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炎症性腸疾患
オリジナル研究
年齢を超えた炎症性腸疾患の危険因子としての抗生物質の使用：集団ベースのコホート研究 FREE

https://gut.bmj.com/content/72/4/663

http://orcid.org/0000-0002-1571-5856Adam S Faye1、http://orcid.org/0000-0002-6880-5759Kristine Højgaard Allin2,3、Aske T Iversen2、http://orcid.org/0000-0003-4729-1485Manasi Agrawal2,4、Jeremiah Faith5、Jean-Frederic Colombel4、http://orcid.org/0000-0002-4391-7332Tine Jess2,3。
Adam S Faye博士（Medicine/Population Health, NYU Langone Health, New York, NY 10016, USA; adam.faye@nyulangone.org） 宛にご連絡ください。
要旨
背景 環境要因が疑われる炎症性腸疾患（IBD）の罹患率が増加している。抗生物質はそれ以前の世代におけるIBD発症と関連しているが、成人におけるIBDリスクへの影響は不明である。

目的 10歳以上の全個人において、用量反応、時期、抗生物質のクラスなど、抗生物質曝露がIBDリスクに及ぼす影響を評価する。

デザイン デンマーク全国登録を用いて、2000年から2018年の間に10歳以上の住民を対象とした集団ベースのコホートを構築した。抗生物質曝露後のIBD発症率比（IRR）をポアソン回帰を用いて算出した。

結果 総数6 104 245人、追跡期間87 112 328人年、新規IBD症例52 898例であった。抗生物質への曝露は、曝露しなかった場合と比較して、すべての年齢層でIBDのリスク上昇と関連していたが、40～60歳および60歳以上で最大であった（10～40歳、IRR 1.28, 95％CI 1.25～1.32; 40～60歳、IRR 1.48, 95％CI 1.43～1.54; 60歳以上、IRR 1.47, 95％CI 1.42～1.53 ）。すべての年齢群で正の用量反応が観察され、潰瘍性大腸炎とクローン病の両方で同様の結果が見られた。IBD発症のリスクが最も高かったのは、抗生物質曝露の1〜2年後であり、消化管病原体の治療にしばしば処方される抗生物質クラスの使用後であった。

結論 抗生物質曝露はIBDのリスク上昇と関連しており、40歳以上で最も高かった。このリスクは、累積的な抗生物質曝露、消化管病原体を標的とした抗生物質の使用、および抗生物質曝露後1～2年以内に増加した。

データ入手に関する声明
データは合理的な要求があれば入手可能である。本研究に関連するすべてのデータは、論文に含まれるか、補足情報としてアップロードされている。合理的な要求があれば、さらなるデータも入手可能である。

https://doi.org/10.1136/gutjnl-2022-327845

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このトピックですでに知られていること
環境因子は炎症性腸疾患（IBD）の発症に極めて重要な役割を果たしていると考えられている。

抗生物質は若年者のIBD発症に関与しているが、成人のIBD発症を評価したデータは限られている。

本研究で追加されたこと
抗生物質への曝露は、10歳以上のすべての人のIBDリスクを増加させたが、40～60歳および60歳以上で最も高かった。

正の用量反応が観察され、暴露後1-2年で最もリスクが高く、消化管病原体を標的とする抗生物質で最もリスクが高かった。

この研究が研究、実践、政策にどのように影響するか
抗生物質曝露とIBD発症との関連は、公衆衛生対策としての抗生物質スチュワードシップの重要性を強調し、消化管マイクロバイオームが、特に高齢者におけるIBD発症の重要な因子であることを示唆している。

はじめに
炎症性腸疾患（IBD）は腸の慢性免疫介在性疾患であり、主に2つのサブタイプからなる： 1 2 世界的には、IBDは700万人近くが罹患しており、この数は今後10年間で増加すると予想されている3 4。このような趨勢を変えるためには、IBDの発症につながる危険因子を慎重に検討する必要がある4-7。

IBDは遺伝的要因と環境的要因が複雑に絡み合って発症すると考えられている。しかし、それぞれの要因に起因するリスクは、新規発症のIBDを発症する高齢者に比べ、若年成人ではIBDの家族歴が陽性である可能性が高いなど、時代によって異なるようである。高齢者のIBD発症において遺伝的危険因子の有病率が低いことは、加齢に伴い環境が重要な役割を果たすことを浮き彫りにしている8 9。にもかかわらず、IBD発症における環境因子の役割の変化を評価したデータはほとんどない。

