グルココルチコイドはストレスを示すか？メタアナリシスで明らかになったグルココルチコイドと代謝率の密接な関係

2023年7月23日 13:04

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Blanca Jimenoauthor has email address
サイモン・フェルハルスト
https://doi.org/10.7554/eLife.88205.1
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2023年4月17日
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要旨
グルココルチコイド（GC）の変動は、生物の「ストレス」の変動を反映していると考えられてきたが、GCとダーウィン的フィットネス構成要素との関連は、大きさ、方向性ともに多様であり、文脈依存性が高い。このパラドックスは、GC変異の機能的結果に関する詳細な知識とは対照的に、GC変異の原因に関する我々の不十分な理解を明らかにしている。とりわけGCは、予測可能な、あるいは予測不可能な環境変動や試練を予測し、そこから回復するために、エネルギーの利用可能性を調整する。このことはメカニズム的にはよく知られているが、GCレベルがエネルギー代謝によってどの程度定量的に説明されるかは未解決である。我々はメタアナリシスによってこの関連を調査し、（1）代謝率に影響を与える実験が行われ、（2）代謝率とGCレベルが同時に測定された内温動物の研究を選択した。その結果、21の研究のうち20において、代謝率の増加がGCレベルの増加と関連していることがわかった（35のエフェクトサイズのうち32）。さらに重要なことは、代謝率の増加とGCの増加の間に強い正の相関があったことである（p=0.003）。このパターンは鳥類でも哺乳類でも同様で、実験的処置の性質とは無関係であった。我々は、代謝率が個体内のGC変動の主要なドライバーであると結論づけた。ストレッサーは代謝率に影響を与えることが多いので、GCレベルが、ストレッサーによる代謝率への影響を超えて、「ストレス」に関する情報を提供するかどうか疑問である。
eLifeの評価
本研究は、鳥類と哺乳類におけるグルココルチコイドの変動の原因に関する基本的なメタ解析を提示する。代謝率の増加がグルココルチコイド濃度も増加させるという説得力のある証拠を提供している。そのため、動物生理学者にとって、幅広い関心を引く内容となっている。
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eLifeの評価について
はじめに
見過ごされがちなグルココルチコイドの代謝的役割
グルココルチコイドホルモン（GC；コルチゾール、コルチコステロンなど）は、ハンス・セリエ（Hans Selye 1907-1982）によって「ストレス反応」の主要な分子メディエーターとして同定され、血中グルコースを増加させる能力から命名された。セリエは、「一般的適応症候群」におけるGCの基本的な役割、すなわち「ダメージを与える物質の特定の性質とは無関係に、ダメージに対する抵抗力を高めるのに役立つ生理学的メカニズム」を強調した（Selye 1950）。この見解では、GCは、環境的な挑戦の後、生物がホメオスタシス（恒常性）に戻る、あるいは維持するのを助けるメカニズムを誘発することによって、挑戦に「適応」する役割を果たす。実際、セリエのストレスの定義は、そのキャリアの後期には「身体に対するあらゆる要求に対する身体の非特異的反応」（Selye 1976）であり、非常に異なる刺激（すなわち「ストレッサー」）が同じ反応を引き起こすという点を指摘していた。しかし、文献的には、この視点は時代とともに変化し、「ストレス」、ひいてはGCは、否定的な結果と広く結びつけられてきた（ただし、Koolhaas et al.）その結果、生物医学から保全生理学、畜産学に至る分野の研究者が、身体的・福祉的状態を評価するための「生理的・心理的ストレス」の代用指標を見つけるために、GCに注目するようになった。実際、ストレス生理学の文献では、脊椎動物の「ストレスホルモン」と呼ばれるほど、GCは他の形質よりも優勢である（Madliger et al. 2015; Madliger & Love 2014; McCormick & Romero 2017）。過去数十年の間に、GC制御に関するこの単純化された見解に対して、何人かの著者が反論してきたが（例えば、Koolhaasら、2011；MacDougall-Shackletonら、2019；Herman 2022；Romero 2004；Landys ら、2006；Bonier ら、2009）、GCレベルが生物のストレスに関する情報を提供すると想定される出版物が依然としてあふれているという意味で、このような関連付けが優勢である。
