休眠していた細菌が復活する仕組み
細菌芽胞の長年の謎を解き明かし、病気予防の新たな道筋を示す研究

https://www.sciencedaily.com/releases/2023/04/230427173433.htm

日付
2023年4月27日
出典はこちら
ハーバード・メディカル・スクール
概要
細菌の芽胞は、熱、紫外線、抗生物質にも耐え、栄養を与えずに何年も、何世紀も生き続けることができる。不活性で眠っている細菌（芽胞）がどのようにして復活するのかは、100年来の謎であった。今回、センサータンパク質が休眠細菌を復活させる仕組みを解明しました。この発見は、抗生物質や殺菌に対する芽胞の耐性を克服する新しい道を開くものです。この発見は、感染症や食品の腐敗を防ぐための新たな戦略にもつながるものです。
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FULL STORY
ハーバード大学医学部の研究者らは、150年以上前に細菌の胞子（不活性で眠っている細菌）が初めて報告されて以来、生物学者たちを困惑させてきた謎を解き明かしました。
このセンサーは、膜を貫通するチャネルとして機能し、休眠中は閉じたままだが、栄養を感知すると急速に開くことが判明した。このセンサーが開くと、電気を帯びたイオンが細胞膜を通して流れ出し、何年も、あるいは何百年も眠っていた胞子の保護膜が剥がれ、代謝プロセスのスイッチが入るのである。
この発見は、危険な細菌の芽胞が何ヶ月も、あるいは何年も眠っていて、再び目を覚まして大発生するのを防ぐ方法の設計に役立つと思われる。
「今回の発見は、100年以上前からあるパズルを解いたことになります」と、この研究の上級著者で、HMSのブラバトニック研究所微生物学教授のデビッド・ラドナー氏は述べています。"バクテリアはどのようにして環境の変化を感じ取り、保護されたケースの中でシステムがほぼ完全に停止しているときに、休眠状態から抜け出すための行動を起こすのでしょうか？"
眠っている細菌がどのように生き返るのか
悪環境を生き抜くために、一部の細菌は休眠状態に入り、生物学的プロセスを保留して細胞の周囲に保護膜を重ねた芽胞となります。
この生物学的に不活性な小さな要塞によって、細菌は飢饉の時期を待ち、猛暑、乾燥、紫外線、過酷な化学物質、抗生物質などの害から身を守ることができる。
100年以上前から、芽胞が環境中の栄養分を感知すると、急速に保護膜を脱いで代謝エンジンを再稼働させることが知られていました。しかし、栄養を感知するセンサーは50年近く前に発見されていたものの、目覚めの信号を送る手段や、その信号がどのように細菌の復活を引き起こすかは謎のままだった。
多くの場合、シグナル伝達は代謝活動に依存し、特定のシグナル伝達分子を作るためのタンパク質をコードする遺伝子が関与していることが多い。しかし、休眠状態の細菌の内部では、これらのプロセスはすべて停止しているため、シグナルがどのようにして眠っている細菌を目覚めさせるのかという疑問が生じた。
今回、Rudner教授らの研究チームは、栄養センサーそのものが、細胞の活動を再開させるための導管に組み立てられていることを発見した。栄養素に反応して、膜チャネルである導管が開き、胞子内部からイオンが放出される。これにより、休眠細胞が保護膜を脱いで成長を再開する一連の反応が始まるのです。
科学者たちは、この謎の紆余曲折を複数の手段で追った。人工知能を駆使して、複雑に折り重なったセンサー複合体（同じセンサータンパク質のコピーからなる構造）の構造を予測した。また、機械学習を応用して、チャネルを構成するサブユニット間の相互作用を明らかにした。さらに、遺伝子編集技術を使ってバクテリアに変異型センサーを作らせ、コンピューターで予測したことが生きた細胞でどのように作用するかを検証しました。
「私が科学で大好きなのは、ある発見をしたときに、突然、意味のわからないバラバラの観察結果がすべてうまくいったときです」とルドナー氏は言います。「パズルを作っていて、1つのピースがどこにあるか見つけると、突然、さらに6つのピースを素早くはめ込むことができるようなものです」。
ルドナーは、今回の発見のプロセスを、多様な視点を持つ研究者チームが相乗的に協力したことで、徐々に形になっていった一連の混乱した観察と表現しました。
その過程で、研究者たちは、自分たちを混乱させるような意外な観察結果や、ありそうでなかった答えを示唆するようなヒントを得続けました。
手がかりをつなぎ合わせる
ラドナー研究室のHMS研究員である高永強は、土壌に生息し、炭疽病の原因菌と同類の枯草菌を使って一連の実験を行っていました。高氏は、胞子を形成する他の細菌の遺伝子を枯草菌に導入し、生成される不一致のタンパク質が発芽を阻害するのではないかという考えを探った。ところが、驚いたことに、高氏は、遠縁のバクテリアのタンパク質のセットを使うと、バクテリアの胞子が完璧に再発酵する場合があることを発見した。
この研究当時、研究室の博士研究員であったリオール・アルツィは、ガオの発見を説明する方法を思いつきました。もしこのセンサーが、シグナル（この場合は糖やアミノ酸などの栄養素）を検出するまで閉ざされたゲートのように機能する一種の受容体だったらどうだろう。センサーが栄養素と結合すると、ゲートが開き、胞子からイオンが流れ出す。
つまり、遠縁のバクテリアのタンパク質は、不一致の枯草菌の胞子タンパク質と相互作用する必要はなく、単に胞子の電気的状態の変化に反応してイオンが流れ出すだけでいいのだ。