若年者のIBD発症に関連する危険因子のひとつに、抗生物質への曝露がある。デンマークの全国コホート研究において、生後早期の抗生物質の使用は、小児のIBD発症リスクを約2倍に増加させた10。このリスクは、UCと比較してCDと診断された人に多く、使用後数カ月で最も強かった。スウェーデンで行われた全国規模の症例対照研究でも同様の結果が認められ、抗生物質の使用はIBD発症リスクを約2倍増加させた11。サブグループ解析では、高齢者においても抗生物質の累積使用はIBD発症と関連していたが、それは過去に2コース以上の抗生物質が処方されていた場合に限られていた。

そこで、全国的な非選択集団ベースの研究デザインを用いて、(1)抗生物質曝露とIBD発症の間の用量反応関係、(2)CDとUCの個別のリスク、(3)IBD発症に対する抗生物質使用時期の影響、(4)IBD発症に対する抗生物質クラスの役割の評価を含め、10歳以上の全個人における抗生物質投与後のIBDリスクを評価することを目的とした。

材料と方法
研究対象者
デンマーク市民登録システム（Danish Civil Registration System：CRS）には、デンマークに居住する全住民の人口統計学的情報が登録されている12。CRSを用いて、2000年1月1日から2018年12月31日の間に10歳以上となり、IBDと診断されたことのない住民のユニークなコホートを同定した。年齢が10歳以上であること、デンマークに5年以上居住していること（抗生物質曝露を評価するため）の基準を満たす最も早い日から追跡した。移住が数回あっても上記の基準を満たす場合は、最初の期間のみを考慮した。

抗生物質曝露
デンマーク全国処方登録（Danish National Prescription Register）はCRSとリンクしており、1995年以降デンマークの地域薬局で償還されたすべての処方薬の個人レベルのデータが含まれており、これはデンマークにおけるすべての抗菌薬処方の約90％に相当する13。Hviidらによる研究と同様に、抗生物質の充填日を抗生物質の使用日とみなした。10 抗生物質の用量反応はコース数に基づいて定量化され、前回の使用から1ヵ月以内に同じクラスの抗生物質が処方された場合は1コースとみなした。

抗生物質の投与コース数は時間変動変数と考え、各コースの抗生物質は曝露後1～5年間のリスク時間にのみ寄与するものとした。抗生物質への曝露から1年のタイムラグを設けた理由は、逆因果の可能性を制限するためであり、これは先行研究11 15と同様である。この可能性をさらに制限するために、タイムラグを2年に延長する感度分析も行った。デンマークで処方された抗生物質は、個々の抗生物質またはクラスを評価するのに十分な検出力がない場合、クラス別にニトロフラントイン、ナロースペクトラムペニシリン、エクステンデッドスペクトラムペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、マクロライド、その他に分類し、分析した15。ニトロイミダゾールとフルオロキノロンも、この2つのクラスが消化管病原体の治療によく処方されるため、対象とした（オンライン補足表1）。特定の種類の抗生物質曝露の解析では、抗生物質の投与歴のある人は、直近の投与歴に従って人時情報を提供した10 11。

補足資料
[gutjnl-2022-327845supp002.pdf]
炎症性腸疾患
国際疾病分類8または第10改訂（ICD-8/10）コードを用いた1995年以降のデンマークにおけるすべての入院、救急外来、および外来受診のデータを含むデンマーク全国患者登録（Danish National Patient Register）を用いて、新たにIBDと診断された個人を同定した16。IBDは、以下のICDコードのいずれかを有するものとして定義した： CD：ICD-8コード563.01-09またはICD-10コードK50；UC： UC：ICD-8コード563.19、569.04またはICD-10コードK51。UC: ICD-8 code 563.19, 569.04 or ICD-10 code K51; UC: ICD-8 code 563.19, 569.04 or ICD-10 code K51 Danish National Patient Registerにおける先行研究により、この方法は検証され、IBD患者を同定する際の高い精度と完全性が実証されている17 18。初回IBD診察時にUCとCDの両方に関連するICDコードが存在する0.46%の症例では、診察に関連する主診断コードが使用された。CDとUCの両方の診断コードがある残りの0.06%の症例は、CDの診断にデフォルトされた。

共変量
年齢や性別などの人口統計学的変数は、デンマークのCRSから取得した。都市化（1平方メートルあたりの人口に基づく）および社会経済指標は、Danish CRSの住所情報を公式の要約統計とリンクさせることで取得した。プロトンポンプ阻害薬（PPI）、抗ウイルス薬、抗真菌薬の使用も、これらの投薬の結果として起こりうるマイクロバイオームの変化を考慮するために把握した（オンライン補足表2）。