生体のストレスを測定するためにGCが注目されるのは、多くの生理学的システムに対する影響のカスケードを引き起こし、課題に対する生体の反応の重要なメディエーターとしての役割から理解することができる（Koolhaasら、2011；Sapolsky, Romero & Munck, 2000；Deviche ら、2017；Zimmer ら、2019；Zimmer ら、2020）。さらに、循環GCの急性増加は、いわゆる「ストレス反応」の決定的な側面である（Koolhaasら、2011；Sapolskyら、2000）。その結果、血漿中を循環する、あるいはケラチン化組織（毛や羽など）に沈着するGC濃度が高くなることは、恒常性のアンバランスやコンディションの悪さを示し、体力が低下する可能性を示唆するものと従来から解釈されてきた（総説：Schoenle et al.）しかし、後者の仮定は文献による裏付けがせいぜい不十分で、GCとフィットネス（生存／繁殖）の関連性は方向性が多様で、しばしば存在しない（Schoenle et al.）この矛盾は、GC-variationからどのような代替推論が可能かという問題を提起する。この疑問の緊急性は、通常ストレスとは見なされない経験にもGCが増加するという観察によってさらに強調される。例えば、性行為はヒト、ウマ、げっ歯類においてGCの増加を誘導する（Siciliani 2000; Colborn et al.）この疑問は、GCの変動を引き起こす生理学的メカニズムや環境因子の理解を深めることで解決できる可能性がある。
Selye（1976）は、どのような種類の恒常性維持の課題であっても、身体的要求の増大につながることを強調した。視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の活性化は、ホメオスタシス的な課題に対する主要なホルモン反応を表し、GCの放出を通じて、現在または予測されるエネルギー消費量の上昇（現在および予測反応）に燃料を供給するために必要なリソースを動員するか、またはエネルギー消費量の予期せぬ増加を誘導した即時の脅威（反応反応）から回復する（Hermanら2016、McEwen＆Wingfield 2003）。この文脈において、GCはほとんどの種類のエネルギー貯蔵の代謝に関与しており、肝臓、骨格筋、その他の標的組織におけるグルコース、脂肪、タンパク質代謝を調節している（囲み記事1）。GCのエネルギッシュな役割とエネルギー消費との密接な関連性についての言及は、生理学的および生態学的研究、特にGC応答の適応機能を強調するアプローチを用いた研究で一般的である（McEwen & Wingfield 2003; Landys et al. 2006; Romero et al. 2009; Deviche et al. 2017）が、GCの変動がエネルギー消費の変動の促進因子として定量的に説明できる程度については、ほとんど取り上げられていない（ただし、Jimeno et al.）ここでは、エネルギー代謝におけるGCの役割を模式的にレビューし（Box 1）、メタアナリシスを通じてこの関連を定量的に調査する。
GCと代謝率の関連を再検討する。メタ分析的アプローチ
エネルギー消費とGC分泌の関連を支持する以前の証拠があるが（例えば、Koolhaasら2011；Sapolskyら2000；Beerlingら2011；Buwaldaら2012；Jimenoら2018；Malkocら2021補足情報）、この関連とGCの変動を説明するための基礎となるプロセスの両方の質的重要性は未解明である。我々はここで、エネルギー需要の変化がGCレベルの変動と関連しているかどうかを検証する。具体的には、(i)メタ分析的アプローチを用いて、内温動物において代謝率の増加をもたらす実験的操作がGCの増加にもつながるかどうかを検証する（定性的アプローチ）。予想反応やGCの遅延効果によるマスキング効果を避けるため、実験的に誘発されたエネルギー消費の増加のみを対象とした。代謝率とGCは急速に変動する可能性があるため、代謝率とGCの測定は、同時に、または動物が同じ生理的状態にあると仮定できる時（例えば、同じ日や実験処理内）を対象とした。さらに、(ii)メタ回帰により、代謝率とGCの実験的に誘発された変化の大きさが相関しているかどうか（定量的アプローチ）を調べた。我々の予測は、(i)代謝率の増加は血漿中GC濃度の増加と関連していること、(ii)GCの変化は、誘導された代謝率の変化に比例していること、(iii)代謝率の増加とGCの間の関連は、代謝率を増加させるために使用された治療法とは無関係であることである。
