COVID-19とアルツハイマー病。その関連性とは？
記事の種類 論文解説

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36591656/

著者 イツァキ、ルースF.;*。

所属 Institute of Population Ageing, University of Oxford, Oxford, UK

コレスポンデンス [*] 通信先 Ruth F. Itzhaki, Institute of Population Ageing, University of Oxford, Oxford, 66 Banbury Road, Oxford OX2 6PR, UK. 電子メール： ruth.itzhaki@manchester.ac.uk.

キーワード アルツハイマー病、COVID-10、単純ヘルペスウイルス1型、感染症、再活性化、予防接種

doi: 10.3233/jad-220955

雑誌 ジャーナル・オブ・アルツハイマーズ・ディジーズ、vol.Pre-press、No. プリプレス、1-4頁、2022年

受理：2022年12月6日｜掲載：2022年12月26日
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概要
Wangらは、高齢のCOVID-19患者がADのリスクにさらされていることを発見した。SARS-CoV-2患者では単純ヘルペスウイルス1型（HSV1）や他のヘルペスウイルスの再活性化が起こりうること、細胞培養においてHSV1感染は多くのAD様特徴を生じさせ、特定の感染性物質の添加後に潜伏HSV1が再活性化すること、HSV1感染マウスに実験的に再活性化を繰り返し、AD脳の主要な特徴の形成と認知機能低下に至ること、などが説明可能な事実であった。これらのことから、COVID-19によって脳内でHSV1の再活性化が繰り返され、その後障害が蓄積され、最終的にADが発症することが示唆された。

WangらによるCOVID-19とアルツハイマー病（AD）を関連づける論文[1]は、特に単純ヘルペスウイルス1型（HSV1）とADを関連づける多くの証拠から見て、非常に興味深いものであった。以下に、高齢者の脳に潜伏しているHSV1の感染による再活性化が、この2つの疾患を結びつける経路であるという提案とともに、これらのいくつかを紹介する。

多くの研究により、ADとCOVID-19に共通するいくつかの特徴が明らかにされている。アポリポ蛋白E遺伝子の4型対立遺伝子（APOE ɛ4）は、ADの主要な感受性因子であり、COVID-19では、それが重症化のリスクをもたらすのです。SARS-CoV-2は、ADと同様に、特に神経認知障害、嗅覚障害、過度の疲労、不安症状を引き起こし、COVID-19患者の脳や実験感染動物の脳の剖検では、様々なタイプの神経病理学的障害が確認されている。後者には、神経細胞の機能や生存率に対する深刻な急性影響や、海馬での神経新生を損なう神経炎症が含まれます[2]。SARS-CoV-2は、アストロサイトに感染し、ニューロンにはあまり感染せず、ウイルスゲノムは一部の患者の脳で検出されています[3, 4]。興味深いことに、感染症や公害などの刺激によって、潜伏ウイルスだけでなく内在性レトロウイルスも再活性化し、慢性的に活性化することで、遺伝的に感受性の高い人において最終的に認知障害や認知症を引き起こす可能性が示唆されている[5]。

COVID-19がHSV1や水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）の再活性化につながるという報告は多い（例えば、[6-11]を参照）。ADの場合、いくつかの疫学的研究により、一般に感染が本疾患のリスクを高めることが示されており［12-17］、また、ある種のワクチン接種がAD/認知症リスクを低下させるかもしれないといういくつかの証拠もある［18-21］。

HSV1感染や潜伏期間からの再活性化がその後のAD発症に関与する実験データとして、神経型培養細胞のHSV1感染は、AD脳の特徴の主要成分であるアミロイドβやAD様タウの蓄積をもたらすことが明らかになりました[22, 23]。脳モデルである3次元hiNSC培養細胞へのHSV1感染は、これらや他のいくつかのAD様特徴を発生させ[24]、これらのモデルでは、VZV[25]や他の感染性病原体（Cairns、Itshaki、Kaplan、発表予定）が静止HSV1を活性化し、結果としてAD様表現型が発現している。さらに、HSV1感染マウスでは、熱ストレスによるウイルスの再活性化を繰り返すと、AD様の特徴-アミロイドβ、AD様タウ、神経炎症マーカー（アストログリアシス、IL-1β、IL-6）の形成、不可逆的認知障害、最終的にはAD様表現型の発現に至る[26]。