統計解析
抗生物質曝露とIBDの関連を評価するため、10歳以上の個人をIBD診断、移住、死亡、または2018年12月31日のいずれか先に発生するまで縦断的に追跡した。処方登録は1995年以降しか完全でなかったため、少なくとも5年間の抗生物質曝露データが得られるように、時間軸は2000年から開始した。フォローアップの人年およびIBD症例数は、抗生物質曝露によって分類された。発症率比（IRR）はポアソン回帰（IBD症例数を追跡期間の対数をオフセットとして対数線形回帰）を用いて推定した。すべてのモデルは、性別、年齢（1年単位）、暦期間（1年単位）、社会経済的地位（低、中低、中高、高）、都市化の程度（50人/km2未満、50～349人/km2、350～999人/km2、1000～1999人/km2、2000人/km2以上）、およびPPI、抗真菌薬、抗ウイルス薬の使用で調整した。特定の抗生物質クラスによるIBDのリスクを分析する際には、過去の抗生物質コースの回数と時期についてモデルを追加調整した。すべての統計解析はSAS（米国ノースカロライナ州ケーリー）のバージョン9.4を用いて行われ、本研究はデンマークデータ保護庁の承認を得た。

患者と一般の参加
本試験のデザインに参加した患者はいなかったが、本試験結果の普及には一般市民が関与している。

結果
10歳以上の計6 104 245人がコホートに組み入れられ、年齢と暦上の時間が進むにつれて、複数のグループに貢献できるようになった。その結果、87 112 328人年の追跡調査が行われ、50.4％が女性であった。合計で5,551,441人（90.9％）が少なくとも1コースの抗生物質を投与された（表1）。追跡期間中、UCの新規症例は36 017例、CDの新規症例は16 881例であった。

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表1
研究コホートの人口統計学的情報

全体として、抗生物質への曝露は、曝露のない人と比較して、すべての年齢層でIBDのリスク上昇と関連していた（10～40歳、IRR 1.28, 95％CI 1.25～1.32; 40～60歳、IRR 1.48 95％CI 1.43～1.54; 60歳以上、IRR 1.47 95％CI 1.42～1.53 ）。これはCDとUCの両方に当てはまり、CDのリスクはUCに比べてわずかに高かった（10-40歳、IRR 1.40 95％CI 1.33 to 1.47、40-60歳、IRR 1.62 95％CI 1.51 to 1.74、60歳以上、IRR 1.51 95％CI 1.40 to 1.63）（表2）。さらに感度分析では、抗生物質曝露から2年のタイムラグを含めても同様の結果が得られた（オンライン補足表3）。さらに、性別と抗生物質曝露回数の間に交互作用が観察された（p<0.01、オンライン補足表4）。

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表2
抗生物質曝露の罹患率比

抗生物質の投与回数
抗生物質の投与回数を評価すると、1回ごとにリスクが増加し、正の用量反応関係を示した： 10～40歳、40～60歳、60歳以上では、1コースあたりのIRRは1.11（95％CI 1.10～1.12）、1.15（95％CI 1.14～1.16）、1.14（95％CI 1.13～1.15）であった（オンライン補足表5）。最もリスクが高かったのは、5コース以上の抗生物質を投与された患者で、すべての年齢群で同様であった（10～40歳、IRR 1.69、95％CI 1.61～1.76；40～60歳、IRR 2.12、95％CI 2.01～2.23；60歳以上、IRR 1.95、95％CI 1.85～2.04；図1）。

図1
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図1
抗生物質の投与回数に基づく炎症性腸疾患（IBD）、潰瘍性大腸炎（UC）、クローン病（CD）の発症率比（IRR）。

抗生物質の使用時期
IBDの発症リスクが最も高かったのは、抗生物質服用後1〜2年で、その後1年ごとにすべての年齢層でリスクが低下した（表3）。特に、10-40歳では、抗生物質投与後1-2年のIRRが1.40（95％CI 1.35-1.44）であったのに対し、投与後4-5年のIRRは1.13（95％CI 1.08-1.20）であった。同様に、40～60歳では、抗生物質投与1～2年後のIRRは1.66（95％CI 1.59～1.73） 対 4～5年後のIRRは1.21（95％CI 1.13～1.29） であったが、60歳以上では、抗生物質投与1～2年後のIRRは1.63（95％CI 1.57～1.70） 対 4～5年後のIRRは1.22（95％CI 1.14～1.31） であった。サブグループ解析では、UCとCDの両方の発症リスクを評価した場合も同様であった。