BOX 1：
グルココルチコイドとエネルギー代謝
ここでは、代謝率を高めるというGCの役割の観点から、GCの調節について考察する。代謝率が低い場合、例えば運動不足の期間中は、循環GCは低レベルに維持され、燃料貯蔵からのグルコース放出は、控えめな代謝必要量に見合った低速度で血流中に放出される。(許容作用；Sapolskyら 2000；図1）。代謝速度の増加は、予期される場合と予期されない場合（GCはそれぞれ、準備作用または刺激作用を発揮する；Sapolskyら、2000；図1）、また急性の場合と緩やかな場合がある。例えば、体温調節コストが予期せず増加した場合など、予期されないが緩やかな代謝率の増加が起こる。
図1：
代謝率とグルココルチコイドおよびグルコースの血漿レベルとの関連を模式的に表したもの。緑色
代謝率の緩やかな上昇と急性の上昇の両方において、グルココルチコイドの主な役割は、多様なメカニズムを通じて代謝要求に見合った速度で循環グルコースを増加させることである。血漿グルコースレベルの低下は、エネルギー使用の切り替えを促進する一連のホルモン変化を引き起こす。インスリンの減少とともに、GCが循環系に放出され（Andrews & Walker 1999; Rosmond & Bjorntorp 2000）、同化作用のあるインスリンの作用を低下させる（Vegiopoulos & Hertzig 2007）。血中グルコース濃度は、貯蔵されているグルコースからの移動と、さらなる貯蔵の阻害の両方によって上昇する。GCはまた、肝臓でのグルコース取り込みとグリコーゲン合成を阻害し、最も即時的な急性反応の一環として、グルカゴンやカテコールアミンとともに、リソースを糖新生とグリコーゲン分解に振り向ける。カテコールアミンは素早く作用し、数秒以内に増加し、反応の燃料として必要なエネルギーの放出を誘導する(Herman et al. 2016; Romero & Beattie 2021; Sapolsky et al. 2000)。GC応答は、副腎でデノボに産生され、分泌されるまでに数分かかるため、時間的に遅れ、能動的（フィードバックシグナル）および受動的（GC分解）プロセス（Hermanら、2016；図1）に依存して実質的に長く持続し、血中グルコースの上昇を増強および延長し（Nonogaki 2000；Romero & Beattie 2021）、または短時間のバースト活動の後にエネルギー貯蔵を回復する。さらに、GCに反応して末梢のグルコース輸送と利用が阻害されると、脳などの他の組織での利用可能性が高まる（Sapolskyら 2000; Hermanら 2016に総説あり）。GCはまた、他の基質にも作用し、ホルモン感受性リパーゼを誘導することによって脂肪分解をさらに増加させ（Slavinら、1994）、末梢脂肪貯留部におけるリポ蛋白リパーゼ活性を低下させる。また、褐色脂肪組織では熱産生を低下させ (Soumano et al. 2000)、中心脂肪では前脂肪細胞分化、脂肪生成促進経路活性、細胞肥大を促進する (Vegiopoulos & Hertzig 2007)。様々なタイプの筋肉において、GCはタンパク質合成を抑制する一方で、タンパク質の分解とアミノ酸の輸出を促進する。生体のエネルギー要求量や基質要求量がさらに増加すると（絶食時や疾病時など）、筋肉組織（総体量の40％）はアミノ酸の豊富な供給源となり、エネルギー生成、糖新生、タンパク質合成の基質として動員される（Kuo et al.）
