がん治療への反応とがん治療からの回復における微生物叢の役割

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出版:2023年11月06日
がん治療への反応とがん治療からの回復における微生物叢の役割

https://www.nature.com/articles/s41577-023-00951-0

スティーブン・J・ブレイク, ヨカイ・ウルフ, ...デビッド・J・リン 著者一覧
Nature Reviews Immunology (2023)この記事を引用する

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指標詳細

概要
腫瘍微小環境と全身性免疫系を調節することにより、微生物叢ががん治療に対する反応と失敗のバランスにどのように影響するかについての理解は、近年急速に進んでいる。がん患者における微生物叢を標的とした介入は、集中的に研究されている分野である。有望なことに、第I-II相臨床試験では、糞便微生物叢移植などの介入により、メラノーマ患者における免疫チェックポイント阻害薬に対する抵抗性を克服し、治療未治療患者の治療成績を改善し、治療による免疫毒性を軽減できることが示されている。ここでは、微生物叢ががん治療の有効性と治療によって誘発される急性および長期の毒性の重要な決定因子であることを示す証拠を総合し、複雑で相互に関連するメカニズムについて議論する。また、細菌工学やファージ療法など、微生物叢を標的とした介入が、がん治療に対する反応とがん治療からの回復を最適化する可能性を評価する。

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論文

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論文

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論文

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糞便微生物叢移植がメラノーマ患者の抗PD-1療法に対する抵抗性を克服する。Science 371, 595-602 (2021)。Baruchら(2021年)とともに、この先駆的な第I相臨床試験は、抗PD1反応者からのFMTが、これまで反応しなかったメラノーマ患者に抗PD1への反応性を付与できることを示している。

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Jiang, S. S. et al. Fusobacterium nucleatum由来のコハク酸は大腸癌の免疫療法に対する腫瘍抵抗性を誘導する。Cell Host Microbe 31, 781-797.e9 (2023).

論文

論文

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Gur, C. et al. Fusobacterium nucleatumのFap2タンパク質とヒト抑制性受容体TIGITとの結合は、免疫細胞の攻撃から腫瘍を保護する。Immunity 42, 344-355 (2015).

論文

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微生物由来のイノシンはチェックポイント阻害剤免疫療法に対する反応を調節する。Science 369, 1481-1489 (2020).

論文

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He, Y. et al. 腸内微生物の代謝産物は、細胞傷害性CD8+ T細胞免疫の調節により抗がん治療の効果を促進する。Cell Metab. 33, 988-1000.e7 (2021).

論文

論文

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微生物性短鎖脂肪酸はCD8+T細胞応答を調節し、がんの養子免疫療法を改善する。Nat. Commun. 12, 4077 (2021).

論文

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微生物の代謝産物である短鎖脂肪酸は、大腸Treg細胞のホメオスタシスを制御する。Science 341, 569-573 (2013).

論文

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微生物由来の代謝産物TMAOは、膵臓がんにおいて免疫活性化を促進し、免疫チェックポイント阻害に対する反応を高める。Sci. Immunol. 7, eabn0704 (2022).

論文

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Wang, Z. et al. 腸内細菌叢によるホスファチジルコリンの代謝は心血管疾患を促進する。Nature 472, 57-63 (2011).

論文

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Bender, M. J. et al. 腫瘍内乳酸菌が放出する食餌性トリプトファン代謝物が免疫チェックポイント阻害薬治療を促進する。Cell 186, 1846-1862.e26 (2023).

論文

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トリプトファン由来の微生物代謝産物は、腫瘍関連マクロファージにおいてアリール炭化水素受容体を活性化し、抗腫瘍免疫を抑制する。Immunity 55, 324-340.e8 (2022)。Benderら(2023)と合わせて、この研究は、AHRを介したトリプトファン代謝産物のシグナル伝達が、状況に応じてICBに対する応答を増強したり抑制したりすることを明らかにしている。

論文

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腸内細菌由来の酪酸は大腸制御性T細胞の分化を誘導する。Nature 504, 446-450 (2013).

論文

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ビフィズス菌はCTLA-4遮断作用により腸管免疫病理を緩和する。Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, 157-161 (2018).

論文

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Sun, S. et al. ビフィズス菌は腸内細菌叢を変化させ、免疫チェックポイント阻害に伴うT制御細胞の機能代謝を調節する。Proc. Natl Acad. Sci. USA 117, 27509-27515 (2020).

