慢性腸炎犬に対する補助療法としての糞便微生物移植の臨床的効果-41頭のレトロスペクティブケースシリーズ

2023年4月17日 09:45

https://www.mdpi.com/2306-7381/10/4/271

で
リンダ・トレソン
1,2,*,
トーマス・シュピルマン
1,
レイチェル・ピラ
3,
ウルリカ・ルドヴィグソン（Ulrika Ludvigsson
2,
ヨーゼフィン・ヘルグレン
2,
グニラ・オルメダル
2と
ヤン・S・スチョードルスキー
3
1
ヘルシンキ大学獣医学部馬・小動物医学科（Agnes Sjöberginkatu 2, Helsinki University, 00014 Helsinki, Finland
2
Evidensia Specialist Animal Hospital、Bergavagen 3、25466 Helsingborg、スウェーデン
3
テキサスA&Mスクールオブベテリナリーメディスン＆バイオメディカルサイエンス（4474 TAMU, College Station, TX 77843, USA）小動物臨床科学科消化器研究室
*
著者名：Author to whom correspondence should be addressed.
Vet. Sci. 2023, 10(4), 271; https://doi.org/10.3390/vetsci10040271
受理された： 2023年2月7日／改訂：2023年3月29日／受理：2023年3月29日／掲載：2023年4月3日
(本記事は、特集「犬と猫の消化器疾患」に属するものです）
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レビューレポートバージョンノート
簡単なまとめ
慢性腸炎は犬でよく見られるが、すべての犬が標準的な治療で満足のいく反応を示すわけではない。標準的な治療がうまくいかない場合、犬に対して糞便微生物叢移植（FMT）を行うことができることを示唆する症例報告がいくつかある。ここでは、慢性腸炎の犬41頭を対象に、3～41ヶ月の経過観察を行い、糞便微生物叢移植の効果について報告する。いずれの犬も、以前は標準的な治療で満足のいく結果を得ることができなかった。ほとんどの犬は、10〜20日の間隔をあけて3回のFMT治療を受けた。この治療は、すでに治療を受けている維持療法や食事療法と並行して行われた。治療後、31/41頭の犬で臨床症状が減少し、ほとんどの犬で下痢が減り、活動的になった。16頭については、初回FMTの前に糞便を採取した。その結果、糞便異食指数が著しく上昇し、より重度の異食症であった犬は、より軽度の異食症であった犬に比べ、FMTに対する反応がより不良であった。本研究は、糞便微生物叢移植が慢性腸疾患の標準治療の補助として有用であるとのこれまでの症例報告を支持するものである。
要旨
慢性腸炎（CE）は犬では一般的であるが、すべての罹患犬が標準的な治療に反応するわけではない。これまでに2つのケースシリーズで、非反応性のCEを有する犬に対する糞便微生物移植（FMT）の成功が報告されている。本レトロスペクティブ研究の目的は、より多くのCEを有する犬集団において、補助療法としてのFMTの臨床効果を記述することであった。ある紹介動物病院でCEの治療を受けている0.6～13.0歳（中央値5.8）の犬41頭を対象とした。犬には、1～5（中央値3）のFMTを5～7g/kg体重の用量で直腸浣腸として投与した。犬炎症性腸疾患活動指数（CIBDAI）は、ベースライン時と最後のFMT後とで比較された。保存された糞便サンプル（n = 16）は、ディスバイオシスインデックスで分析された。ベースライン時のCIBDAIは2～17（中央値6）であったが、FMT後は1～9（中央値2、p<0.0001）に減少した。その後、31/41頭の犬が治療に反応し、それぞれ24/41頭、24/41頭の犬で糞便の質および/または活動レベルが改善した。ベースライン時のdysbiosis indexは、good responseerとpoor responseerで有意に低かった（p = 0.043）。この結果から、FMTは反応不良のCEを有する犬の補助療法として有用であることが示唆された。
キーワード
糞便微生物移植、犬、慢性腸疾患、非反応性腸疾患、ディスバイオシス、ディスバイオシスインデックス

はじめに
慢性腸疾患は犬に広く見られる疾患であり、罹患犬の大部分はエビデンスに基づく治療プロトコルに反応する [1] 。しかし、CEを発症した犬の約15～43％が非反応性腸症（NRE）を有し、長期予後が悪く、安楽死のリスクが高いことが研究で示されています［2,3］。健康な犬と胃腸（GI）疾患のある犬の腸内細菌叢を比較した最近のメタアナリシスでは、GI疾患のある犬の大多数がディスバイオーシスであると結論付けられています［4］。このディスバイオシスは、健康な犬と比較して、Faecalibacterium、Fusobacterium、Blautia、Turicibacter、Clostridium hiranonisの多様性が著しく低下して存在量が減少し、またディスバイオシス指数と大腸菌の存在量が増加するという特徴を有しています。NREの新たな治療法として、理論的にはディスバイオシスに直接対処できる糞便微生物移植術（FMT）が考えられます。糞便微生物移植は、マイクロバイオームを改善し疾患活動性を低下させるために、健康なドナーから疾患を持つレシピエントに腸内細菌叢を移植するために使用されます。クロストリジオイデスディフィシル感染症を再発した人においては、FMTは抗生物質による治療よりも有効である[5]。さらに、FMTは人の潰瘍性大腸炎に関する2つのプラセボ対照試験で使用されています[6,7]。最大の研究では、直腸FMTを繰り返し行うことで、プラセボを投与した3/40人の患者に対して、FMTを投与した11/41人の患者で寛解に至った[6]。より小規模な研究では、経口FMTを繰り返すと、FMTを受けた患者の8/15で寛解に至り、プラセボを受けた3/20と比較された[7]。コクランのメタアナリシスでは、「便微生物移植は、潰瘍性大腸炎において臨床的寛解を達成する参加者の割合を増加させる可能性がある」と述べられています [8]。また、クローン病の治療においても、糞便微生物叢移植が有望視されている [9,10] 。