GCの代謝的役割に関する既存の証拠や、反応の種類（予期的か知覚的か）、ホルモンや基質の生理学的作用（上記参照）に関連する時間スケールが異なることを考えると、GC濃度が常に「即時的な」エネルギー消費を反映するとは期待できない。しかし、エネルギー需要の変化には、派生する代謝ニーズを満たすためのGC反応／入力が常に必要であると予想される（図1）。しかし、GCと代謝率の間に強い関連があるというこの予測は、あまり研究されておらず、また、これらの相互作用は環境的または生理学的な背景によって形成される可能性が高いため、一方の形質が他方に必ずしも影響を与えるということを必ずしも意味しない。さらに、ベースラインとストレス誘発性GCレベルを区別せず、代謝の観点から実質的にこれらを連続した点と仮定していることに留意されたい；グルコース取り込みと脂肪枯渇に対するGCの単調な効果（Kattwinkel & Munck 1966; Dallman et al.）さらに、我々は、GCはエネルギー需要を満たすために調節されていると考えているが、ベースラインおよびストレス誘発レベルの両方において、エネルギー動員以外にも、GCが多くの複雑な下流効果を持っていることを認識している（図1）。
方法
文献検索
代謝率と血漿中GCの両方の測定を報告した経験的研究を同定するため、文献をレビューした。以下の基準をすべて満たした研究をまとめた： (1)定量化された代謝率の上昇をもたらす何らかの実験的操作が含まれている（すなわち、有意か否か）。心拍数と代謝量は強く相関しているため（Bevanら1994; Bevanら1995; Butlerら2004, Wordら2022）、代謝指標として心拍数を報告している研究も対象とした。(2)血漿中の天然GC濃度の測定を含むこと（すなわち、外因性または化学的に誘導されたもの（例えば、ACTHやCRHなど）ではない）。 (3)GCと代謝の測定は、同一個体で、同一の生理学的状態で測定されたものでなければならない。後者の条件は、例えば、毎日のエネルギー消費量測定と1つの時点で測定されたGCを組み合わせた研究を除外する。最後に、内温動物と外温動物では代謝調節が大きく異なるため、内温動物（鳥類と哺乳類）に関する研究のみを対象とした。
データベース検索（Web of Science、20/07/2021）を行い、以下の2つの検索語の組み合わせで候補となる研究を同定した：「エネルギー消費」 AND （グルココルチコイド OR コルチゾール OR コルチコステロン）、「代謝率」 AND （グルココルチコイド OR コルチゾール OR コルチコステロン）。検索後、a)抄録レビュー、b)全文レビュー、c)エフェクトサイズ算出のためのデータ利用可能性、を経て論文を連続的に選択した。この方法を用いて、すべての基準を満たす合計14の研究を同定した（各検索ステップで得られた研究数に関する追加情報については、表S1を参照のこと）。また、これら14件の論文の参考文献リストを系統的にチェックし、さらに7件の論文を得た。その結果、合計21の論文が解析に含まれ、そのうち鳥類が12、哺乳類が9であった。22論文のうち9論文には複数の実験的治療が含まれており、合計35のエフェクトサイズが得られた。これらの研究それぞれについて、特に研究種や代謝およびGC変数に関する情報を抽出した（表S2）。さらに、実験デザイン、定量化された変数、使用された処置のタイプに関連するバリエーションを記録した：a)Before/afterデザイン：実験操作が時間効果を含むかどうか（すなわち、個体が実験操作の前後で測定され、自身の対照となった）；b)Experiment/controlデザイン： c) 代謝変数が代謝率か心拍数か d) 代謝率の増加を誘導した治療の種類（下記参照）（表S2）。
効果量の計算
代謝とGCの効果量を推定するために、Lipsey & Wilson 2000およびNakagawa & Cuthill 2007に従って、ウェブベースの効果量計算機Practical Meta-Analysis Effect Size Calculator（www.campbellcollaboration.org/escalc/html/EffectSizeCalculator-Home.php）を使用した。標準化平均差効果量（Cohen's D）は、平均値と標準偏差（19研究）またはt検定（2研究）から算出した。メトリックスがグラフのみで示されている場合は、GetData Graph Digitizerソフトウェア（http://getdata-graph-digitizer.com/）を用いて図からデータを抽出した。データ抽出と効果量の計算の詳細については、表S3を参照のこと。
各研究について、治療群の平均代謝率と血漿中GC濃度を対照群と比較した。治療が時間と混同された研究では、治療前の測定値を対照として使用し、治療中の測定値と比較したため、治療が1回であった研究で効果量を計算する際には、治療前の測定値を対照として使用した。before-afterデザインの研究で複数の実験的治療が行われた場合、最も代謝の低い治療が効果量計算の対照とされた。このように、時間と治療との混同は可能な限り避けられた。
