバー7（Smad7）およびNF-κB経路の不活性化（Yangら、2012）、およびc-Jun活性化の抑制（Thiraworawongら、2014）などがある。L. salivarius B37株は、胃上皮におけるIL-8産生の免疫調節因子として多糖類を産生した。また、L. salivarius B60株が分泌する多糖類、脂質、タンパク質の混合物は、IL-8産生の媒介に関与していた（Panpetch et al., 2016）。さらに、Lactobacillus fermentum P2、Lactobacillus casei L21、LR-JB3、またはそれらの組み合わせを投与した動物は、胃のH. pylori特異的IgAおよびIgMレベル、血清のIFN-γおよびIL-1βレベルが減少した（Lin et al., 2020）。
6.1.4. 微生物間のコミュニケーション：クォーラムセンシング
クオラムセンシング（QS）システムは、細菌間コミュニケーションによる分子シグナル伝達機構で、増殖、病原性、病原性などの挙動を制御する（Wu et al.、2021）。ピロリ菌のS-リボシルホモシステインリアーゼ（LuxS）遺伝子にコードされるタンパク質は、QSの主要分子であるオートインデューサー2（AI-2）を合成する（Forsyth and Cover, 2000）。AI-2は、バイオフィルム形成（Anderson et al., 2015）や運動性（Rader et al., 2007）など、ピロリ菌の活性を制御することが報告されています。また、CagAの発現や細菌の接着を抑え、胃上皮細胞におけるH. pylori誘発炎症反応を減弱させることも報告されています（Wen et al.、2021）。さらに、AI-2はオーファン応答制御因子HP1021をダウンレギュレートすることにより、ピロリ菌のウレアーゼ発現を誘導し、菌密度が上昇した際の酸馴化を促進する可能性があります（Yang et al.、2022）。
QSは、腸内細菌叢と宿主の間のバランスに関与している。多くの研究が、異なる細菌集団間のQSを介した相互作用に徐々に焦点を当ててきた（Wu et al.、2021）。最近、Doら（2021a）は、LR-JB3がH. pyloriのLuxS発現を阻害することを発見した。LR-JB3によって分泌される未知の生理活性シグナルは、AI-2シグナルアンタゴニストとして働き、AI-2の効果を減衰させ、ピロリ菌のAGS細胞への結合能力に影響を与える（Do et al.、2021a）。
6.2. プレバイオティクス、ポストバイオティクス、シンバイオティクス
シンバイオティクスは、生きた微生物の混合物である（Swanson et al.、2020）。プレバイオティクスは、宿主の健康増進微生物が選択的に使用する基質である（Gibson et al.、2017）。ポストバイオティクスは、宿主に健康上の利益を与える無生物微生物およびその成分である（Salminen et al.、2021）。ヒトにおいて最も広く記録されている食事性プレバイオティクスは、難消化性オリゴ糖のフルクタンとガラクタンです（Gibson et al.、2017）。現在のポストバイオティクス微生物成分には、無細胞上清、細菌溶解物、細胞壁断片、外多糖、酵素、代謝物（SCFA、ビタミン、フェノール由来代謝物、芳香族アミノ酸）などがあります（Zolkiewicz et al.、2020）。
母子間コホート研究により、圧倒的な母乳育児が初期のピロリ菌のコロニー形成を防ぐ可能性が示された（Shah et al.、2022）。ヒト乳特有のヒト乳オリゴ糖（HMO）は、ビフィズス菌のメンバーによるコロニー形成を促進し（Hill et al., 2021）、ビフィズス菌と酪酸菌Anaerostipes caccaeなどの他属間の交配をサポートするプレバイオティック・ビフィズス因子であることが明らかになりました（Cia et al., 2021）。乳酸（Arena et al., 2016）やバクテリオシン（Kim et al., 2003）などのポストバイオティクス分子は、直接的な抗菌活性を有するかもしれない。しかし、ポストバイオティクスは、QSやクオラムクエンチング分子を運ぶことで、間接的に微生物叢を調節する可能性もある（Grandclément et al.、2016）。6つのランダム化比較試験のメタアナリシスでは、シンバイオティクスがピロリ菌の除菌率を改善し、副作用を軽減する可能性が示唆された（Ustundag et al.、2017）。
6.3. 微生物叢の移植
糞便微生物叢移植（FMT）は、クロストリジウム・ディフィシル感染症や炎症性腸疾患などのGI疾患を治療するために、GI微生物叢を効果的に復元するために使用されている（Allegretti et al., 2019）．洗浄微生物叢移植（WMT）は、洗浄した製剤を使用する修正FMT法である。胃、空腸、または右半規管の送達経路でWMTを適用すると、32人のピロリ菌感染患者のコホートで全体のピロリ菌除菌率が40.6％となり、これはWMT前のPG比の上昇と有意に関連しました。なお、治癒効果、性別、送達経路（上部、中部、下部消化管）の関係については、さらなる検討が必要である（Ye et al.、2020）。
健康な成人では、細菌群集は個人差だけでなく、同一人物の異なるGI領域でも異なっている。したがって、糞便マイクロバイオームは粘膜マイクロバイオームを代表するものではありません（Vasapolli et al.、2019）。最近の研究では、IMまたはGC患者の胃粘膜組織とジュースを与えたGFマウスが、特定のヒト胃微生物によってコロニー形成されることが判明しました。さらに、前悪性度変化の主要な病理組織学的特徴を再現した（Kwon et al.、2022）。胃のILC2の総数は、GFマウスではSPFマウスよりも少なかった。しかし、SPFマウスからGFマウスへの胃内容物および粘膜掻把の経口投与による胃内細菌叢移植後にILC2数とIL-5レベルが上昇し、Bacteroidales family S24-7の相対存在量の上昇と相関していた（Satoh-Takayama et al., 2020）。ピロリ菌除菌における胃内細菌叢移植（GMT）の研究は不足しているが、幅広い展望があると思われる。