犬では、無作為化試験において、FMTはパルボビロシスの子犬の回復までの時間と入院期間を有意に短縮しました[11]。さらに、急性下痢症の犬において、1回のFMTで7日目のメトロニダゾールの投与と同程度に糞便スコアを改善し、その後の28日間で腸内細菌叢の回復に寄与しました[12]。しかし、急性出血性下痢症候群の犬8頭を対象とした小規模なプラセボ対照試験において、糞便微生物叢移植は、臨床的に好ましい効果を示さなかった[13]。現在、犬の慢性下痢症に対するFMTの効果は、1つの前向き研究といくつかの査読付きケースシリーズまたは症例報告で確認できる[14,15,16,17,18]。前向き研究では、CEを有する犬20/27頭でFMTに対する臨床的反応が認められた[18]。犬慢性腸症臨床活動指数（CCECAI）は、凍結乾燥FMTカプセルを毎日経口投与する1ヶ月の治療を終了した15日後に、ベースラインと比較して有意に減少した。なお、15日目以降の臨床成績は報告されていない。ケースシリーズでは、9頭のNREの犬が、1回のFMTの3日後に犬炎症性腸疾患指数（CIBDAI）が有意に減少した[16,19]。ごく最近の小動物臨床医のFMT経験に関する世界的な観察研究では、回答した33/115人の臨床医がFMTの経験を持っていた[20]。慢性腸疾患は、FMTを実施する最も一般的な適応であった。様々な適応症に対するFMTの臨床反応は、回答者の52％が「混合」、33％が「良好」と報告した。しかし、投与量、投与回数、投与間隔は回答者によって大きく異なり、有効性を評価することは非常に困難であった。CEで凍結乾燥FMTカプセルを使用するためのプロトコルが公開されている[18]。しかし、凍結乾燥カプセルは多くの国で入手が非常に困難である。標準化されたプロトコルを用いて、CEを持つより多くの犬集団で直腸浣腸としてFMT治療を行うデータはまだ不足している。本研究の主な目的は、CEを有する犬における補助療法としてのFMTのCIBDAIに基づく臨床効果を評価し、転帰に関する縦断的データを提供することであった。第二の目的は、糞便の保存が可能な動物において、FMTに反応した犬と反応しなかった犬のベースライン時および経時的なdysbiosis index（DI）を比較することであった［21］。
材料と方法
2.1. 研究デザインおよび倫理承認
本研究は、スウェーデンのヘルシンボリにあるEvidensia Specialist Animal Hospital（ESAHHS）の診療記録のレトロスペクティブレビューであった。組み入れ期間は、2019年3月から2022年7月までであった。インフォームド・オーナー・コンセントの前に、FMTの手順とその原理をすべての犬の飼い主に説明し、5人を除くすべての犬の飼い主に、FMTに関する文書による情報も提供された。自然排便の糞便サンプルは、FMT前の寄生虫スクリーニングのためにESAHHSに持ち込まれたサンプル、およびFMTのためにESAHHSに持ち込まれた糞便サンプルから、飼い主の同意を得て保管された。スウェーデンでは、犬の自然排泄糞便サンプルは、正式な倫理的承認なしに採取することができる。
2.2. 動物
除去食、プロバイオティクス、免疫抑制剤による治療で満足な効果が得られず、FMT後3ヶ月以上の経過観察が可能なCEを有する個人所有の犬を対象とした。CEを発症した犬は、最低8週間、消化器疾患の臨床症状が持続的または断続的に見られた経歴を持つ。これらの犬の以前のワークアップには、超音波検査による腸外疾患の除外、基礎コルチゾールを含む臨床化学、血液学、寄生虫学、および消化管粘膜炎症の病理組織学的証拠が含まれていた。また、腸管生検を欠くが他の基準を満たす犬も、12ヶ月以上のGI徴候の既往がある場合は対象とした。さらに、臨床的に安定しているが、著しい副作用を伴うコルチコステロイドの維持量を必要とする犬や、臨床症状をコントロールするために抗生物質を必要とする頻繁な再燃を起こす犬も対象とした。除外基準は、FMTと並行して新たな免疫抑制療法を開始する、食事を変更する、維持療法を増量する、FMT治療中に腸内寄生虫が検出される、医療記録が不完全である、であった。
3頭のドナー犬は、臨床的に健康なスタッフ所有の犬で、ボディコンディションスコアは4-5/9であった。1頭は去勢された雄のゴールデンレトリバーで、7歳から10歳までドナーとして使用された。この犬は、移植の90％以上でドナーとして使用されました。他の2頭のドナーは、4歳の無傷の雄のミックスブリードテリアタイプの犬と、1歳からドナーを務めるようになった無傷の雌のラブラドールレトリバーであった。彼らはプレミアムメンテナンスドライフード食を与えられ、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬、免疫抑制剤による治療を受けたことがなかった。ドナー犬はCIBDAIが3以下、DIが-3以下[21]、拡張型β-ラクタマーゼ耐性大腸菌は陰性であった。また、年に1回、糞便寄生虫の検査とdysbiosis indexの検査が行われた。主なドナー犬は、短鎖脂肪酸（SCFA）産生菌であるFusobacteriumとFaecalibacteriumの存在量が多く、別の機会にdysbiosis indexの一部としてqPCRで測定されました（図1）。対象犬のうち1頭はESAHHSから遠距離に住んでおり、最初の2回の治療では現実的な理由からストックホルムのアニクラ・アルバーノ動物病院に紹介されましたが、ESAHHSで3度目のFMTが行われました。ストックホルムのドナー犬はDIが-6.2であり、ESAHHSのドナー犬と同じ方法でスクリーニングされた。
図1. 最も使用頻度の高いドナー犬の2つの時点における（a）Faecalibacteriumと（b）Fusobacteriumの糞便中存在量。グレーゾーンは基準区間を表す。
