脂肪組織中の親油性汚染物質は2型糖尿病における体重変化関連リスクを説明できるか？
Duk-Hee Lee, In-Kyu Lee
初出：2023年2月1日
https://doi.org/10.1111/jdi.13976
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最近、韓国の150万人以上の2型糖尿病患者において、体重減少と体重増加の両方が心血管疾患（CVD）および全死亡のリスク上昇と関連し、明確なU字型の関連性が示された1。体重増加した患者の予後が悪いことは、現在の肥満のパラダイムと一致していたが、体重減少した患者のCVDと死亡のリスク上昇は直感に反するように思われた。著者らは、減量の心代謝プロファイルに対する利点がよく知られているため、これを意外なことと解釈し、除脂肪体重の減少、体重の変動、意図しない体重減少など、いくつかの方法論的説明を提示した1。しかし、脂肪組織に蓄積された親油性汚染物質の動態が、2型糖尿病患者の体重変化と予後不良の間のU字型関連に関与している可能性がある。

脂肪組織に蓄積された親油性汚染物質
研究者や臨床医にはほとんど知られていない重大な事実は、ヒトの脂肪組織が非常に多くの環境汚染物質で広く汚染されていることである2。その代表的なものが、残留性有機汚染物質（POPs）に分類される化合物である。これらの汚染物質は、親油性が強い、生分解されにくい、食物連鎖で生物濃縮される、半減期が数年から数十年と非常に長いなどの共通の特徴をもっている。POPsの例としては、有機塩素系殺虫剤、ポリ塩化ビフェニル（PCB）、ダイオキシン、ポリ臭化ジフェニルエーテルなどが挙げられる。また、POPs以外にも、親油性が低く半減期の短い化学物質も脂肪組織で検出されています。したがって、現代社会において、ヒトの脂肪組織は、代謝や体外への排泄が容易でない外来化学物質を貯蔵する臓器と考えることができる。

1960 年代から 1970 年代にかけて、POPs に属する高用量の個別化合物が野生動物やヒトに害を及ぼす可能性が報告さ れて以来、POPs（特に塩素化 POPs）の生産と使用は世界中で禁止または厳しく規制されてきた。その結果、現在、人間がこれらの化学物質にさらされる量は非常に少なくなっています。しかし、食物連鎖の汚染により、人間は低用量のPOPsに継続的に暴露されながら生活している。

POPsへの曝露は、母体から乳児へ容易に移行するため子宮内で始まり、出生後も授乳やPOPsに汚染された食物の摂取により継続する。POPsのような親油性汚染物質がヒトの体内に入ると、主に脂肪組織に蓄積され、トリグリセリドの脂肪分解の際にゆっくりと循環に放出される。脂肪組織への蓄積は、他の重要な臓器に到達するPOPsの量を減少させるため、全身のシステムという観点からは、保護的であると見なすことができるのです。

親油性汚染物質の動態は、どのように肥満や体重減少に結びつくのでしょうか？
近年、低用量の POPs への慢性的な曝露が、一般集団における 2 型糖尿病や心血管疾患を含む多くの慢性疾患のリスクと関連することが知られている3, 4. POPsに属する個々の化合物の高用量はミトコンドリア毒素としてよく知られているが、最近のヒトおよびin vitroの研究では、低用量のPOPsでも酸化的リン酸化の障害を通じてミトコンドリア機能を損なうことが証明された5。したがって、低用量 POPs への慢性的な曝露は、広範なミトコンドリア機能障害関連疾患の発症に関与している可能性がある。

ヒトを対象とした研究のほとんどでは、循環血液中の POPs 濃度を曝露バイオマーカーとして用いている。実際、POPs の血清濃度は、外部からの最近の暴露量ではなく、脂肪組織から循環中に放出される POPs の量に よって決定される6。したがって、脂肪組織に蓄積されたPOPsの動態は、最近の疫学研究から得られたPOPsに関する知見と直接的に関連している3, 4。