ルドナーは当初、この仮説に懐疑的であった。なぜなら、この受容体はプロファイルに合致していなかったからである。というのも、この受容体にはイオンチャンネルの特徴がほとんどなかったからである。しかし、Artziは、このセンサーは、サブユニットの複数のコピーが、より複雑な構造で連携して動作している可能性があると主張した。
AIがチャットに登場
タンパク質やタンパク質複合体の構造を予測できるAIツール「AlphaFold」をいち早く導入した別のポスドク、ジェレミー・エイモンも胞子の発芽を研究しており、栄養センサーを調べるきっかけになりました。
このツールは、特定の受容体サブユニットが五量体と呼ばれる5つのユニットのリングに集合することを予測した。そして、その構造には、胞子の膜を通過するイオンを通すチャネルが含まれていると予測された。AIツールの予測は、まさにArtziが考えていた通りだった。
そして、ガオ、アートジ、アモンの3人は、AIが生成したモデルを検証するためにチームを組んだ。彼らは、3人目のポスドク、フェルナンド・ラミレス・グアディアナや、HMS生物化学・分子薬理学教授のアンドリュー・クルーゼ、HMSシステム生物学准教授の計算生物学者デボラ・マークスのグループと密接に協力しました。
彼らは、膜チャネルを広げると予測される受容体サブユニットを変化させた胞子を作製し、栄養シグナルがなくても胞子が目を覚ますことを発見しました。一方、チャネルの開口部が狭くなると予想される変異型サブユニットも作製した。この胞子は、イオンを放出するゲートを開くことができず、休眠状態から脱するための十分な栄養素があるにもかかわらず、休眠状態から目覚めた。
つまり、予測された複合体の配置からわずかにずれただけで、ゲートが開いたり閉じたりしてしまい、休眠状態の細菌を目覚めさせる道具として役立たなくなる可能性があった。
人の健康や食の安全への影響
休眠状態の細菌がどのようにして復活するのかを理解することは、単に知的好奇心をそそるパズルではなく、人間の健康にとって重要な意味を持つものだとラドナーは言う。長期間にわたって深い休眠状態に入ることができるバクテリアの中には、危険であり、致命的な病原体さえあるものが数多くある： 兵器化された炭疽菌の白い粉は、細菌の芽胞でできている。
もう一つの危険な芽胞形成病原体は、生命を脅かす下痢や大腸炎を引き起こすクロストリジョイデスディフィシルである。C.ディフィシル菌による病気は、多くの腸内細菌を殺すが、休眠状態の芽胞に対しては役に立たない抗生物質を使用した後に起こるのが一般的である。治療後、C. difficileは休眠状態から目覚め、開花する可能性があり、しばしば大惨事を引き起こすことがあります。
休眠状態の細菌は、保護膜と脱水状態のために滅菌に抵抗することができるため、芽胞を根絶することは食品加工工場における中心的な課題でもあります。殺菌がうまくいかなかった場合、発芽・増殖することで深刻な食中毒を引き起こし、莫大な経済的損失を被る可能性があります。
芽胞が栄養を感知し、休眠状態から急速に抜け出す仕組みを理解することで、研究者は早期に発芽させる方法を開発し、細菌を殺菌することが可能になります。また、発芽を阻止して細菌を保護膜の中に閉じ込め、成長、繁殖させず、食品の腐敗や病気の原因となるのを防ぐことができます。
著者名、資金提供、開示事項
追加著者には、HMSのKelly BrockとJoshua Cofskyが含まれます。
本研究の支援は、国立衛生研究所助成金GM086466、GM127399、GM122512、AI171308（DZR）、AI164647（DZR、ACK、DSM）およびハーバード大学医学部ディーンイニシアティブの資金から得られた。Amonは、National Institutes of Health grant F32GM130003の資金提供を受けた。Artziは、Life Sciences Research FoundationのSimons Foundationフェローであった。
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ストーリーソース
資料提供：ハーバード大学医学部 原文はJake Millerが執筆。注：内容はスタイルと長さのために編集されている場合があります。
雑誌の参考文献
Yongqiang Gao, Jeremy D. Amon, Lior Artzi, Fernando H. Ramírez-Guadiana, Kelly P. Brock, Joshua C. Cofsky, Deborah S. Marks, Andrew C. Kruse, David Z. Rudner. 細菌胞子発芽受容体は栄養ゲートイオンチャネルである。Science, 2023; 380 (6643)： 387 DOI: 10.1126/science.adg9829
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MLA
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シカゴ
ハーバード大学医学部 "休眠状態の細菌がどのように蘇るのか： 研究が細菌の芽胞の長年の謎に答えを与え、病気予防の新しい道を照らす。" サイエンスデイリー ScienceDaily, 27 April 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/04/230427173433.htm>.

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ScienceDailyより
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