2.3. FMTの手順
ドナー犬の便は、毎日から隔日でビニール袋に採取し、日付と重量をラベルして冷凍保存し、各処置の前48時間以内にFMTの処理まで-20℃で保存した。冷凍糞便の最大保存期間は3ヶ月であった。処置の前には、最低6時間食べ物を控えたが、レシピエントは水を飲むことを許可された。処置の直前に、レシピエントは排便のために30〜60分間歩かされた。禁忌事項がなければ、処置の15分前に低用量のアセプロマジン（0.1mg/kg）を皮下投与した。既知の心臓疾患、または原因不明の心雑音を有する犬には前投薬を行わなかった。
FMTプロトコルは、Chaitmanら（2020年）による既発表のプロトコルに基づくものであった[12]。レシピエントの5～7g/kg体重の量の新鮮な冷凍糞便を、処置の前に4～24時間、指定の冷蔵庫で解凍した。その後、室温で0.5-1時間保存し、所定のブレンダーで混合し、移植物の望ましい質感（軽度から中程度の圧力でシリンジおよび直腸カテーテルに通すことができる粘度）が得られるまで20-120mLの滅菌生理食塩水を加えて混合した。その後、移植物を篩で濾過した。濾過された移植物は、60mLの滅菌済みシリンジで吸引され、16フレンチのフタル酸フリーPVCカテーテルを使用して直腸投与された。FMT後、飼い主は犬の運動を最小限に抑え、4～6時間食事を控えるよう指示された。
推奨される治療計画は、10～20日の間隔を空けて3回のFMTを行うことであるが、犬の飼い主はどの時点でもそれ以上の治療を拒否することができる。
2.4. CIBDAI、臨床反応とアウトカムの定義
犬のIBD活動指数は、ベースライン時および3回目のFMT後7～21日の間に算出した。1回または2回のFMTを受けた犬については、フォローアップのCIBDAIは、1回のFMTまたは2回のFMTのうち最後のFMTから7～21日の間に計算された。CIBDAIを算出するために必要な質問は、すべてESAHHSの病歴電子テンプレートの一部であった。犬の飼い主は、臨床病歴聴取時に糞便採点表を使用して糞便の質を採点した[22]。FMTに対する臨床的反応は、図2に従って評価された。転帰については、FMT 3から執筆時点まで犬を追跡調査した。1回または2回のFMTを受けた犬については、1回のFMTの日または2回のFMTの最後の日から追跡調査を行った。飼い主がESAHHSに連絡するほど深刻な再燃があった場合、抗炎症剤の維持量を増やした場合、そしてFMTを繰り返したかどうかを記録しました。さらに、食事や薬の変更など、治療プロトコルに変更があった場合は、その旨が記載されました。
図2. FMTに対する反応性の分類のフローチャート。また、良好な反応者は、ベースラインと比較してCIBDAIが2以上改善する必要があった。ベースラインのCIBDAIが4～5で、軽度の臨床的疾患活動性を示す場合、CIBDAIが一定であれば、反応は良好と評価されたが、維持療法はこれまで不可能であった用量まで漸減することができる。
2.5. 糞便サンプルの保管と発送
糞便サンプルはESAHHSで-20℃に保存され、ドライアイスでテキサスA&M大学獣医学部・生化学研究所の消化器研究所に6～12ヶ月ごとに優先的に出荷された。サンプルの状態は到着時に記録された。
2.6. バクテリアのqPCR分析
サンプルは、以前に記載されたように細菌qPCR分析で分析された[19]。ディスバイオシスは、健康な犬と慢性腸炎の犬の間で有意に異なることが示されている、以前に発表された指標を使用して評価した。抗生物質による治療中、または4週間以内に抗生物質による治療を受けていた犬の糞便サンプルは、qPCR分析から除外した。
2.7. 統計解析
すべてのデータ解析は、市販の統計ソフトウェアパッケージ（GraphPad Prism 6.0, GraphPad Software）を用いて実施した。正規性検定には、D'Agostino and Pearson omnibus normality testを使用した。FMT前後のCIBDAI、および良好な反応者と短時間反応者、不良反応者を合わせたベースライン時のCIBDAIの比較は、いずれも正規分布を示さなかった。そのため、前者はWilcoxon matched-pairs signed rank testで、後者はMann-Whitney testで解析した。良好な反応者対短期間反応者、反応不良者の合計におけるベースライン時のDIの比較は、ガウス分布に従った。そのため、統計解析には標準分布が等しい非対称t-testを用いた。0.05以下のp値は、統計的に有意であるとみなされた。
結果
3.1. 動物編
0.6歳から13歳（中央値5.8歳）の41頭の犬が、組み入れ基準に合致した。最も多い犬種はジャーマンシェパード（4/41）、次いでゴールデンレトリバー（3/41）、ミックス犬（3/41）だった（表1）。雄犬は28頭で、そのうち15頭が無傷、13頭が去勢、雌犬は13頭で、そのうち8頭が去勢、5頭が全雌犬であった。FMTを実施する最も一般的な理由は、下痢（32/41）、嗜眠（18/41）、副腎皮質ステロイドを耐えられる維持量まで漸減することが困難（13/41）、または腹痛や不快感のさまざまな兆候（13/41）でした。犬は、最初のFMTの前に1～110（中央値20）ヶ月間、CEを治療していた。
表1. FMTで治療されたCEを有する犬41頭の組み入れ時の選択されたデータ。
34/41頭の犬から腸の生検が可能であった（表2）。生検は33頭で内視鏡的に、1頭で開腹手術により採取され、WSAVAガイドライン[23]に従ってグレード付けされた。最も一般的な病理組織学的診断は、22/34頭の犬で軽度から中等度のリンパ球-形質細胞性腸炎および/または大腸炎であった（Table 2）。胃からの生検は32頭、小腸からの生検は34頭、大腸からの生検は27頭で可能であった。
表2. CEを発症した犬34頭の消化管生検の病理組織学的報告。