論文

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Renga, G. et al. 微生物のトリプトファン代謝産物による免疫チェックポイント阻害の治療成績の最適化。J. Immunother. Cancer 10, e003725 (2022).

論文

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PPARα-CYP4X1軸を介してPD-1/PD-L1阻害剤関連の心毒性を緩和する酪酸をプレボテラ科植物が大腸マクロファージに産生する。J. Exp. Clin. Cancer Res. 41, 1 (2022).

論文

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Mathewson, N. D. et al. 腸内細菌由来の代謝産物は腸管上皮細胞障害を調節し、移植片対宿主病を軽減する。Nat. Immunol. 17, 505-513 (2016).

論文

論文

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微生物代謝産物センサーGPR43は実験的GVHDの重症度を制御する。Nat. Commun. 9, 3674 (2018).

論文

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短鎖脂肪酸受容体GPR109Aを欠損した同種反応性T細胞は、移植片対宿主病をより少なく誘導する。Blood 139, 2392-2405 (2022).

論文

論文

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放射線被曝者のマルチオミクス解析により、放射線防護微生物と代謝産物が同定された。Science 370, eaay9097 (2020).

論文

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Xiao, H. W. et al. 腸内細菌叢由来のインドール3-プロピオン酸はアシル-CoA結合タンパク質の保持を介して放射線毒性を防御する。Microbiome 8, 69 (2020).

論文

論文

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Bessell, C. A. et al. 常在細菌はT細胞の交差反応性を介して抗腫瘍反応を刺激する。JCI Insight 5, e135597 (2020).

論文

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腫瘍MHCクラスI制限抗原と腸球菌バクテリオファージとの交差反応性。Science 369, 936-942 (2020)。この研究は、微生物叢のバクテリオファージがコードするエピトープが、腫瘍新抗原に対する交差反応性T細胞を誘導し、マウスとヒトの両方においてICBと化学療法に対する反応を顕著に増加させることを報告している。

論文

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微生物ペプチドは膠芽腫の腫瘍浸潤リンパ球を活性化する。Nature 617, 807-817 (2023).

論文

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メラノーマにおける細菌由来のHLA結合ペプチドの同定。Nature 592, 138-143 (2021).

論文

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Hu, Z. I. et al. 免疫チェックポイント阻害剤は、微生物叢に対する病原性免疫応答を解き放つ。Proc. Natl Acad. Sci. USA 119, e2200348119 (2022).

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Pedersen, T. K. et al. 常在菌由来エピトープに対するCD4+ T細胞応答は、クローン病において寛容状態から炎症状態へと移行する。Immunity 55, 1909-1923.e6 (2022).

論文

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Hone Lopez, S. et al. 免疫チェックポイント阻害薬治療により、CD8+ T細胞の大量浸潤と潰瘍性大腸炎に類似した浸潤パターンを伴う大腸炎が誘発される。Virchows. Arch. 479, 1119-1129 (2021).

論文

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PD-L2-RGMbを標的とすることで、微生物に関連した免疫療法抵抗性が克服される。Nature 617, 377-385 (2023).

論文

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微生物叢が調節するチェックポイントが、免疫抑制性の腸管T細胞をがんへと誘導する。Science 380, eabo2296 (2023).

論文

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腸管向性大腸がん由来α4β7+CD8+T細胞の遠隔転移抑制効果。Sci. Immunol. 8, eadg8841 (2023).

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Hassan-Zahraee, M. et al.抗MAdCAM抗体はクローン病患者の末梢血においてβ7+T細胞とCCR9遺伝子発現を増加させる。J. Crohns Colitis 12, 77-86 (2018).

論文

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Feagan, B. G. et al. 潰瘍性大腸炎に対する導入療法および維持療法としてのvedolizumab。N. Engl. 369, 699-710 (2013).

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Tanoue, T. et al. 定義された常在性コンソーシアムがCD8 T細胞と抗がん免疫を惹起する。Nature 565, 600-605 (2019). この研究は、微生物コンソーシアムをプロバイオティクスとして投与することで、CD8+ T細胞を介したマウスの腫瘍制御を強化できることを示している。

論文

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腸内細菌叢はドナー-ホスト間の遺伝的格差とは無関係に移植片対宿主病を制御する。Immunity 56, 1876-1893.e8 (2023).