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表3
抗生物質投与時期別罹患率比

抗生物質の種類
抗生物質の種類別に評価すると、ニトロフラントインは、すべての年齢層でIBDの発症と関連が認められなかった唯一の抗生物質の種類であった（図2）。最もリスクの高いクラスは、ニトロイミダゾール系抗生物質（10〜40歳、IRR 1.31、95％CI 1.19〜1.42；40〜60歳、IRR 1.43、95％CI 1.28〜1.58；60歳以上、IRR 1.61、95％CI 1.41〜1. 83）、および消化管病原体を標的とするために一般的に使用されるフルオロキノロン系抗菌薬（10～40歳、IRR 1.76、95％CI 1.60～1.93；40～60歳、IRR 1.79、95％CI 1.61～1.97；60歳以上、IRR 1.54、95％CI 1.41～1.69）であった。CDとUCの両方を評価した場合も結果は同様であった。

図2
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図2
抗生物質のクラスに基づく炎症性腸疾患（IBD）、潰瘍性大腸炎（UC）、クローン病（CD）の発症率比（IRR）。

考察
600万人以上を対象としたこのデンマークの全国規模の集団ベースの研究において、抗生物質の使用はIBDの発症リスクの増加と関連しており、UCとCDの両方で観察された。IBDのリスクは40歳以上で最も高く、その後の抗生物質の服用ごとに増加し、消化管病原体の治療に一般的に処方される抗生物質群に暴露された後に最も高くなった。

26-28 健康な高齢者と若年成人のマイクロバイオームを比較した最近の研究では、高齢者ではビフィズス菌の存在量が減少していることが判明しており、これはIBD患者にも見られる特徴である29 30。こうした加齢に伴う変化は、抗生物質の使用によってさらに悪化する可能性があり、腸内マイクロバイオームの多様性をさらに奪い、長期にわたる微生物の変化を引き起こす可能性がある28。最近の別の研究では、若いマウスでは抗生物質の投与により20日以内に腸内マイクロバイオームが回復したのに対し、高齢のマウスでは6ヵ月後もマイクロバイオームの変化が見られたことから、年齢がマイクロバイオームの変化に与える影響がさらに強調されている。Nguyenらによる症例対照研究でも同様の結果が得られており、抗生物質の使用は、おそらく腸内微生物のシフトを通じて、加齢に伴うIBD発症にますます重要な役割を果たす可能性がある11。

さらに、抗生物質の投与が繰り返されると、このようなシフトがより顕著になり、最終的に腸内細菌叢の回復が制限される可能性がある32。このことは、抗生物質の投与回数の増加がIBD発症リスクの増加と関連しているという我々の知見をさらに裏付けている。サブグループ解析では、抗生物質使用後にUCとCDの両方のリスクが上昇することも観察された。しかし、先行研究ではあまり一貫した結果が得られておらず、抗生物質の使用はCDの発症とは関連するが、UCの発症とは関連しないという結果もある33。これは、これらの先行研究では対象年齢が若かったことが影響していると思われるが、我々の研究ではUCと抗生物質の使用との関連は10〜40歳の年齢層で最も低かった。高齢者ではUCとCDの両方の発症リスクが高いことから、人生の後半におけるIBDの発症に環境因子が強く関与していることがさらに強調され、マイクロバイオームの変化がUCとCDの両方の発症の危険因子であることが示唆された8 34。

逆因果のリスクを最小化するために1年間のタイムラグを含めて抗生物質の使用時期を評価したところ、すべての個人で最もリスクが高かったのは、抗生物質曝露後1-2年後であった11 15。これはUCとCDの両方に当てはまり、IBD発症の潜在的な引き金としての抗生物質使用の重要性を示唆している。さらに、感度分析において、抗生物質曝露のタイムラグを2年とした場合も同様の結果が得られた。このことは、特に血便の存在はしばしば即時的な評価を促すため、UCにおける診断の遅れは限定的であると考えられることから、我々の所見をさらに支持するものである。先行データとの関連から、これは抗生物質の使用による微生物環境の持続的変化の結果であり、最終的にIBDの発症に寄与している可能性がある28 32。