表現型については、ほとんどの犬（24/41）が部分的に免疫抑制反応性腸症（P-IRE）であった。これらの犬は免疫抑制療法にある程度反応したが、臨床症状を許容できるレベルまでコントロールするには不十分であった。7頭の犬はIREであったが、皮膚石灰沈着症または頻繁に裂傷する非常に薄く虚弱な皮膚、嗜眠および/または重度の筋肉萎縮（3/7）のような、許容できない皮膚科学的副作用（4/7）と関連するコルチコステロイドの用量を必要とした。これらの犬のうち1頭は、血清アルブミン濃度が20g/L未満の蛋白喪失性腸症（PLE）にも罹患していた。5頭の犬は、様々な食事や治療プロトコールへの反応が非常に悪い非反応性腸症（NRE）であった。このうち1頭はPLEにも罹患していた。3頭の犬はP-IREと抗生物質反応性腸症（ARE）であり、そのうち2頭は再燃を抑えるために頻繁に抗生物質を投与する必要があり、1頭は臨床症状をある程度抑えるためにコルチコステロイド24時間投与、クロラムブシル48時間投与、メトロニダゾール24時間投与の両方を必要としました。1頭の犬は、加水分解食とマルチストレイン・プロバイオティクスに反応したが、尿路感染症に対する抗生物質の治療後に胃腸の徴候が激しく再燃した。最後に、組織球性潰瘍性大腸炎（HUC）とリンパ球性・形質細胞性・好酸球性混合腸炎と診断されたフレンチブルドッグが含まれています。この犬は6週間のエンロフロキサシン投与に反応したが、抗生物質投与終了後21日目に下痢を起こし再発した。先に述べたPLEの2頭以外に、血清アルブミン濃度が20g/L以下であった犬はいなかった。
38頭の犬が組み入れ時に副腎皮質ステロイドの治療を受けており、そのうち23頭の犬は副腎皮質ステロイドと並行してセカンドラインの免疫抑制剤で治療を受けていた（表1）。ほとんどの犬（28/41）は、加水分解タンパク質の食事を与えられていた（表1）。
3.2. FMTと臨床的反応
治療は全般的に容易であり，犬にもよく受け入れられた。30頭（71％）が一連の治療として3回のFMTを受け、6頭が2回のFMTを受け、2頭が5回のFMTを受け、2頭（いずれも非応答者）は1回のFMTを受け、1頭が4回のFMTを受け、1頭が5回以上のFMTを受けた。
41頭中31頭（76％）において、FMTは臨床症状の改善と関連していた。26頭の犬が良好な反応を示し、5頭の犬が短期間の反応を示し、10頭の犬がFMTの非反応者であった。23頭の犬は、FMT 2または3後に臨床徴候のさらなる改善を示した。すべての反応者は、FMT 1および/またはFMT 2の後にある程度の臨床的改善を示した。治療前のCIBDAI範囲（中央値）は全犬で2-17（6）であり、FMT 3後は1-9（2）に減少した。1回または2回のFMTを受けた犬については、1回のFMTまたは2回のFMTのうち最後のFMTの後にフォローアップCIBDAIを算出した。その差は統計的に有意であった（p < 0.0001、図3）。
図3. 糞便微生物移植（FMT）治療を受けた慢性腸疾患犬41頭のFMT前と3回以上のFMTを受けた犬におけるFMT3後の犬炎症性腸疾患活動指数（CIBDAI）。1回または2回のFMTを受けた犬のみ、フォローアップCIBDAIは、1回のFMTまたは2回のFMTのうち最後のFMT後に算出した。短い横線は中央値を表す。長い縞模様の線は、臨床的に重要でない疾患の上限であるCIBDAIを3として表しています。
ベースライン時の疾患活動性はさらに、良好な反応者（n=26）と短時間反応者と不良反応者の合計（n=15）で比較したが、グループ間に有意差はなかった（図4）。ベースライン時のCIBDAI範囲（中央値）は、良好反応者では3～15（5）、不良反応者では2～17（6）でした（p = 0.55）。
図4. 慢性腸症を有する犬41頭（うち良反応者26頭（●）、短時間反応者5頭（■）、不良反応者10頭（▼））のベースライン時の犬炎症性腸疾患活動指数（CIBDAI）を、順次FMTに対する臨床反応後に層別した。短い横線は中央値を表す。長い縞模様の線は、臨床的に重要でない疾患の上限であるCIBDAIを3として表している。
病理組織報告とFMTへの反応については、小腸または大腸の重度の炎症を有する犬4頭中2頭が良好な反応、4頭中1頭が短期間の反応、4頭中1頭が不良な反応であった。
糞便の質の改善と活動量の増加が最も一般的な改善で、それぞれ24/41頭の犬で認められた。これらの犬のうち23頭は、FMT前に下痢をしていた。残りの1頭は排便時に痛みを感じ、粘液の混じった乾燥した固い便が見られたが、FMT後は痛みを感じることなく正常な便と排便に回復した。活動性の向上は、飼い主や他の犬と積極的に遊び、交流するようになった、散歩中に活発に動くようになった、飼い主の後ろではなく前を歩くようになった、長く散歩に行きたがるようになった、日中の睡眠時間が短くなった、などで表されました。活発化した24頭のうち、16頭はFMT前に飼い主から無気力と報告されていた犬である。残りの8頭は、FMT前は普通の活動レベルであったが、FMT後の犬の状態についての自由記述で、飼い主が全員、犬が著しく活動的になったと答えた。
41頭中12頭は、FMT後に副腎皮質ステロイドの投与量を減らしたり、抗生物質を中止することができた。12頭中10頭では、副腎皮質ステロイドの維持量をFMT前には不可能であった量まで漸減させることができた。残りの2頭は下痢が頻発し、メトロニダゾールやタイロシンのみで下痢を止められた。両犬ともFMT後は3〜20ヶ月間、抗生物質の頻繁な使用を中止することができた。最後に、41頭中9頭がFMT後に再燃の頻度が減少または再燃が軽快し、8頭が体重減少、6頭が食欲不振であったがFMT後に食欲増進を示した。
3.3. 副作用
10頭の犬（うち7頭が反応者，3頭が非反応者）がFMT後に副作用を経験した。7頭の犬がFMT後48時間以内に下痢または下痢の悪化を認めたが、1頭の非反応者を除くすべての犬で介入せずに2～3日以内に正常化した。これらの犬のうち4頭は、3回のFMTのうち1回にのみ反応した。残りの10頭中3頭はすべてFMTに反応したが、1頭は3回のFMTのうち3回目から1週間後に下痢と時折嘔吐が再燃し、48時間まで続いた。HUCの犬はFMT1、2の後に顕著な鼓腸、臭い便、軽い嘔吐が2-3日続いたが、FMT3の後にはなかった。この犬には、アセプロマジンを増量し、ヒドロコルチゾンとリドカインを含む直腸坐薬（Xyloproct, Aspen Nordic, Ballerup, Denmark）をFMT2、3の10分前に前投薬した。さらに、糞便移植は、量を減らすために少量の生理食塩水と混合した。この犬では、FMT2および3後に副作用は認められなかった。
