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リサーチレター
COVID-19ワクチンメッセンジャーRNAの経胎盤伝播：ワクチン接種後の胎盤、母体、および臍帯血分析による証拠

https://www.ajog.org/article/S0002-9378(24)00063-2/fulltext

林新華、PhD
ビショイ・ボットロス、理学士
モニカ・ハンナ医学博士
クラウディア・マンサノ・デ・メヒア医学博士
マーティン・チャベス医学博士
ナジー・ハンナ医学博士
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Published:January 31, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/j.ajog.2024.01.022
PlumXメトリクス

目的
SARS-CoV-2感染症は、グローバルヘルスにとって大きな課題であり、COVID-19ワクチン接種のような効果的な介入が必要である。COVID-19メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンの最初の臨床試験では妊婦が除外されたため、母親のワクチン接種後のワクチンのmRNAの胎盤および／または胎児への潜在的な生体内分布に関する知識のギャップが生じた。
欧州医薬品庁に提出されたファイザーとモデナのアセスメント報告書1,2は、動物モデルにおいて、投与されたmRNA量の一部が遠隔組織、主に肝臓、副腎、脾臓、卵巣に分布すると結論付けている。別の動物実験では、COVID-19 mRNAワクチンと類似した組成の脂質ナノ粒子（LNP）mRNA注射が、胎盤やその他の胎児臓器に機能性mRNAを送達することが示された3。われわれが最近発表した研究では、授乳中の母親に投与したCOVID-19ワクチンmRNAが、注射部位から母乳へと全身的に広がることが実証され、血液乳汁関門を通過できることが示された4,5。臍帯血中の造血幹前駆細胞に対する母親のCOVID-19ワクチン接種の影響を評価した別の研究では、母親のワクチン接種後、LNP mRNAワクチンが胎児に到達する可能性が示唆された6。本報告では、分娩直前にCOVID-19 mRNAワクチンを接種された妊娠中のユニークな2症例を紹介する。本研究の目的は、ヒト妊娠中の母体ワクチン接種後の胎盤および臍帯血におけるCOVID-19ワクチンmRNAの存在を評価することである。
研究デザイン
本研究は2名の妊娠者を対象とした。患者1は妊娠38週4日の34歳の妊娠性高血圧症患者で、Pfizer COVID-19ワクチン2回接種とブースター2回接種（PfizerとModerna）を受けた。最後の投与は、健常児の帝王切開分娩の2日前に投与されたModernaのブースターであった。分娩後、胎盤、母体血、臍帯血から検体を採取した。患者2は33歳の妊娠40週の妊娠者で、合併症のない妊娠をし、ファイザー社のCOVID-19ワクチンを2回接種した。出生後に胎盤サンプルのみが採取された。
COVID-19ワクチンmRNAの存在は、胎盤、臍帯および母体血のDroplet Digital polymerase chain reaction（ddPCR）を用いてアッセイした。mRNA1273（Moderna）およびBNT162b2（Pfizer）ワクチンの推定配列に基づいて、ワクチンmRNAの2つの領域を標的とする2つのPCRアッセイが設計された5。胎盤切片におけるワクチンmRNA局在の決定は、BNT162b2およびmRNA1273ワクチン配列を標的とするRNAscopeを用いたin situハイブリダイゼーション（ISH）によって行われた。陰性対照として、COVID-19（PCRで確認）を持たず、ワクチン接種歴のない母親の胎盤サンプルを用いた。希釈したBNT162b2またはmRNA1273をスパイクした胎盤摘出物を陽性対照として用いた。スパイクタンパク質の胎盤発現は、自動キャピラリーウエスタンブロットシステム（WES）を用いて評価した。ワクチン mRNA の安定性は変動する可能性があり、分布や細胞内への侵入の間に分解される可能性がある。免疫反応を活性化するワクチンの有効性は、完全に無傷のワクチン量と密接に関連しているため、ddPCR連鎖二重鎖アッセイを用いて、サンプル中のワクチンmRNAの品質と分解の程度を評価した5。
結果
ワクチンのmRNAは、定量的ddPCRとISHを用いて評価した2つの胎盤で検出された（表）。ワクチンmRNAの局在は主に絨毛間質であり（図1BおよびD）、患者2（図1C）と比較すると、患者1（図1A）の脱落膜におけるシグナルが顕著に高かった。WESを用いると、図2Aに示されるように、患者2の胎盤ではスパイクタンパク質の発現が検出されたが、患者1では検出されなかった。さらに、ワクチンmRNAはddPCRを用いて患者1の臍帯血と母体血で検出された（表）。残念ながら、患者2については、臍帯血や母体血のサンプルを分析することができなかった。最後に、ワクチンmRNAの完全性はサンプルによって異なっていた。胎盤では、患者1では23%、患者2では42%が元の完全性を保持していた（表）。母体血中のワクチンmRNAは85％という高い完全性を示したが、臍帯血では元のワクチンmRNAの完全性の13％まで低下した（図2CおよびD）。
表ワクチン接種歴とワクチンmRNAおよびスパイク蛋白検出の概要
特徴 患者1 患者2