特定の抗生物質クラスを評価したところ、腸内細菌叢に影響を及ぼす抗生物質はIBD発症リスクを高めることがわかった。このリスクは、特に消化管内の細菌性病原体を標的とするニトロイミダゾール系抗菌薬やフルオロキノロン系抗菌薬を使用した場合に最も高く、UCとCDに分けて評価した場合も同様であった。このことは、小児や若年成人では示されているが、高齢者ではこれまで評価されていない。11 33 37 さらに、消化管病原体を標的とする抗生物質としてあまり一般的に使用されていない抗生物質（すなわち、ナロースペクトラムペニシリン系）では、リスクは減少したものの、これらの使用は依然としてIBDの発症と関連していた。このことは、腸内細菌環境の変化がIBDの発症に重要な役割を果たすという考え方をさらに支持し、消化管病原体の治療に使用されない抗生物質も含め、多くの抗生物質が腸内細菌叢に影響を及ぼす可能性があるという重要な点を強調している38。

この所見は、Nguyenらの先行研究データ（消化管に特異的な病原体を標的とする抗生物質クラスがIBD発症リスクが最も高い11）と一致している。しかし、この先行研究では、評価したすべての抗生物質クラスがIBD発症と関連していたことに留意すべきである。この特異的な違いは、おそらく先行研究がニトロフラントインを独自のクラスとして評価していないこと、年齢別に抗生物質クラスを評価していないこと、PPI、抗真菌薬や抗ウイルス薬の使用、本解析で行ったような個人の複数の抗生物質クラスの経時的使用について調整していないことに起因している。

この研究の長所は、デンマーク全土の600万人以上の非選択集団を19年間前向きに追跡調査し、追跡不能者がほとんどいない計画と規模である。これにより、十分な検出力が確保され、調査結果の一般化可能性が高い。さらに、デンマークで利用可能な全国登録データにより、すべての個人と処方を注意深く前向きに長期にわたって追跡することができるため、想起バイアスや選択バイアスのリスクを排除することができる。さらに、我々の研究は、PPIの使用だけでなく、腸内マイクロバイオームに影響を与える可能性のある抗真菌薬や抗ウイルス薬の使用についても調整している点でユニークである。

これらの長所にもかかわらず、議論に値するいくつかの限界がある。抗生物質曝露からのタイムラグを1年と2年の両方に設定したが、逆因果の可能性は依然として存在する。しかし、上述したように、(1)診断の遅れがより短い（新規発症UC）、(2)抗生物質曝露から4-5年後に発症、(3)消化管感染症の治療に伝統的に処方されていない抗生物質（例えば、ナロースペクトラムペニシリン）を使用した人たちの間で所見が持続していることから、この可能性は低いと考えられる。第二に、抗生物質のクラスは得られたが、抗生物質の使用に関する具体的な適応症や潜在的な病原体は、データ登録の中では公開されていない。従って、抗生物質の使用とIBDの発症との間に関連は認められるものの、根本的な感染症そのものがこの結果の主な要因である可能性がある。第3に、外来での抗生物質処方に関する完全なデータは入手できるが、入院での抗生物質使用と服薬アドヒアランスは確認できない。最後に、年齢、性別、時代、都市化の程度、社会経済指標、PPIの使用、抗ウイルス剤および抗真菌剤の使用、ならびに過去の抗生物質投与歴について調整したが、さらなる交絡因子の可能性はまだ存在する。

結論として、この研究は、抗生物質がIBDの発症に果たす役割について、年齢を問わず重要な洞察を提供する初めての全国規模のコホート研究である。我々の結果は正の用量反応を示し、特に40歳以上の成人において抗生物質曝露とIBD発症との間に強い関連があることを強調している。さらに、このリスクは抗生物質使用直後の数年間で最も高く、消化管マイクロバイオームに影響を与える抗生物質のクラスを超えて持続し、UCとCDの両方の発症と関連していた。したがって、公衆衛生対策として、抗生物質のスチュワードシップは、多剤耐性菌の発生を抑制し、IBDのリスクを軽減するためにも重要であると考えられる。基礎となる病態生理学の理解を深めるために、今後の研究では、この研究を基に、IBDの発症に関連する抗生物質の使用による腸内細菌叢の変化を調べる必要がある。

補足資料
[gutjnl-2022-327845supp001.pdf]
データ入手に関する声明
データは合理的な要求があれば入手可能である。本研究に関連するすべてのデータは、論文に含まれるか、補足情報としてアップロードされている。合理的な要求があれば、さらなるデータも入手可能である。

倫理に関する声明
出版に関する患者の同意
該当なし

倫理承認
本研究はヒトを対象としており、Danish Data Protection Agencyの承認（#2015-57-0102）を得ている。数百万人の患者（一部死亡）を含む既存のデータセット