3.4. バクテリアのqPCR結果
すべての糞便サンプルは、消化器研究所に到着した時点ではまだ凍結されており、良好な状態であった。初回FMTの前1週間以内に採取された16のベースライン糞便検体は、対象基準に合致していた。8つのベースライン検体は良好な反応者のものであり、8つは反応不良者のものであった。異臭指数は、良好な反応者（-5～3.3（0.4））では、反応不良者（-0.7～6.7（2.8）、p = 0.043, 図5）と比較してベースラインで著しく低い（範囲（中央値））ことがわかった。
図5. FMTに対して良好な反応（（●）n＝8）対不良な反応（（▼）n＝8）を示した16頭の犬における最初の糞便微生物叢移植（FMT）直前のディスバイオシス指数。短い横線は平均値を表す。0の点線は基準区間の上限を表す。結果が2以上であれば著しい異食症、0～2であれば軽度の異食症であることを表している。
3.5. 長期的なアウトカム
すべての犬から3～40ヶ月（中央値17.5ヶ月）のフォローアップ期間が得られた。長期追跡調査に関するデータの一部を表3に掲載した。より詳細な情報は、以下のセクションに記載されている。
表3. 補助療法としてFMTを行った41頭のCE犬における長期転帰（3～40カ月）。
3.5.1. 良好な反応者
良好な反応を示した26頭のうち16頭は、最初の治療から6～40カ月（中央値25カ月）後に1～9回（中央値3回）のFMTを追加投与した。その理由は、16頭中10頭で臨床症状が再発したこと、16頭中5頭で効果を持続させるために最初のシリーズから3～4ヵ月後にブースター投与を追加したこと、1頭で新たに出現した臨床症状を治療しようとしたことでした。臨床症状に対するFMTの追加投与の効果は15/16頭で認められたが、2頭は飼い主によると初回FMT後と同程度の反応を示さなかった。
良好な反応を示した9頭では、FMT後にコルチコステロイドの維持量を減らすことが可能であり、6～39ヶ月（中央値19ヶ月）の全追跡期間中、減量が継続された。その間に軽度の再燃を起こした犬もおり、その際には副腎皮質ステロイドの維持量を時々、一時的に増量する必要があった。再燃を経験した犬のうち、臨床症状をコントロールするためにFMT前と同程度の副腎皮質ステロイドの投与量を必要とした犬はいなかった。本稿執筆時点で、このグループの中で最も追跡期間が長い犬は、39ヶ月間、FMT前よりも臨床的に著しく安定している。FMTの追加投与はなく、FMT前と比較して68％減少した副腎皮質ステロイドの維持投与を受けています。
FMT前に抗生物質の頻繁な使用を必要とした犬のうち2頭とHUCの犬は良好な反応であった。FMT前にタイロシンの頻回投与を必要とした犬のうち1頭は、FMT後、抗生物質なしで20カ月間安定した。20ヵ月後、ブデソニドの維持量を増やしてもコントロールできない、より重度のフレアアップが発生した。その後、タイロシンを7日間使用し、その後、この犬は新たに3回のFMTを行い、無事に治療が終了しました。本稿執筆時点では、2回目のFMTシリーズから10ヵ月後であるが、この犬にはもう抗生物質は必要ない。また、FMT前にメトロニダゾールを1日おきに投与していた犬では、FMT後3カ月間、抗生物質の投与を中止することができました。その後、消化器系以外の理由でガバペンチンの投与を開始したが、48時間以内に下痢が再燃し、その時点で飼い主は再びメトロニダゾールを使用するようになった。最後に、HUCでエンロフロキサシン投与終了21日後に大腸炎が再発した犬は、FMTに反応し、24ヶ月の全フォローアップ期間中、他の薬剤を使用せずに臨床症状から解放された。
良好な反応を示した5頭は、追跡期間中に6.0～13.3歳（中央値10.3歳）で安楽死させられた。すべての犬が、変形性関節症（2/5）、喉頭麻痺と繰り返す誤嚥性肺炎（1/5）、飼い主への噛みつき（1/5）、前庭疾患（1/5）といった消化器疾患以外の理由で安楽死させられた。
3.5.2. 短時間で効果を発揮するレスポンダー
FMTの効果が短時間で持続した5頭のうち、1頭は臨床症状をある程度コントロールするために月1回のFMTで治療しました。この犬のCIBDAIは、FMT前は17、FMT後は9であった。9ヵ月後、この犬には、直腸浣腸の間隔を広げるために、同じドナー犬から凍結乾燥したFMTカプセルを24時間ごとに1個経口投与するようにした。この結果、臨床症状には一定の効果が見られたが、直腸浣腸の間隔を7日間延長することができたに過ぎなかった。その犬は9ヵ月後、激しい呼吸困難のため安楽死させられた。死後検査では、顕著な肺線維症と石灰化が認められた。石灰化は数年にわたる副腎皮質ステロイドの連日投与が原因と考えられたが、漸減すると下痢が悪化したためである。1頭はFMTを繰り返し、その後市販の経口FMTカプセル（DoggyBiome gut restore supplement; AnimalBiome, Oakland, CA, USA）を毎日、4〜5ヶ月ごとに直腸浣腸によるブースター投与を断続する方法に変更した。これにより、FMT前と比較して再燃回数が減少し、1回目のFMTから15ヵ月後の執筆時点では、犬はおおむね安定している。3番目の犬はさらに2回FMTを受け、両方の治療に反応したが、効果は毎回4週間しか持続しなかった。繰り返し行われた糞便異臭指標では、犬の一次胆汁酸の二次胆汁酸への変換を担う細菌であるClostridium hiranonisが持続的に少量であることが示されました[24]。最近の研究では、Clostridium hiranonisの持続的な低存在は、慢性腸炎の犬における胆汁酸代謝異常と関連しています[25]。そのため、胆汁酸分泌抑制剤による治療が開始された。この治療は非常に良好な臨床効果を示し、犬は5ヶ月間安定した状態にあった。その後、激しい腹痛、下痢、動けない、刺激に反応しないなどの急性症状が発生し、飼い主は安楽死を選択した（剖検せず）。4頭目の犬は、当初FMTに対する反応が非常に良好で、3ヶ月間は以前より少ない量の副腎皮質ステロイドで管理することができました。その後、FMTの3～9ヶ月後に下痢とメレナの激しい再燃が3回発生し、安楽死となった。5頭目はFMT後2ヶ月間は良好な反応を示したが、その後、臨床症状の増悪が見られた。この犬は最後のFMTの3.5ヶ月後に安楽死させられた。