統計解析
R（バージョン4.0.1、R Core Team 2020）に実装されているmetaforパッケージ（Viechtbauer 2010）のrma.mv関数を用いてすべてのメタ解析を行った。秤量因子には標準誤差を用いた。すべてのモデルには、同一研究の複数の実験処理またはグループを含めることを考慮し、研究の同一性を表すランダム切片が含まれていた。ほとんどの種は単一の研究で使用されたため、研究の同一性に加えてランダム効果として種を含めなかった。しかし、系統学的効果を確実に推定するには種の数が不十分であったため、この点に関しては鳥類と哺乳類の比較で分析を制限した（下記参照）。従属変数は代謝率またはGC効果量のいずれかであった。1つのモデルは、代謝率の効果量を従属変数としてフィッティングし、解析の全研究にわたる代謝率への平均効果を推定した。他のモデルはすべて、GC効果量を従属変数とし、代謝率効果量をモデレーターとした。代謝率の効果量の分布は歪んでいたが、これはln変換によって解消され、線形項を用いたモデルと比較してより良好な適合が得られた（AICを用いて評価、詳細は結果を参照）。我々の最初のGCモデルは、固定独立変数として代謝率の効果量のみを含んでいた。このモデルは、代謝率が増加したときに GC レベルが増加するかどうかの定性的な検証を提供し、ln 変換した代謝率のエフェクト・サイズを平均中心化したため平均 GC エフェクト・サイズを表す切片の推定値を提供することによって予測 (i) を検証する（Schielzeth 2010）。同じモデルによって、予測(ii)GC 効果が代謝率効果量の増加に伴って増加するかどうかが検証され、これは代謝率効果量の有意な回帰係数で表されます。
主予測を検証したモデルに続いて、GC 効果の大きさに対する（a）分類群（鳥類対哺乳類）、2 つのデザイン効果、すなわち（b）効果前／効果後、（c）実験／対照効果、（d）測定された代謝変数（代謝率または心拍数）、（e）治療の種類（気候、心理学的、またはその他に分類）の影響を検証するための追加モデルを実行した。この最後の因子は、われわれの予測iiiをテストするものである。我々は、これらの変数を調節因子として分析に含め、またこれらの因子と代謝率の効果の大きさとの二元相互作用も分析に含めた。すべての因子を1（鳥類／ビフォー・アフター効果なし／実験-対照効果なし／代謝率）または2（哺乳類／ビフォー・アフター効果／実験-対照効果／心拍数）にコード化し、平均中心化した。治療タイプは、1（気候）、2（心理学的）、3（その他）に分類した。我々は、AICcの変化が2であれば有意であるとみなされる（Burnham, Anderson & Huyvaert 2011）、小さな標本サイズのための補正（AICc, Akaike, 1974）を用いた赤池の情報量規準（Akaike's Information Criterion）を用いて、これらの追加変数の有無でモデルを比較した。IZAICc < 2以内のモデルは、最良適合モデルとみなされ、これらの上位モデルに存在する主要予測変数の効果をさらに探索した。出版バイアス効果（すなわち、ファネルプロットの非対称性の回帰検定）を除外するために、Eggerの検定はマルチレベルモデルにおけるファネルプロットの非対称性の信頼できる検定ではないので、モデル中に重み変数（サンプルサイズの平方根）をモデレーターとして含めた。変数の効果と結果は、定量的には非常によく似ており、定性的には変化がありませんでした。
結果
分析に含めるために選択された研究のうち、代謝率（MR）に対する治療効果の大きさは平均1.85±0.87であった（図S1）。予測に従って、GCに対する効果は大部分の症例で陽性であり（32/35；図2）、その結果、全体の平均効果量はゼロから有意に乖離し、平均GC効果量は0.73±0.11と推定された（表1）。MRの効果量とGCの効果量の間には強い相関があり（表1、図3）、予測iiを裏付ける結果となった。さらに、残留異質性が偶然に期待されるレベルを超えていなかったことは注目に値する（表1）。MR Cohen's Dは分布を正規化するためにLn変換され（方法を参照）（図S2）、Ln MRを含むモデルのAICcは、変換されていないMR Cohen's Dを含むモデルと比較して有意に低かった（それぞれAICc = 70.58 vs 74.97）。
表1.