謝辞
Jill Gregory：ビジュアルアブストラクトデザインへの貢献。

参考文献
↵ Ungaro R , Mehandru S , Allen PB , et al . 潰瘍性大腸炎。Lancet 2017;389:1756–70.doi:10.1016/S0140-6736(16)32126-2 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27914657 CrossRefPubMedGoogle Scholar
Torres J , Mehandru S , Colombel J-F , et al . クローン病。The Lancet 2017;389:1741-55.doi:10.1016/S0140-6736(16)31711-1 Google Scholar
↵ 炎症性腸疾患共同研究者。The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the global burden of disease study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020;5:17-30.doi:10.1016/S2468-1253(19)30333-4 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31648971 PubMedGoogle Scholar
↵ Kaplan GG , Windsor JW . 炎症性腸疾患の世界的進化における4つの疫学的段階。Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021;18:56-66.doi:10.1038/s41575-020-00360-x pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33033392 CrossRefPubMedGoogle Scholar
Ananthakrishnan AN , Donaldson T , Lasch K , et al . 高齢患者における炎症性腸疾患の管理：課題と機会。Inflamm Bowel Dis 2017;23:882-93.doi:10.1097/MIB.000000001099 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28375885 PubMedGoogle Scholar
↵ Everhov Åsa H , Halfvarson J , Myrelid P , et al . スウェーデンにおける60歳以上で炎症性腸疾患内と診断された患者の発生率と治療。Gastroenterology 2018;154:518-28.doi:10.1053/j.gastro.2017.10.034 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29102619 PubMedGoogle Scholar
ȕEuropean Crohn's and Colitis Organisation. ECCO - P653 The changing epidemiology of IBD in the western world: a population-based study from Denmark. https://www.ecco-ibd.eu/publications/congress-abstracts/item/p653-the-changing-epidemiology-of-ibd-in-the-western-world-a-population-based-study-from-denmark.html Google Scholar
Ruel J , Ruane D , Mehandru S , et al . IBDの年齢スペクトラム：それは同じ病気か？Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:88-98.doi:10.1038/nrgastro.2013.240 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24345891 PubMedGoogle Scholar
ニモンズD 、リムディJK 。高齢者と炎症性腸疾患。World J Gastrointest Pharmacol Ther 2016;7:51-65.doi:10.4292/wjgpt.v7.i1.51 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26855812 PubMedGoogle Scholar
Hviid A , Svanström H , Frisch M . 小児期における抗生物質の使用と炎症性腸疾患。Gut 2011;60:49-54.doi:10.1136/gut.2010.219683 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20966024 Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵ Nguyen LH , Örtqvist AK , Cao Y , et al . 抗生物質の使用と炎症性腸疾患の発症：スウェーデンにおける全国症例対照研究。Lancet Gastroenterol Hepatol 2020;5:986-95.doi:10.1016/S2468-1253(20)30267-3 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32818437 PubMedGoogle Scholar
デンマーク市民登録制度。デンマークの市民登録制度。800万人のコホート。Dan Med Bull 2006;53:441-9.pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17150149 PubMedGoogle Scholar
Kildemoes HW , Sørensen HT , Hallas J . デンマーク全国処方登録。Scand J Public Health 2011;39:38-41.doi:10.1177/1403494810394717 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21775349 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
Veimer Jensen ML , Aabenhus RM , Holzknecht BJ , et al . デンマークの一般診療における2010年から2017年までの高齢者集団の抗生物質処方。Scand J Prim Health Care 2021;39:498-505.doi:10.1080/02813432.2021.2004754 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34818137 PubMedGoogle Scholar
口腔内抗生物質使用と大腸リスク ↵ Zhang J , Haines C , Watson AJM , et al . 英国における経口抗生物質使用と大腸がんリスク（1989-2012年）：マッチドケースコントロール研究。Gut 2019;68:1971-8.doi:10.1136/gutjnl-2019-318593 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31427405 Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵ Andersen TF , Madsen M , Jørgensen J . 現代健康科学の貴重なデータ源。Dan Med Bull 1999;46:263-8.pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10421985 PubMedWebGoogle Scholar
を用いた、クローン病診断の評価 ↵ Fonager K , Sørensen HT , Rasmussen SN , et al . デンマークの病院情報システムにおけるクローン病と潰瘍性大腸炎の診断の評価。Scand J Gastroenterol 1996;31:154-9.doi:10.3109/00365529609031980 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8658038 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
Albaek Jacobsen H , Jess T , Larsen L . デンマーク全国患者登録における炎症性腸疾患診断の妥当性：北デンマーク地域の集団ベースの研究。Clin Epidemiol 2022;14:1099-109.doi:10.2147/CLEP.S378003 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36226162 PubMedGoogle Scholar
↵ Jackson MA , Goodrich JK , Maxan M-E , et al . プロトンポンプ阻害薬は腸内細菌叢の組成を変化させる。Gut 2016;65:749-56.doi:10.1136/gutjnl-2015-310861 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26719299 Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵ Stamatiades GA , Ioannou P , Petrikkos G , et al . 炎症性腸疾患患者における真菌感染症：系統的レビュー。Mycoses 2018;61:366-76.doi:10.1111/myc.12753 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29453860 PubMedGoogle Scholar