3.5.3. 非応答者
FMTに反応しない犬では、10頭中4頭が4.5-25ヶ月以内に非反応性疾患により安楽死させられた。この4頭のうち3頭は、胆汁酸下痢症（BAD）を除くために胆汁酸封鎖剤を4～8週間投与していたが、臨床効果はなかった。さらに1頭の非応答者はコレスチラミンにも反応しなかったが、コルチコステロイドをメチルプレドニゾロンからブデソニドに変更すると反応した。さらに2人の非応答者は、胆汁酸分泌抑制剤に優れた反応を示し、BADであると推定された[26]。残りの3頭のノンレスポンダーについては、1頭はバランスのとれた家庭料理の単一タンパク源を馬からウサギに切り替えることに反応し、1頭は24ヶ月かけてベースライン治療で徐々に臨床的に安定し、残りの1頭はFMTの3ヶ月後にフォローアップから失われた。
考察
本レトロスペクティブ研究では、反応性の悪いCEを有する犬41頭を対象に、補助療法としてのFMTの臨床効果について報告する。犬のIBD活動指数は、FMTを繰り返すことで有意に低下した。FMT後の犬の31/41に良好な臨床反応が認められ、そのうち26/41が良好な反応、5/41が短期間の反応、10/41が無反応であった。我々の知る限り、これはCEを持つ犬におけるFMTの臨床効果に関するこれまでの最大の研究である。
犬およびヒトの慢性下痢症および胃腸炎を対象とした過去の研究結果[6,8,9,14,15,16,17]から、糞便の質の向上は期待された結果の一つであった。特に、8/24の犬では、FMT前に飼い主から無気力または活動的でなかったと説明されなかったため、24/41の犬で活動レベルが上昇したことは少し意外であった。この結果は、疲労や慢性疼痛の軽減に関連する炎症の軽減、コルチコステロイドやその他の薬剤の減量、腸内代謝系の調節、腸-脳軸の変化、あるいは飼い主がポジティブな結果を強く望んだことによるプラシーボ効果などが考えられる。疲労とうつ病は、炎症性腸疾患や過敏性腸症候群（IBS）が人にもたらす一般的な結果である[27,28]。興味深いことに、IBSおよびIBD患者におけるFMTの効果に関する研究では、FMT後に自己評価によるQOLが3～6カ月間改善しました。同様の効果がFMT後の疲労にも見られ、改善は6ヶ月まで続きました[29,30,31]。いくつかの腸内微生物は、γ-アミノ酪酸（GABA）、グルタミン酸、ノルアドレナリン、ドーパミンなどの神経伝達物質を合成することができます［32］。これは、腸内の局所的な効果だけでなく、脳や行動にも変調をきたす可能性があります。さらに、腸内細菌叢の有益な微生物はSCFAを産生し、これがエンテロクロマフィン細胞のトリプトファン水酸化酵素1を刺激して、5-HT（セロトニン）の合成と分泌をもたらす。セロトニンは腸-脳軸の最も重要な調節因子の一つであり、5-HTの95％は腸に存在する[33,34]。無気力は、犬におけるコルチコステロイド治療の一般的な副作用である [35] 。コルチコステロイドの維持用量を減らすことは、活動レベルの上昇と関連する可能性がある。しかし、コルチコステロイドの用量は通常、最後のFMTの後まで漸減されなかったが、その時点で犬はすでにより活発で遊び心のある行動を示していた。最後に、一部の犬におけるプラセボ効果は否定できない。CIBDAIの評価は飼い主の報告によるものであり、この評価ツールは飼い主の主観に左右されやすい。しかし、複数の飼い主が、この変化に気づいたのは身近な家族だけでなく、遠くの親戚、犬の散歩者、FMTによる最近の治療を知らない犬のデイケアセンターのスタッフであったことを報告している。このことから、FMT後に活発化したと報告された24頭/41頭すべてがプラセボ効果にのみ起因する可能性は低いと思われる。さらに、本研究で対象とした犬は、仮に自己解決に向かう可能性があるCEと新たに診断された犬ではなく、すでに複数の治療を受けたが成功しなかった犬である。したがって、自己解決やプラセボ効果は例外的なものであり、31/41頭の犬で期待できるものではありません。
FMTが、主に、あるいは部分的に、抗生物質の反復使用や使用量の減少を避けるために使用された4頭中3頭において、FMTが抗生物質を節約する効果を示したことは、勇気づけられる。抗生物質、特にタイロシンやメトロニダゾールのような広域スペクトル抗生物質は、犬では数週間から最大で数ヶ月間続く異臭を引き起こす[36,37,38]。人では、194,163人を対象とした最近の大規模な前向き症例対照研究において、幼少期の抗生物質の使用は、後にIBDと診断されるリスクを高めることが示された[39]。オッズ比は、広域スペクトル抗生物質と複数の抗生物質調剤で増加しました。抗菌薬耐性遺伝子の共有は、さらに、同じ家庭で暮らす犬と人の間で起こることが示されている[40,41,42]。人には使用されていないが、タイロシンはマクロライド耐性を誘導し、マクロライドは人の健康にとって決定的に重要な抗菌薬である[43,44]。再発性HUCの犬におけるFMTに対する良好な反応は、特に有望である。再発性HUCの犬は予後が不安定であり、EU圏内では動物への使用が禁止されている抗生物質で治療されることが多い[45,46]。FMTの2年後、この犬はまだ持続的な下痢の再発はしていない。