妊娠期間 38週＋4日 40週＋0日
帝王切開分娩 経膣分娩
COVID-19病歴 分娩1ヶ月前 COVID-19病歴なし
最終ワクチン接種から分娩までの日数 2 10
COVID-19ワクチン歴 ファイザー（3回）、モデナブースター ファイザー（初回2回）1回
最終ワクチン種 モデナブースター ファイザー2回目
胎盤におけるワクチンmRNAの検出
 ddPCR法 5,033,000a (23%)b 1,387,000a (42%)b
 ISH による 検出 検出
胎盤中のスパイクタンパク検出
 検出されなかった 検出された
母体および臍帯血におけるワクチン mRNA の検出
母体血（ddPCR法） 209,761c (85%)b 該当なし
臍帯血（ddPCR法） 56,653c (13%)b N/A
ddPCR、Droplet Digital polymerase chain reaction; ISH、in situ hybridization; mRNA、messenger RNA; WES、automated capillary western blot system。
Lin. COVID-19ワクチンメッセンジャーRNAの経胎盤感染。Am J Obstet Gynecol 2024。
a 組織1gあたりのmRNAコピー数
b 相対的連結
c 血液1mLあたりのコピー数。
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図1in-situハイブリダイゼーションによる胎盤中のCOVID-19ワクチンmRNAの検出
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図サムネイルgr2
図2胎盤におけるSタンパク質の発現と臍帯血および母体血中のワクチンmRNAの完全性
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結論
我々の知見から、ワクチンmRNAは注射部位に局在せず、胎盤や臍帯血に全身的に拡散することが示唆された。胎盤組織におけるスパイクタンパク質の検出は、胎盤に到達したワクチンmRNAの生物活性を示す。特筆すべきことに、ワクチンmRNAは臍帯血中ではほとんど断片化されており、胎盤中ではより少ない程度であった。これら2つの症例は、COVID-19ワクチンmRNAが胎児-胎盤関門を通過し、子宮内環境に到達する能力を実証している。
同じ研究グループによる2件のヒトを対象とした先行研究では、胎盤におけるCOVID-19ワクチンmRNAの存在を調査したが、方法論と結果は異なっていた7,8。最初の研究では、定量的逆転写酵素PCR（qRT-PCR）が用いられたが、母体血、臍帯血、胎盤組織中のmRNAを検出できなかった。おそらく、ワクチン接種から分娩までの間隔が長かったことと、mRNA-1273ワクチンと完全に一致しない単一のプライマーセットを用いたことが原因であろう。しかし、使用されたプローブは、ワクチンmRNA配列ではなくSARS-CoV-2 S遺伝子を標的としていた8。これは、プローブと標的配列のミスマッチのため、不正確な結果につながる可能性がある。我々の研究では、より高感度で頑健なアプローチを採用した。検出感度を高めるために、ワクチン全長mRNAの約1.5kbをカバーする2つのプライマーセットを使用した。さらに、ワクチンmRNAをより正確に定量するためにddPCRを用い、RT-qPCRよりも優れた精度と感度を実現しました。最後に、RNAscopeを用いたISHアッセイでは、ワクチンmRNAに特異的に合わせたプローブを用いたため、より確実な検出が可能となりました。
今回の報告では、ワクチンmRNAの胎盤濃度は、患者1（ワクチン接種2日後に出産）の方が患者2（ワクチン接種10日後に出産）よりも高かった。この観察結果は、ワクチンmRNAの半減期が短く、ワクチン接種後10日目までに急速に分解されたためと考えられる。逆に、患者2の胎盤ではスパイク蛋白が発現したが、患者1では発現しなかったことから、ワクチン接種後、mRNAが胎盤に到達し、スパイク蛋白に翻訳され、それが胎盤組織で発現するまでに2日以上必要であることが示唆される。注目すべきは、患者1の母体血中のワクチンmRNAのかなりの量（約3分の1）が臍帯血中にも検出されたことである（表）。しかし、ワクチンmRNAの完全性は13%まで有意に減少した。臍帯血中のワクチンmRNAは断片化されており、生物活性が限られていることが示唆されたが、胎児に免疫反応を引き起こすのに必要なmRNAの最小量を決定するためには、さらなる調査が必要である。今回の知見は新規のものではあるが、わずか2例であり、今後の研究による検証が必要である。さらに、ワクチンmRNAの経胎盤輸送を促進する具体的なメカニズムやその要因については、さらなる研究が必要である。
妊娠中および非妊娠中のCOVID-19の罹患率および死亡率を軽減するCOVID-19ワクチンの有効性を支持する証拠は圧倒的に多い。COVID-19パンデミックにおいてmRNAワクチンが広く受け入れられ、安全性が証明されたことで、他のmRNA治療法にも門戸が開かれた。遺伝子治療、特にmRNAを用いた治療は有望であるが、その周産期投与に関する研究はまだ始まったばかりである。出生前治療は、早期の疾病介入と免疫原性の低減をもたらすので、有利である。妊娠中のラットを用いた実験では、LNPが様々なmRNAの送達に成功しており、その中には胎児貧血の治療に有用と思われるものも含まれている。mRNAを用いた介入によって、母体や胎児の健康問題に対処できる可能性は大きい。このような洞察は、妊娠中により安全で効果的なmRNAベースの治療法の開発を大きく前進させる可能性がある。