↵ Risum M , Astvad K , Johansen HK , et al . デンマーク全国真菌症サーベイランス研究の更新2016-2018：15年の視点での疫学的変化。J Fungi 2021;7. doi:doi:10.3390/jof7060491. [Epub ahead of print: 19 Jun 2021].pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34205349 Google Scholar
↵ Le Cleach L , Trinquart L , Do G , et al . 免疫不全の非妊娠患者における性器ヘルペス発生予防のための経口抗ウイルス療法。Cochrane Database Syst Rev 2014:CD009036.doi:10.1002/14651858.CD009036.pub2 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25086573 Google Scholar
↵ Liu J-W , Lin S-H , Wang L-C , et al . 健康な成人および小児における季節性インフルエンザの転帰に対する抗ウイルス薬の比較：系統的レビューおよびネットワークメタ解析。JAMA Netw Open 2021;4:e2119151.doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.19151 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34387680 PubMedGoogle Scholar
↵ Leach SA , Connell R . ピロカルピンによる唾液流の刺激によるアルビノラットの小窩裂溝う蝕の回復。齲蝕研究1990;24:127-9.doi:10.1159/000261253 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2340543 PubMedWebGoogle Scholar
プロトンポンプインヒビターが腸管に及ぼす影響 ↵ Imhann F , Bonder MJ , Vich Vila A , et al . プロトンポンプ阻害薬は腸内細菌叢に影響を与える。Gut 2016;65:740-8.doi:10.1136/gutjnl-2015-310376 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26657899 Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵ Ragonnaud E , Biragyn A . 高齢者の「健康的な」老化の鍵となる腸内細菌叢。Immun Ageing 2021;18:2.doi:10.1186/s12979-020-00213-w pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33397404 CrossRefPubMedGoogle
Schwartz DJ , Langdon AE , Dantas G . 抗生物質の擾乱によるヒトマイクロバイオームへの影響を理解する。Genome Med 2020;12:82.doi:10.1186/s13073-020-00782-x pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32988391 PubMedGoogle Scholar
腸内細菌叢の組成と時間的安定性 高齢者における腸内細菌叢の組成と時間的安定性。ISME J 2016;10:170-82.doi:10.1038/ismej.2015.88 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26090993 CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Glassner KL , Abraham BP , Quigley EMM . マイクロバイオームと炎症性腸疾患。J Allergy Clin Immunol 2020;145:16-27.doi:10.1016/j.jaci.2019.11.003 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31910984 CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Li J , Si H , Du H , et al . 健康な若年成人と高齢者の腸内細菌叢構造とアクチノバクテリア量の比較：パイロット研究。BMC Microbiol 2021;21:13.doi:10.1186/s12866-020-02068-z pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33407122 PubMedGoogle Scholar
腸内細菌叢の動態 ↵ Laubitz D , Typpo K , Midura-Kiela M , et al . マウスにおける抗生物質曝露後の腸内細菌叢回復の動態（パイロットスタディ）。Microorganisms 2021;9. doi:doi:10.3390/microorganisms9030647. [Epub ahead of print: 20 03 2021].pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33804656 Google Scholar
↵ Dethlefsen L , Relman DA . ヒト遠位腸内細菌叢の抗生物質擾乱繰り返しに対する不完全回復と個別反応。Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108 Suppl 1:4554-61.doi:10.1073/pnas.1000087107 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20847294 CrossRefPubMedGoogle Scholar.
Ungaro R , Bernstein CN , Gearry R , et al . 抗生物質がクローン病の新規発症リスク上昇に関連するが、潰瘍性大腸炎には関連しない：メタアナリシス。Am J Gastroenterol 2014;109:1728-38.doi:10.1038/ajg.2014.246 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25223575 CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Fenneman AC , Weidner M , Chen LA , et al . 糖尿病と消化管の炎症性疾患の病因における抗生物質。Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2022. [Epub ahead of print: 18 Oct 2022].pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36258032 Google Scholar
Taleban S , Colombel J-F , Mohler MJ , et al . 炎症性腸疾患と高齢者：レビュー。J Crohns Colitis 2015;9:507-15.doi:10.1093/ecco-jcc/jjv059 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25870198 CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Kang HS , Koo JS , Lee KM , et al . 潰瘍性大腸炎診断の2年の遅れは、抗腫瘍壊死因子αの使用と関連している。World J Gastroenterol 2019;25:989-1001.doi:10.3748/wjg.v25.i8.989 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30833804 PubMedGoogle Scholar
↵ Ianiro G , Tilg H , Gasbarrini A .Antibiotics as deep modulators of gut microbiota: between good and evil. Gut 2016;65:1906-15.doi:10.1136/gutjnl-2016-312297 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27531828 Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
Elvers KT , Wilson VJ , Hammond A , et al . 英国のプライマリケアで最も一般的に処方される抗生物質に対するヒト腸内細菌叢の抗生物質誘発性変化：系統的レビュー。BMJ Open 2020;10:e035677.doi:10.1136/bmjopen-2019-035677 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32958481 PubMedGoogle Scholar
アクセルラッドJE , オレンO , アスクリングJ , et al . 胃腸感染症は炎症性腸疾患のオッズを増加させる全国症例対照研究。Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17:1311-22.doi:10.1016/j.cgh.2018.09.034 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30389589 PubMedGoogle Scholar
補足資料
補足データ
このWebのみのファイルは、著者から提供された電子ファイルからBMJ Publishing Groupによって作成されたものであり、内容の編集は行っていない。