脂肪組織の脂肪分解の増加が循環中のPOPs濃度の上昇につながる2つの状況が存在する：（1）インスリン抵抗性を伴う肥満、および（2）体重減少2。この2つの状況は、脂肪組織という観点からは矛盾しているように思われる。しかし、どちらも脂肪細胞から循環器系へのPOPsの放出がより多くなることを意味する。したがって、Parkら1が報告した予後不良に関連する2つの状況である体重増加と体重減少は、POPsの血清濃度を上昇させる要因とみなすことができる（図1）。

詳細は画像に続くキャプションに記載
図1
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パワーポイント
キャプション
意図的な体重減少も親油性汚染物質の動態に影響を与える。
体重が減少した人の予後が悪いことは、さらに議論されるべきことである。意図的でない減量はそれ自体が予後不良の指標となるため、意図的な減量と区別することが重要である。しかし、意図的であろうとなかろうと、どんなタイプの減量でも、脂肪組織からより多くのPOPsが循環中に放出される。詳細には、意図的な減量は健康的な食事と運動からなるライフスタイルの変化を伴うことが多いため、意図的でない減量時のPOPsの放出は意図的な減量時のそれよりも問題であろう。実際、健康的な食事と定期的な運動は、低用量の POPs がヒトに与える害を打ち消す実用的な方法として提案されている7。

それにもかかわらず、意図的に体重を減らした人であっても、POPに関連した不利益が存在する。体重過多または肥満の2型糖尿病患者を対象に、意図的な集中減量の効果を調べた大規模ランダム化比較試験、Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) 研究は、この可能性を示唆しました。この試験8では、過体重または肥満の2型糖尿病患者において、意図的な集中的減量を行ったところ、短期的にはほとんどの既知のCVD危険因子が有意に改善することが示されました。しかし、対照群と比較して、長期的にはCVDイベントを減少させることができなかった。最近、意図的な減量中に観察されるPOPsの動態が、Look AHEAD研究から得られた予期せぬ結果のメカニズムである可能性が示唆されている9。

肥満のパラドックスは、脂肪組織の隠れた役割によって説明できるのか？
過体重または肥満の2型糖尿病患者において生存率が高いことは、疫学研究において繰り返し観察されている10。この現象は「肥満パラドックス」として知られ、2型糖尿病を含む様々な疾患の患者さんで報告されています。他の疾患と比較して、2型糖尿病患者における肥満パラドックスはより不可解に見えます。なぜなら、過体重または肥満は2型糖尿病発症の強い危険因子であり、過体重または肥満患者の血糖コントロール改善のために減量が推奨されるからです。現在、2型糖尿病患者における肥満パラドックスは、Parkらの研究で観察された体重減少と予後不良の予期せぬ関係の説明と同様に、疫学研究の方法論の限界の結果であるとも解釈されている10。

しかし、肥満パラドックスには生物学的な説得力がある。すなわち、POPsの貯蔵場所としての脂肪組織の役割は、健康な人と比べて、すでに恒常性の乱れに苦しんでいる患者においてより重要である可能性があるのである。POPs はミトコンドリア毒素として作用する可能性があるため、天然の脂質滴を持つ脂肪組織への POPs の貯蔵は、他の重要な臓器に POPs が存在するよりも比較的安全であると考えられる。特に、「健康な」脂肪組織を大量に持つことは、患者にとって有益であると考えられる。

結論
まとめると、肥満と体重変化に関する研究分野には、欠けている知識がある。脂肪組織から循環系に放出されるPOPsの量は、インスリン抵抗性を伴う肥満の人や、意図的に体重を減らした人では、関係なく増加するのです。体重過多や肥満の人には生活習慣の改善による意図的な減量が広く推奨されていますが、POPsの役割を考慮しないアプローチはトレードオフ効果により、長期的な利益につながらない可能性があります。

脂肪組織に蓄積されたPOPsの存在が認識されると、肥満の問題は複雑化する。脂肪量の減少にのみ焦点を当てた現在の一般的な体重管理のアプローチは、最適とは言えないかもしれない。脂肪量とPOPsの動態の両方を考慮した、革新的な体重管理戦略の開発が必要である。

資金提供
本研究は，大韓民国科学情報通信部の資金提供による国立研究財団（助成番号 2019R1A2C1008958）の支援を受けて実施された．

ディスクロージャー（DISCLOSURE
著者は利益相反がないことを宣言する。

参考文献
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