謝辞
Regina Cafferty, RN (Department of Pediatrics, NYU Langone Hospital-Long Island)に感謝する。
参考文献
評価報告書 COVID-19 mRNAワクチン（ヌクレオシド修飾）。欧州医薬品庁（EMA）。
(入手可能な場所）
https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf
アクセス日 2023年9月22日
記事で見る
Google Scholar
評価報告書、COVID-19ワクチンModerna。欧州医薬品庁（EMA）。
(利用可能な場所）
https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/spikevax-previously-covid-19-vaccine-moderna-epar-public-assessment-report_en.pdf
アクセス日 2023年9月22日
記事で見る
グーグル・スカラー
ライリー R.S.
カシャップ M.V.
ビリングズリーM.M.
他。
子宮内mRNAデリバリーのためのイオン化可能な脂質ナノ粒子。
Sci Adv. 2021; 7eaba1028
論文で見る
スコープス (85)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ハンナ N.
ヘフェス・ドゥーンA.
リン X.
他。
ヒト母乳中のメッセンジャーRNA COVID-19ワクチンの検出。
JAMA Pediatr.
論文で見る
スコープス(23)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハンナ N.
デ・メヒアC.M.
ヘフェス-ドゥーンA。
他。
ヒト母乳中におけるmRNA COVID-19ワクチンの生体内分布。
EBiomedicine. 2023; 96104800
論文で見る
スコープ(2)
要旨
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
エステップ B.K.
クーマンC.J.
Osuka S.
et al.
COVID-19パンデミックにおける臍帯血CD34+ HSPCsの歪んだ運命と造血。
iScience. 2022; 25105544
論文で見る
スコープ (3)
要旨
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
プラール M.
ゴラン Y.
キャシディ A.G.
et al.
妊娠中および乳児期におけるmRNAワクチン産物および機能性抗体の経胎盤的移入の評価。
Nat Commun. 2022; 13: 4422
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ゴンザレス V.J.
リー・エル
Buarpung S.
プラール M.
ロビンソンJ.F.
ゴウ S.L.
ヒト胎盤摘出におけるCOVID-19 mRNAワクチン暴露に対する最小限のmRNA取り込みと炎症反応。
iScience. 2023; 26107549
論文で見る
スコープス (1)
要旨
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
論文情報
出版履歴
オンライン公開 2024年1月31日
出版段階
インプレスジャーナル予稿集
脚注
著者らは利益相反はないと報告している。

本研究は、ユニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健・人間発達研究所（Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development）より助成金（助成番号1R01HD098258-01A1）を受けた。

各実験の生データは要求に応じて入手可能である。正当な要求があれば、非識別化データの共有は研究倫理委員会の承認を得る必要がある。

本研究を開始する前に、ニューヨーク大学の施設審査委員会の承認（承認番号：i21-01616およびi18-01692）を得た。

身元確認
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2024.01.022

著作権
© 2024 Elsevier Inc. 無断複写・転載を禁じます。
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図
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図1in-situ hybridizationによる胎盤中のCOVID-19ワクチンmRNAの検出
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図2胎盤におけるSタンパク質の発現と臍帯血および母体血中のワクチンmRNAの完全性
表
表ワクチン接種歴とワクチンmRNAおよびスパイク蛋白検出の概要
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