データ補足1
データ補足2
脚注
ツイッター @AdamFayeMD, @KristineAllin, @manasiagrawalmd, @PREDICTIBD

貢献者 ASF：本試験の着想とデザイン、データ解析と解釈、論文の起草と改訂、最終承認。KHA、ATI：研究の着想と計画、データ収集、統計解析とデータの解釈、論文の修正と最終承認。MA：研究の着想と計画、データの解釈、論文の修正、最終承認。JF：研究の着想、データの解析と解釈、論文の修正と最終承認。J-FC： J-FC：研究の着想と計画、データの解析と解釈、論文の修正、最終承認。TJ：研究の着想と計画、データの統計的解析と解釈、保証人、論文の修正と最終承認。

資金提供 ASF：National Institute of Aging（R03AG078927-01）。MA：米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所（K23DK129762-01）。TJ：デンマーク国立研究財団（助成番号DNRF148）。

競合利益 ASF：Crohn's and Colitis Foundationからの研究支援、GLG、M3、Janssen、Guidepointのコンサルタント。JF：ヴェーダンタ・バイオサイエンシズ社およびイノベーション・ファーマシューティカルズ社のコンサルタント、ヴェーダンタ・バイオサイエンシズ社の科学諮問委員会。JC：アッヴィ、ヤンセンファーマ、武田薬品から研究助成金、アッヴィ、アムジェン、アラガン、フェリング、シャイアーから講演料。アッヴィ、アムジェン、アラガン、フェリング・ファーマシューティカルズ、シャイアー、武田薬品から研究助成金、アッヴィ、アムジェン、アリーナ・ファーマシューティカルズ、ベーリンガー・インゲルハイム、BMS、セルジーン・コーポレーション、イーライリリー、フェリング・ファーマシューティカルズ、ガルメッド・リサーチ、ジェネンテック、グラクソ・スミス・クライン、ヤンセン・ファーマシューティカルズ、カレイド・バイオサイエンシズ、イメデックス、イムニック、イテレイティブ・スコープス、メルク、マイクロバ、ノバルティス、PBMキャピタル、ファイザー、サノフィ、武田薬品、TiGenix、Viforからコンサルタント料； Intestinal Biotech Development社のストックオプションを保有。

患者および一般市民の参加 この研究のデザイン、実施、報告、普及計画に患者および/または一般市民が関与した。詳細は「方法」の項を参照。

証明および査読 委託ではなく、外部査読を受けた。

補足資料 本コンテンツは著者から提供されたものである。BMJ Publishing Group Limited（BMJ）の審査を受けておらず、査読を受けていない可能性がある。また、査読を受けていない可能性もある。議論されている意見や推奨事項はすべて著者のものであり、BMJが承認したものではない。BMJは、本コンテンツに依拠することから生じるすべての責任および義務を否認します。コンテンツに翻訳されたものが含まれる場合、BMJは翻訳の正確性および信頼性（現地の規制、臨床ガイドライン、用語、薬剤名、薬剤投与量を含むが、これらに限定されない）を保証せず、翻訳および翻案その他から生じる誤りおよび／または脱落について責任を負わない。

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後援
英国消化器病学会
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