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食物繊維とプロバイオティクスは、腸内細菌叢とメラノーマ免疫療法反応に影響を及ぼす。Science 374, 1632-1640 (2021)。この研究は、食物繊維の摂取量が増加すると、マウスおよびヒトにおいて抗PD1に対する反応が改善することを示している。

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Pires da Silva, I. et al.抗PD-(L)1単剤療法に抵抗性の転移性メラノーマ患者におけるイピリムマブ単剤療法またはイピリムマブ+抗PD-1療法:多施設共同後方視的コホート研究。Lancet Oncol. 22, 836-847 (2021).

論文

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Fasanello, M. K., Robillard, K. T., Boland, P. M., Bain, A. J. & Kanehira, K. 免疫チェックポイント阻害薬による大腸炎に対する糞便微生物移植の使用。ACG Case Rep. J. 7, e00360 (2020).

論文

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Wang, Y. et al. 難治性免疫チェックポイント阻害剤関連大腸炎に対する糞便微生物叢移植。Nat. Med. 24, 1804-1808 (2018).

論文

論文

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Wang,Y.ら:免疫チェックポイント阻害薬による大腸炎後の患者報告転帰に対する糞便移植の効果。J. Clin. Oncol. 41, 2645-2645 (2023).

論文

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Routy,B.ら、進行メラノーマにおける糞便微生物叢移植+抗PD-1免疫療法:第I相試験。Nat. Med. 29, 2121-2132 (2023). この研究は、FMTがICB未治療患者におけるフロントラインの抗PD1効果を改善することを決定している。

論文

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van Lier, Y. F. et al. ドナー糞便微生物叢移植は同種造血細胞移植レシピエントにおける腸移植片対宿主病を改善する。Sci. Transl. Med. 12, eaaz8926 (2020).

論文

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論文

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腸内細菌異常症と免疫チェックポイント阻害薬(ICI)に対する抵抗性を評価するフレンドリーユーザースコア。J. Clin. Oncol. 41, 103 (2023).

論文

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Schmidt, T. S. B. et al. 糞便微生物叢移植後の菌株動態の推進力と決定要因。Nat. Med. 28, 1902-1912 (2022).

論文

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Ianiro, G. et al. 異なる疾患間での糞便微生物叢移植後の菌株生着の変動性とマイクロバイオーム組成の予測可能性。Nat. Med. 28, 1913-1923 (2022).

論文

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論文

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天然ポリフェノールが腸内細菌叢に作用して抗腫瘍活性を発揮し、抗PD-1耐性を回避する。Cancer Discov. 12, 1070-1087 (2022).

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論文

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高麗人参多糖体は腸内細菌叢とキヌレニン/トリプトファン比を変化させ、抗プログラム細胞死1/プログラム細胞死リガンド1(抗PD-1/PD-L1)免疫療法の抗腫瘍効果を増強する。Gut 71, 734-745 (2022).

論文

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Panigrahi, P. et al. インド農村部の乳児の敗血症を予防するためのシンバイオティクス無作為化試験。Nature 548, 407-412 (2017).

論文

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Ebrahimi, H. et al.転移性腎細胞がん(mRCC)患者(pts)に対するCBM588とカボザンチニブ+ニボルマブの併用効果:無作為化臨床試験。J. Clin. Oncol. 41, lba104 (2023).

論文

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Dizman, N. et al.転移性腎細胞癌におけるニボルマブとイピリムマブの併用と生菌の補充:無作為化第1相試験。Nat. Med. 28, 704-712 (2022). この第I相臨床試験は、市販のプロバイオティクスであるCBM588が、転移性腎細胞癌患者におけるICBに対する反応を増加させることを示している。

論文

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肺癌患者におけるプロバイオティックClostridium butyricum療法と生存率および免疫チェックポイント阻害薬に対する反応性との関連。Cancer Immunol. Res. 8, 1236-1242 (2020).

論文

論文

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Clostridium butyricum療法は、プロトンポンプ阻害薬投与中の肺癌患者における免疫チェックポイント阻害薬の効果低下を回復させる。Oncoimmunology 11, 2081010 (2022).