FMTを連続して行う根拠は、CDIおよび/またはIBDの人の結果、IBDの犬のFMTに関する修士論文、および1回のFMTで治療した慢性下痢症の犬のフォローアップデータに関する学会抄録に基づいている[6,47,48,49,50,51］。人では、複数の著者がFMTを繰り返すことでFMTの有効率を高めることができることを示唆している[7,47,48,49]。修士論文では、IBDの犬を対象に、1回のFMT後、2ヶ月間、毎週微生物叢の解析を行った[50]。FMT後、dysbiosis indexは劇的に減少したが、3-4週間後に再び増加し始めた。同様の（未発表の）結果がChaitmanと共同研究者により示された[51]。抄訳では、慢性下痢症の犬において、FMTの1週間後にDIの有意な減少が見られた。FMTの4週間後、約4分の1の犬でDIが再び増加し始めた。今回の研究による臨床経験も、複数回のFMTの使用を支持するものである。23/31の反応者では、1回目のFMTと比較して2回目のFMT後にさらなる臨床的改善が認められました。良好な反応者のうち3頭では、FMT 2の直前に臨床症状の再発が認められたが、2回目のFMT後には回復した。最後に、最初の連続したFMTの後、後の時点で臨床徴候が再発した犬におけるFMTの繰り返しのポジティブな効果は、人でも示されている[47]。
良好な反応者と不良な反応者の比較には16サンプルしか利用できなかったが、今回の結果は、マイクロバイオームの変化がより深刻であることを示すDIが高い犬は、FMTに良好に反応しにくい可能性があることを示唆している。高いDIは、微生物の多様性と負の相関がある[38]。同様の結果は、潰瘍性大腸炎患者において、直腸FMTまたはプラセボ浣腸を用いたプラセボ対照二重盲検試験で以前に示されている [6,52]。すべての患者は、FMTまたはプラセボ浣腸として、1人あたり40回の直腸浣腸で治療された。FMTに反応した患者は、FMTの前後でより多様なマイクロバイオームを有していた。ベースライン時のレシピエントの腸内細菌叢とFMTへの反応との間の相関は、クローン病と再発性Clostridioides difficile感染症（CDI）を持つ人々の研究でさらに説明された［53, 54］。腸内細菌叢が顕著に変化し、有益な微生物とそれに対応するメタボロームが著しく減少している犬や人の腸内環境よりも、ドナー微生物叢の移植が成功しやすいと思われます。本試験において、FMTに反応した犬のベースライン時のDIが低かったもう一つの理由は、同時進行中の治療や食事に関連している可能性がある。ほとんどの犬はすでにコルチコステロイドによる治療を受けており、長期間、加水分解食を与えられていた。加水分解食とコルチコステロイド治療により、腸内細菌叢の異常増殖が抑制され、健康な犬の腸内細菌叢にシフトすることが以前に示されている [55,56]. しかし、これらの研究に参加した犬は、本研究に参加した犬に見られるよりも、食事や医療介入に対してより好ましい反応を示した。
人におけるFMT後の良好な結果は、さらに、FMT後のSCFA生合成および二次胆汁酸などの有益な代謝経路の増加と関連している［52,54］。短鎖脂肪酸は、水溶性食物繊維を発酵させる際に、いくつかの細菌分類によって生産される。これらの代謝物は、制御性T細胞を刺激することによる炎症の軽減、Toll様受容体の過剰なシグナリングの抑制、結腸細胞のエネルギー源としての作用、腸の運動性の調節、様々なメカニズムによる無傷の腸管バリアの維持など、腸の健康に対して複数の有益な効果を有する［33，57，58］。したがって、有益なSCFAを産生する腸内微生物の不足は、炎症促進状態や機能性の喪失と関連する可能性がある。糞便中の胆汁酸や腸内メタボロームの他の側面の解析は本研究に含まれていないが、反応不良者や短期間の反応者の中には、胆汁酸代謝異常やBADを持つ者がいたことが疑われる。胆汁酸封鎖剤コレスチラミンに対する顕著な陽性臨床反応は、2人の非反応者[26]と1人の短時間持続性反応者に見られた。コルチコステロイド反応性慢性腸症の犬を対象とした以前の研究では、これらの犬は健康な犬と比較して、ベースライン時にClostridium hiranonisの存在量が減少し、二次胆汁酸の割合が減少していることが示された[25]。これらの変化は、すべての犬ではないが、ほとんどの犬でコルチコステロイド治療により2〜3ヶ月で正常化した。二次胆汁酸はC. difficile、C. perfringens、E. coliおよびその他の腸内微生物の増殖を抑制するため[59]、二次胆汁酸の不足が一部の非応答者の高DIに寄与したと考えられる。同様の胆汁酸代謝異常は、炎症性腸疾患の患者、特に再燃時に示されている[60]。
慢性腸疾患は、複数の病態生理学的変化を伴う多因子性疾患である [61]．腸管の粘液層は、侵入してくる細菌や有害物質に対する重要な物理的バリアを形成し、一部の有益な微生物の栄養分としても機能しています [62]。IBD患者では、この粘液層が薄くなり、劣化することで、腸のホメオスタシスに影響を与え、ディスバイオシスの一因となる可能性がある [62,63,64] 。ムチン遺伝子の発現の変化と杯細胞の割合の減少は、炎症性大腸ポリープを持つミニチュアダックスフンドでさらに示されている [65]。CEに見られる他の病態生理学的変化の例として、腸絨毛と微絨毛の萎縮、陰窩病変、乳頭拡張、腸管受容体の障害、輸送タンパク質の不足が挙げられる [61]．これらの変化はすべて吸収不良を引き起こす可能性があります。吸収不良は、腸管内腔の多量栄養素の増加と関連し、直接的または間接的に、生物学的異常と下痢を引き起こす可能性がある [66,67,68]. CIBDAIが良反応者対短時間反応者、不良反応者を合わせた間で差がなかったとしても、これらのパラメータのいくつかは、反応者と非反応者の間のDIの差に寄与している可能性もある。
ドナー便の微生物組成は、潰瘍性大腸炎およびCDIの転帰とも関連している[52,54,69]。我々は、最も頻繁に使用したドナー犬の便に有益な微生物が多く含まれていたことが、大多数の犬における良好な転帰と関連していると推測している。本研究で使用したFMTの用量は、人を対象とした多くの研究よりも高く、このことも結果に影響した可能性がある。しかし、クローン病におけるFMTに関する最近のレビューでは、使用した糞便の量（50g未満または50g以上）は治療効果に影響を与えないようであった[10]。さらに、人においては、投与経路（経口投与と直腸投与）は、現在までに得られた適応症（CDI、潰瘍性大腸炎、クローン病）に対するFMTの結果に関連していないようである［5,6,7,9,10］。