代謝率（MR）の効果量とグルココルチコイドの効果量との関連を検定したメタ回帰モデル。
図2：
代謝率の実験的操作に関連したグルココルチコイド（GC）の効果量（Cohen's D ± 95％CI）を、治療群および研究ごとにグループ分けして示した森林プロット。正方形の面積は実験のサンプルサイズに比例する（1/s.e.）。
図3.
グルココルチコイドの効果量（CohenのD）は、哺乳類（開丸）と鳥類（閉丸）の研究で同様に、代謝率の効果量の増加に伴って増加する。点の面積は、実験のサンプルサイズ（すなわち、GCを測定した個体数の平方根）に比例する。
MRとGCの効果量の間の関連は、Taxa、before/after、実験/対照効果、代謝変数、または治療タイプを1つずつモデルに追加しても、統計的に有意なままであった。さらに、これらの変数はいずれもGC効果量に有意な影響を与えず、MRとGC効果量の間の関連もこれらの要因に依存しなかった（すなわち、これらの変数とMR効果量の間の交互作用は常に有意ではなかった；表2、S4）。後者の結果は、予測iiiを裏付けるものである。これらの効果のいずれもモデルを有意に改善しなかったことから、すべての因子を除去した最終モデルは、GC効果量の予測因子としてMR効果量のみを含むものであった（表1）。これらのモジュレーターは有意ではなかったにもかかわらず、関連は予想された方向にあり、個体内変動（すなわち、実験／対照効果）を含み、before／after効果を含まない研究が、より高いGC効果量を報告していた（表S4、図S3）。
表2.
研究間でグルココルチコイドの効果量を調節するために考慮されたすべての変数（代謝率、分類群、時間効果、個体内変動、代謝変数、および治療タイプ）の主効果を示す表。完全なモデルを表S4に示す。
考察
GC変動の一貫した解釈を見つけることは困難であることが証明されており、この目的のために、我々はエネルギー代謝とGCの相互作用に焦点を当てた簡略化した枠組みを提示した（Box 1）。この枠組みに基づいて、我々は3つの予測を立て、代謝率を操作しGCを同時に測定した内温動物における研究のメタアナリシスを通して検証した。解析の結果、私たちの予測は確認され、代謝率を増加させる実験操作はGCの比例的増加を誘導することが示された（図3）。この関連は、エネルギー回転の変動がGCレベルの変動を促す重要な要因であることを示している。この観点からすると、GCの多くの下流効果（例えば、免疫機能や生殖のダウンレギュレーション、学習の強化など；McEwen & Wingfield 2003; Sapolsky et al.
GCレベルに対する代謝率の効果は、代謝率を高めるために用いられた操作の種類とは無関係であり、我々の第3の予測を裏付けるものであった。しかし、この予測の確認は、有意な効果がないことに依存しており、証拠がないことは証拠がないことの証拠にはならないことに注意されたい。しかしながら、我々の最終モデルの残留異質性は、サンプリング分散により予想されるレベルから逸脱しておらず、我々の第3の予測をさらに裏付けている。
我々は、メタアナリシスを実験的研究に限定しており、MRとGCの間の関連は、より自然な文脈ではあまり明らかではないと予想している。GCとMRの関連は、動物が異なるが安定したレベルの代謝率で維持されているときに最も明らかになるであろう。実験室での研究では平衡条件を作り出すことができるが、野生では通常、条件はより変動しやすい。代謝率が変動する場合、例えば活動の短期的な変動により、GCの変動は代謝率の変動に追従するが、タイムラグが生じる（ボックス1）。さらに、実験では研究の平均的な個体内での関連性が推定されるが、自然界で収集されたデータは通常、個体間の変動に依存している（ただしMalkocら2022を参照）。個人間の関連性は、GCレベルとGC反応性の個人差により、個人内の関連性よりも強くないだろう（例えば、Liuら 1997; Weaverら 2004; Yehudaら 2014; Taffら 2018, 2022）。被験者間のばらつきは、種間レベルではさらに大きいと思われ、この予想に沿って、MR / GCの関連性に関する比較証拠はまちまちである。哺乳類では強い正のMR / GC相関が報告されているが（Haase et al 2016）、Francis et al（2018）は鳥類や他の四肢動物分類群では一貫したGC / MR相関を見いださなかった。しかし、最近の比較分析では、鳥類のGC変異は推定体温調節コストと正の相関があり（Rubalcaba & Jimeno 2022）、トカゲのGC変異は外温動物の代謝率に直接影響する体温と正の相関があることが示された（Rubalcaba & Jimeno in press）。両者の結果が対照的なのは、MRとGCのデータが必ずしも同等の状態の個体から収集されたものでないためかもしれない。したがって、動物が同じ状態にあるときに代謝率とGCを測定すること、できれば両方の変数を同時に測定することの重要性を強調する。