論文

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Bifidobacterium bifidum株は免疫チェックポイント阻害剤との相乗効果によりマウスの腫瘍負担を軽減する。Nat. Microbiol. 6, 277-288 (2021).

論文

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Spreafico, A. et al. 進行固形がん患者における免疫チェックポイント阻害薬と併用したファーストインクラスの微生物生態系治療薬4(MET4)(MET4-IO試験)。Ann. Oncol. 34, 520-530 (2023).

論文

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論文

CAS

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論文

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論文

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論文

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論文

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Babjuk、M.ら、非筋肉浸潤性膀胱癌(Ta、T1、およびin situ癌)に関する欧州泌尿器科学会のガイドライン。Eur. Urol. 81, 75-94 (2022).

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グーグル奨学生

Zhao, M. et al. Salmonella typhimuriumの腫瘍標的変異体による単剤療法はヒト前立腺癌の同所性転移モデルマウスを治癒させた。Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 10170-10174 (2007).

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Gurbatri,C.R.ら:チェックポイント阻害ナノボディの腫瘍局所デリバリーのための人工プロバイオティクス。Sci. Transl. Med. 12, eaax0876 (2020).

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論文

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Luke, J. J. et al. STINGアゴニストを発現する大腸菌Nissle株を改変したSYNB1891とアテゾリズマブの併用/非併用による進行性悪性腫瘍を対象とした第I相試験。Clin. Cancer Res. 29, 2435-2444 (2023).

論文

論文

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論文

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Thomas, R.ら:小児ALL生存者と兄弟間の腸内細菌組成の違い。Pediatr. Oncol. 37, 475-488 (2020).

論文

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小児急性リンパ芽球性白血病生存者における心代謝合併症のバイオマーカー。Sci. Rep. 10, 21507 (2020).

論文

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Fromentin, S. et al. 心代謝疾患スペクトラムのマイクロバイオームとメタボロームの特徴。Nat. Med. 28, 303-314 (2022).

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Held、C.ら、安定冠動脈性心疾患における炎症性バイオマーカーinterleukin-6とC反応性蛋白と転帰:STABILITY(Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy)試験の経験。J. Am. Heart Assoc. 6, e005077 (2017).

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小児急性リンパ芽球性白血病生存者における25年間の追跡調査:小児がん生存者研究からの報告。Blood 111, 5515-5523 (2008).

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参考文献のダウンロード

謝辞
本研究は、Australian National Health and Medical Research CouncilからD.J.L.とS.J.B.に授与されたIdeas grants 1180799と2018793、Australian Medical Research Future Fund(MRF2007441)、Leukaemia Foundation of Australia、Tour De Cure Pioneering Research Grant(RSP-264-18/19)の支援を受けている。Y.W.は、Melanoma Research Allianceの助成金(No.937368)、Rosetrees Trustの助成金(No.MYIA100002)、Pfizerの研究助成金、Lemelbaum familyの支援を受けている。

著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した: Stephen J. Blake、Yochai Wolf。

これらの著者は共同で本研究を監督した: Ben Boursi、David J. Lynn。

著者および所属
精密がん医療テーマ、南オーストラリア保健医療研究所、アデレード、南オーストラリア州、オーストラリア

スティーブン・J・ブレイク、デビッド・J・リン

フリンダース大学医学・公衆衛生学部、アデレード、南オーストラリア州、オーストラリア

スティーブン・J・ブレイク&デビッド・J・リン

エラ・レメルバウム免疫腫瘍学・皮膚癌研究所、シーバ・メディカルセンター、テルハショメル、イスラエル

ヨシャイ・ウルフ

テルアビブ大学医学部病理学科(イスラエル、テルアビブ

ヨシャイ・ウルフ

テルアビブ大学医学部(イスラエル・テルアビブ

ベン・ブルシ

イスラエル、テルハショメル、シェバ医療センター腫瘍科

ベン・ブルシ

ペンシルバニア大学臨床疫学・生物統計センター(米国ペンシルバニア州フィラデルフィア

ベン・ブルシ

貢献
すべての著者が論文のためのデータを調査し、内容の議論に大きく貢献し、論文を執筆し、投稿前に原稿を確認および/または編集した。

責任著者
David J. Lynn宛。

倫理申告
競合利益
S.J.B.とD.J.L.は、本研究分野に関連する国際特許出願番号PCT/AU2020/051278の共同発明者である。D.J.L.は、本総説とは関係のない研究に関してGSK社から資金提供を受けている。Y.W.は、本総説とは関係のない研究に関してファイザー社から研究助成を受けている。B.B.は、競合する利害関係はないと宣言している。