HSV1がADに関与しているかもしれないと考える根拠は、第一に、HSV1が脳に引き起こす稀だが非常に深刻な急性疾患である単純ヘルペス脳炎において、最も影響を受ける主要部位がADにおいても最も影響を受ける部位であるという事実に基づいていた[27]。第二に、HSV1は非常にありふれたウイルスで、60歳までに人口の約80％が感染する。感染後は生涯にわたって体内に留まり、末梢神経系（PNS）に潜伏することが知られているが、ストレス、感染症、免疫抑制などのイベントによって再活性化し、ウイルスに直接ダメージを与え、さらに炎症を引き起こす。PNSにおけるHSV1の再活性化は口唇ヘルペス（冷感症）の原因となるが、感染者の25〜40％程度に過ぎず、残りの60〜75％は無症状である。(SARS-CoV-2など他の感染症でも無症状感染が見られるが、「感染」が必ずしも「影響」を意味しないことを多くの人は知らないようである）。HSV1の流行と持続性は、ADの原因として提唱される前提条件である高い流行率と遅い発症を満たしている。

HSV1とADの関連性についての研究は、1991年にAD患者を含む高率の高齢者の脳からHSV1のDNAが（PCR法を用いて）潜伏状態で発見されたときに始まった[28]。(このことは、免疫抑制により脳内に潜伏していたHSV1が再活性化したことを示唆している[29]（実際、ヒトの脳では、免疫抑制下のHSV1血清陽性患者において、in situ DNA hybridization法によりHSV1 DNAが検出されていたが、血清陰性および非免疫抑制患者の脳には検出されなかった）。その後、APOE ɛ4キャリアの脳におけるHSV1がADの高いリスクをもたらすことが明らかになった（APOE ɛ4は通常HSV1によって引き起こされる口唇ヘルペスのリスクである[30]）。さらに最近では、非常に多様な手法を用いた他の多くの研究がこれらの観察を支持し、APOE ɛ4キャリアの脳におけるHSV1がADの主要な原因であり、脳（PNSにおけるように）においてウイルスが再活性化を繰り返すことにより、認知機能の低下を含む累積的な損傷が生じ、それがAD発症に至るという概念を提唱している。

HSV1とADの関連性を裏付ける多くの知見のうち、少なくとも3つの集団研究で、HSV1感染がAD/認知症のリスクをもたらすことが明らかにされています[31-33]。一方、HSV1がリスクをもたらさないことを示唆する他の研究もいくつかある［34、35］。しかし、後者の否定的な研究では、HSV1陽性の基準がそれほど厳しくないか、APOE遺伝子型を考慮していないか、あるいは「対照」群に感染していても無症状の人が高い割合で含まれていることがほとんどであり、「対照」群と感染群の間のリスクの差は減少しているであろう。

一般に感染がADのリスクを増加させるという事実について提案された可能な説明は、感染によって誘発された神経炎症の変化が、脳に存在する潜伏HSV1 DNAの再活性化を引き起こすというものであった［36］。この提案と一致するのは、2次元および3次元の細胞培養におけるHSV1によるAD様の特徴、VZV感染による再活性化効果 [25] 、感染マウスにおける熱による再活性化であり、これらはすべてサイトカインのアップレギュレーションに起因している [26].

ワクチン接種と認知症に関しては、様々なワクチン（膀胱癌患者の場合のBCGを含む）がAD/認知症に対して明らかに予防効果を示すこと、また、BCG接種により冷え症の頻度と重症度が減少すること［38］は、HSV1再活性化に対する抑制効果を示唆しており、ワクチン接種による感染の重症度および/または頻度の減少、結果としてHSV1再活性化の減少から生じるのかもしれない[36]。

したがって、SARS-CoV-2やその他の脳障害を引き起こす事象は、脳内に潜伏するHSV1の再活性化を誘発し、特にAPOE ɛ4キャリアにおいて再活性化が繰り返されると最終的にADに至る、そしてワクチン接種によって再活性化を抑制することがADリスクを低減する可能性があると提唱するものである。

したがって、Wangらの研究[1]、およびCOVID-19の神経病理学的結果に関する関連する知見は、COVID-19がヘルペスウイルスを再活性化し、HSV1再活性化がAD様の表現型変化をもたらすという事実とともに、COVIDの主要な結果として、また、ADの主要原因としてHSV1再活性化の役割を支持するものである。さらに、HSV1血清陽性のAPOE ɛ4キャリアの割合が、ADに進行した患者においてADに進行しなかった患者よりも高いかどうかを調査することにより、関連情報が得られるかもしれない。

謝辞
著者からの謝辞はありません。

資金援助
著者は、報告すべき資金援助を有していない。

利益相反
Ruth F. Itzhakiは本誌の編集委員であるが、査読プロセスには関与しておらず、査読に関する情報へのアクセスもなかった。

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