本研究でFMTに使用された手順は、プライマリーケアの現場で容易に使用することができます。新鮮な冷凍糞便を使用することは、容易に入手できない可能性のある新鮮な糞便と比較して便利である。最近のメタアナリシスでは、再発性CDIの治療において、冷凍糞便は新鮮なものと同等の効果があると考えられている[70]。また、冷凍保存は、ドナー犬が前回のスクリーニング後に感染した可能性のある糞便内寄生虫の卵や原虫寄生虫のオーシストに対する保護効果も期待できる[71,72,73]。この研究では凍結保存を行わなかったため、移植の微生物の生存率に悪影響を及ぼした可能性がある。しかし、臨床効果はほとんどの犬で依然として良好であった。
一般的に、犬の飼い主のFMTに対する認識は非常にポジティブであった。その多くは、犬がFMT前の臨床状態に戻ってしまったり、強力なセカンドラインの免疫抑制剤や抗生物質の間欠的なコースを追加しなければならないリスクを冒すくらいなら、年に数回ブースターFMTのために戻ってくることを望むと表明した。そのため、臨床的に必要であることが明らかでなくても、ブースター投与を行う犬もいた。現在も生存している犬のうち1頭は、エビデンスに基づく標準的な治療に難渋していたため、FMTに反応しなければ2019年3月に安楽死させられていたはずです。この犬は、FMTに優れた反応を示しました。
副作用は軽度かつ自己限定的で、反応者と非反応者の両方に見られました。したがって、FMT後の短期間の軽い下痢やその他の消化器系の徴候は、有益な効果を除外するものではなく、軽い副作用は、本研究における反応者と非反応者の差にはならないようである。
このレトロスペクティブ研究にはいくつかの限界がある。ほとんどの犬は6時間以内に処理された移植で治療されたが、一部の犬は72時間前まで処理されていた移植で治療された。これは、FMTに対する反応に影響を与えた可能性がある。移植の処理とFMTの間の時間スパンに関する情報は、個々の犬について入手できなかった。ベースライン時の糞便サンプルは16/41頭からしか得られず、糞便パラメータは数頭の犬においてのみ縦断的に追跡された。臨床的なフォローアップ期間は、研究のレトロスペクティブな性質上、様々であった。プラセボ群はなく、犬の飼い主は治療について盲検化されていなかったため、プラセボ効果に関連する可能性がある。しかし、薬の使用状況、フレアアップの回数、サンプルが入手できた場合のDIなど、いくつかの客観的な測定が行われた。CEを持つ犬に対するFMTの使用については、まだ多くの疑問が残っている。本研究の臨床経験から、治療に対する反応は非常に個人差があることが示唆されるが、臨床的な改善が通常どれくらいの期間持続するのかについて、より多くのデータが必要である。今後の研究課題としては、何回連続して治療を行うべきか、ベースライン時に診断ツールで反応不良者と反応良好者を区別できるか、マイクロバイオームとメタボロームが経時的にどのような影響を受けるか、などが挙げられる。これらの疑問のいくつかは、現在進行中の前向き研究で取り上げられる予定です。
結論
CEを発症した犬において、糞便微生物叢移植は貴重な補助的治療法であると思われる。臨床的な疾患活動性は、順次FMTを行うことで有意に減少した。数頭の犬は、FMT後にコルチコステロイドの維持用量を減らして管理することに成功した。糞便微生物移植は、一部の犬で抗生物質を節約する効果もあった。その後、再燃した数頭の犬で治療が繰り返されたが、これもまた良好な臨床反応と関連していた。副作用は少なく、軽度で、一過性であった。
著者による寄稿
概念化、L.T.、T.S.、J.S.S.、方法論、L.T.、J.S.S.、ソフトウェア、J.S.S、検証、L.T.、J.S.S、形式分析、L.T., J.S.S. 、調査、 L.T.、、 U.L.、J.H.、G.O.およびJ.S.S.、リソース、L.T.、T.S、R.P.、U.L、J.H.、 G.O.およびJ.S.S.、データキュレーション、L.T.およびJ.S.S.、執筆-原案作成、L.T.、執筆-レビューおよび編集、L.T., T.S., R.P., U.L., J.H..、 G.O.およびJ.S.S.、可視化、L.T.、監督、J.S.S.、プロジェクト管理、L.T.、資金獲得、L.T. 著者全員がこの原稿を読み、公開バージョンに同意しています。
資金提供
この研究は、The Swedish Veterinary Care Foundationから一部資金提供を受けました。ヘルシンキ大学からオープンアクセス資金を提供されました。
インスティテューショナル・レビュー・ボード声明
本研究はレトロスペクティブな研究であるため、倫理的審査および承認は免除された。
インフォームド・コンセントに関する声明
本研究に参加した動物のすべての飼い主から、インフォームドコンセントを得た。
データの利用可能性に関する声明
プライバシーや倫理的理由などの制約があるため、リクエストに応じてデータを提供します。本研究はレトロスペクティブであるため、所有者の同意が得られておらず、そのためデータは公開されていない。
謝辞
アニクラ・アルバーノ動物病院のCaroline Harlos氏、Evidensia専門動物病院ラボラトリー部のAnnika Andersson氏、Felicia Carlsson氏、Mariana Cigut氏に感謝いたします。
利益相反について
J.S.とR.P.はテキサスA&M大学のGastrointestinal Laboratoryに勤務し、有料でdysbiosis indexを解析しています。いずれの著者も、論文の内容に不適切な影響や偏りを与える可能性のある個人的または金銭的関係を有していない。
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