メタアナリシスに含まれる研究では、誘導されたMRの増加に応じてGCが増加したが、予想されるMRの増加に応じてGCが増加することもある（Box 1）。例えば、「コルチゾール覚醒反応」（Fries et al 2009）として知られるヒトの早朝のGC増加は、MRの増加に対する準備と解釈することができ、実際に「早起きの鳥」は、覚醒後の1時間に「夜更かしの鳥」よりも高いGCレベルを示している（Kudielka et al 2006）。同様に、競技前のアスリートではGCレベルが上昇する（van Paridon et al 2017）が、この文脈では心理的ストレスの影響と予想される代謝の必要性を分けることは困難である。MRの増加を予期するように動物を訓練し、その結果GCが予期的に増加するかどうかを調べる実験は、Box 1に示した枠組みの興味深い追加テストになるだろう。
GCレベルがしばしば生物の「ストレス」と福祉に関する情報を提供すると仮定されることから、観察されたパターンが代謝率ではなく心理的ストレスに対する影響の結果であり得るかどうかという疑問が生じる。この疑問が生じるのは、エネルギー消費の操作は常に「間接的」であり、代謝率の直接的な操作とは対照的に、代謝率の上昇を誘導するために外部からの処置が用いられるからである。あるプロセスが起こっていないことを決定的に証明することは不可能であることは認めるが、「ストレス効果」で今回の結果が説明できる可能性は低いと考える。第一に、代謝率の操作方法は研究によって大きく異なるが、操作の種類はMRとGCの関連に明白な影響を及ぼさなかったからである。これは、我々のメタアナリシスに含まれる研究の1つで、MR / GCの関連を、MRを増加させる2つの治療法、周囲温度と心理的ストレッサーとしての騒音との間で比較するために特別にデザインされた研究の結論でもあった（Jimeno et al 2018）。第2に、GCの増加がMRの増加に比例するという知見は、誘発された心理的ストレスが誘発されたMRに比例する場合にのみ、心理的ストレスによって説明することができる。第三に、このパターンは、GC変動の機能的帰結について知られていることと一致している（Box 1）。最後に、ヒト（Sawai et al.2007、Balanos et al.2010、Carroll et al.2009）、哺乳類（Harris et al.2006、軽度かつ予測不能な慢性ストレス：García-Díaz et al.2007）、鳥類（Jimeno et al.2018）において、多様で非傷害的な心理的ストレッサーは代謝率を増加させ、一般的にGCがストレッサーに反応して増加する理由を説明する。したがって、MRとGCの間の因果関係は、今回の知見の唯一の可能な説明ではないが、最も穏当な説明であると我々は主張する。MRを直接操作することは困難であるが、この説明を確認することも否定することも可能であり、例えば、MRに影響を与えることが示されている甲状腺ホルモン（Moreno et al.）さらに、今回の所見の解釈に基づいて予測されるように、採血直前のエネルギー回転がGC値の予測因子であるかどうかを調べることも有益であろう。エネルギー消費量またはその代用指標（加速度計など）をモニターする装置や技術の利用を増やすことは、GC-MR関連の一般性についての理解を深める方法かもしれない。