期待すること
胃疾患における非ピロリ菌の重要性は、綿密な胃のミクロ生態学研究によって強調されているが、ピロリ菌の役割を無視することはできない。一部の学者は、炎症性腸疾患などの一部の疾患に対するピロリ菌の潜在的な保護効果を真剣に考慮する必要があると考えており（Engler et al., 2015）、ピロリ菌は単なる日和見病原体ではなく、常在菌とさえ考えられるべきである（Reshetnyak et al., 2021）。同様に、プロバイオティクスとして使用される多くの乳酸菌は、病原体感染の予防、炎症の軽減、微生物叢の調節などの役割を担っています。しかし、ラクトバチルスは上皮細胞の炎症性損傷を誘導することもでき、GCと関連していた（Vinasco et al., 2019）。その有益な効果と有害な効果のバランスが、特定の細菌種または存在量に関連しているかどうかは、さらなる研究に値する。特定の細菌の役割ではなく、胃のマイクロエコロジー（細菌、真菌、ウイルスなど）のバランスを考慮することで、胃の病気を予防・治療するための新しいアプローチが得られるかもしれません（図2）。
図2
図2. 健康な胃の微生物叢を個別に再構築することは、微生物叢異常症に関連する胃の病気を管理するための有望な戦略である。胃の微生物叢の組成と存在量、および胃の微生物叢（ヘリコバクター・ピロリ菌と非ピロリ菌、真菌、ウイルスを含む）間の相互作用は、胃のマイクロエコロジー恒常性において重要な役割を担っています。微生物叢を調節すること（プロバイオティクス、プレバイオティクス、ポストバイオティクス、シンバイオティクス、FMT/GMT）は、胃の微生物叢のバランスを改善・回復させると期待されています。しかし、菌種やドナーの選択、デリバリーパス、開始・終了時間など、個々に合わせた治療法の検討が必要である。FMT、糞便微生物叢移植、GMT、胃微生物叢移植。
胃の微生物生態を制御することは、ピロリ菌の除菌に重要な役割を果たすかもしれない。経口微生物投与は、胃の強酸性環境のため、常に生存率の大幅な低下を招く（Li S. et al.、2020）。プロバイオティクスのコロニー形成と有効性に影響を与える宿主の要因には、食事、年齢、抗生物質の使用、基礎疾患、ベースラインのマイクロバイオームの組成と機能などがあります（Suez et al.、2020年）。さらに、プロバイオティクスコロニー化耐性は、部分的に常在の腸内細菌叢に起因することが研究で明らかになっています（Zmora et al.、2018）。健康な人での抗生物質療法は、恒常的なマイクロバイオームによるプロバイオティクスコロニー化抵抗を部分的に克服し、枯渇した腸粘膜層でのプロバイオティクスコロニー化を改善します（Suez et al., 2018）。したがって、ピロリ菌に対するプロバイオティクスの臨床的有効性については、より大きなサンプルとより長時間の観察が必要であり、個別化した治療計画をさらに開発する必要がある（図2）。
さらに、マイクロバイオーム移植は、抗生物質治療後に迅速かつほぼ完全な腸内細菌叢の再構成を誘導するものであった。したがって、構造的に単一のプロバイオティクスと比較して、腸管粘膜マイクロバイオームの直下期に抗生物質後の迅速な保護を提供するようです（Suez et al., 2018）。GMTは、正常な胃の微生物叢を回復するための有望な戦略であり、さらなる調査が必要です（図2）。
著者による寄稿
LZは予備原稿を作成した。MZとXFは最終原稿を推敲し、承認した。すべての著者がこの論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。
資金提供
この研究は、XFに付与された中国国家自然科学基金（No.81972315）の支援を受けています。
謝辞
XFの研究室のメンバーには、有益なアドバイスとディスカッションをいただき、感謝いたします。
利益相反について
著者らは、本研究が、潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。
出版社からのコメント
本記事で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。
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キーワード：胃のミクロ生態学、胃疾患、ピロリ菌除菌、細菌間相互作用、微生物叢移植
引用元：日本経済新聞 Zhang L, Zhao M and Fu X (2023) Gastric microbiota dysbiosis and Helicobacter pylori infection. Front. Microbiol. 14:1153269. doi: 10.3389/fmicb.2023.1153269.
受理された： 2023年1月29日、受理された： 2023年3月14日
発行：2023年3月30日
編集者
オザン・グンドゥ（ロンドン大学、イギリス
レビューした人
Norma Velazquez-Guadarrama, Federico Gómez Children's Hospital of México, メキシコ
キャサリン・ヘイリー（グランドバレー州立大学、アメリカ）Kathryn Haley
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