査読
査読情報
Nature Reviews ImmunologyよりB. Routy、C. Nguyenと共同査読を行ったM. van den Brink、および本著作の査読に貢献したその他の匿名の査読者に感謝する。

その他の情報
出版社注:Springer Natureは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保つ。

補足情報
補足情報
用語解説
キメラ抗原受容体T細胞
(CAR T細胞)。少なくともCD19、CD20、BCMAなどの白血病標的に対するB細胞受容体を発現し、CD137やCD28などの共刺激性受容体と結合した構築物で形質導入されたドナーT細胞から作製される細胞ベースの免疫療法の一種。

サイトカイン放出症候群
(CRS)。全身性炎症反応症候群の一種で、感染や免疫療法を含む様々な要因により誘発される血清サイトカイン濃度の上昇を特徴とする。

ディスバイオーシス
生態学的ニッチにおける微生物叢の正常で恒常的な組成および機能の破綻。

糞便微生物叢移植
(FMT)。下部または上部消化管内視鏡検査、浣腸、または凍結乾燥物のカプセルの摂取により、ドナーからレシピエントへ糞便を移植すること。FMTは、臨床的介入であると同時に、異種移植(ヒトからマウスへのFMT)のような研究目的のツールでもある。

移植片対宿主病
(GVHD)。造血細胞移植(HCT)後に生じる生命を脅かす病態で、移植片中のドナーの免疫細胞が宿主細胞(多くの場合、皮膚、肝臓、消化管)を攻撃する。

造血細胞移植
(HCT)。通常、骨髄、末梢血または臍帯血に由来する多能性造血幹細胞を移植する。この造血幹細胞は、レシピエントの体内で複製・分化し、さらに正常な血液細胞を産生する。

免疫アゴニスト抗体
(IAA)。CD40やCD137を含む腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーなどの共活性化受容体または共刺激性受容体に対する抗体で、受容体との結合により免疫活性化反応を誘導する。

免疫チェックポイント阻害
(ICB)。PD1とPDL1、CTLA4とCD80またはCD86など、免疫チェックポイント分子とそのリガンドとの相互作用を阻害することで、チェックポイント誘導性の免疫疲弊を阻止する。

免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群
(ICANS)。ある種の免疫療法、特にキメラ抗原受容体T細胞(CAR T細胞)やT細胞エンゲージ療法などの免疫エフェクター細胞療法の投与後、数日から数週間で発症する臨床的・精神神経学的症候群。

免疫関連有害事象
(irAEs)。大腸炎、皮膚炎、肝炎など、免疫療法中に生じる自己免疫疾患や炎症様疾患。

ポストバイオティクス
宿主に健康上の利益をもたらす無生物微生物および/またはその成分の製剤。

プレバイオティクス
宿主微生物によって選択的に利用され、健康上の利益をもたらす基質。

プロバイオティクス
適切な量を投与することにより、宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物。

短鎖脂肪酸
(SCFA)。クロストリジウム属、ビフィドバクテリウム属、ラクトバチルス属などの様々な嫌気性細菌ファミリーが、大腸内で食物繊維を嫌気性発酵させることによって産生する免疫調節代謝産物群。

権利と許可
シュプリンガー・ネイチャーまたはそのライセンサー(学会やその他のパートナーなど)は、著者またはその他の権利者との出版契約に基づき、本論文の独占的な権利を有する。

転載と許可

この記事について
アップデートの確認 CrossMarkで最新性と真正性を確認する
この記事の引用
Blake,S.J.、Wolf,Y.、Boursi,B.他、がん治療に対する反応とがん治療からの回復における微生物叢の役割。Nat Rev Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41577-023-00951-0

引用文献のダウンロード

受理
2023年9月26日

公開
2023年11月06日

DOI
https://doi.org/10.1038/s41577-023-00951-0

テーマ
がん免疫療法
がん微小環境
マイクロバイオーム
Nature Reviews Immunology (Nat Rev Immunol) ISSN 1474-1741 (online) ISSN 1474-1733 (print)

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