GC値が生理的ストレスの代用品であると仮定した著者らは、GC変動がフィットネスに及ぼす影響に関する結果がまちまちであるなど、所見の解釈に苦慮してきた。我々の発見は、このような変動を解釈する方法を提供する： GCは、エネルギー代謝を促進する役割に関して調節されており、研究者にはこの観点から研究結果にアプローチし、解釈することを奨励する。例えば、GCと繁殖成功の間に正の相関がある場合は、高い代謝率を維持できる個体がより高いフィットネスを達成することを示し（例えばBauch et al, 2016）、負の相関がある場合は逆の効果を示す（例えばOuyang et al 2013；この特定の対比に関するより一般的な議論についてはAtema et al, 2021を参照）。例えば、免疫機能の抑制（Cain & Cidlowski 2017）、成長（Allen 1996）などである。しかし、この枠組みでは、GCの下流への影響は、現在のエネルギー代謝レベルのシステムレベルの読み出しに対する反応として理解することができ、高レベルの場合、エネルギーを必要とするさまざまなプロセスへのエネルギー配分に影響を与える。この考え方では、GCとエネルギーを必要とするプロセスとの間の関連は非対称的であり、GCは例えば成長へのエネルギー配分に影響を与えるが、成長からGCレベルへの直接的なフィードバックはないということになる。結論として、GCは「ストレスホルモン」として広く捉えられているが、我々は異なる解釈を提示し、GCの変動がエネルギー消費量の変動以上の生理的ストレスを明らかにするかどうか疑問視している。
資金提供
BJはMCIN/AEI/10.130 39/501100011033の助成金FJC2019-039748-Iを受けた。
補足情報
表S1.
研究の選択手順と見つかった研究数
表S2：メタ解析に含まれる各研究から抽出した情報を記載した表（エクセルシートあり）。
表S3：エフェクトサイズの計算。この文書には、抽出されたデータ、抽出された論文の一部、効果量の計算、さらにメタ分析と表S2に含まれる結果が、1研究につき1シート含まれている（エクセルシートが利用可能）。
表S4.
メタ回帰モデル（定量的アプローチ）は、(a)分類群、(b)前後効果、(c)実験／対照効果、(d)代謝変数としてのMetabolic RateまたはHeart Rateの使用、(e)治療タイプ、が研究間の代謝率（MR）とグルココルチコイドの効果量間の関連に及ぼす影響を検定する。
図S1：
代謝率の実験的操作に関連する代謝率（MR）の効果量（コーエンのD±95％CI）を、治療群および研究ごとにグループ分けして示した森林プロット。正方形の面積は実験サンプルサイズに比例する（1/s.e.）。
図S2.
研究間の代謝率とグルココルチコイドの効果量（CohenのD）の関係。パネルは、代謝率の効果量をln変換しない場合（左パネル）とln変換した場合（右パネル）の関連を示す。点の大きさは実験サンプルサイズ（すなわちグルココルチコイドを測定した個体数の平方根）に比例する。グラフのデータ点数は研究数より多いことに注意。いくつかの研究では複数の実験処理が含まれていたからである（研究IDは統計解析においてランダム因子として含まれる）。
図S3.
代謝率とグルココルチコイドの効果量（Cohen's D）の研究間の関係（a)前後効果（時間効果を含む研究は開丸と破線、時間効果を含まない研究は閉丸と連続線、方法参照）、b)実験／対照効果（個体内変動を含む研究は開丸と破線、個体内変動を含まない研究は閉丸と連続線）。点の大きさは実験サンプルサイズ（すなわちグルココルチコイドを測定した個体数の平方根）に比例する。グラフのデータ点数は研究数より多いことに注意。これは、いくつかの研究には複数の実験処理が含まれているからである（研究IDは統計解析においてランダム因子として含まれる）。ほとんどの研究では個人内変動が含まれ、時間効果は含まれていないため、Before/After効果およびExperiment/Control効果の結果は慎重に解釈されるべきである。
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Instituto de Investigación en Recursos Cinegéticos (IREC), CSIC-UCLM-JCCM, Ronda de Toledo 12, 13005 Ciudad Real, Spain, Instituto Pirenaico de Ecologia (IPE), CSIC, Avda. Instuto Pirenaico de Ecologia (IPE), CSIC, Avda. Nuestra Señora de la Victoria, 16, Jaca, Spain
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ORCID iD: 0000-0003-3040-0163
サイモン・フェルハルスト
フローニンゲン大学（オランダ
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