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神経科学・生物行動レビュー
オンラインで入手可能 2024年1月26日, 105561
In Press, Journal Pre-proofこれは何ですか？
精神疾患におけるプロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスおよび発酵食品の補充： 臨床試験のシステマティックレビュー

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763424000290


著者リンク オーバーレイパネルを開くCarlos Ribera a, Joan Vicent Sánchez-Ortí b c d, Gerard Clarke e f, Wolfgang Marx g, Sabrina Mörkl h, Vicent Balanzá-Martínez i j
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https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2024.105561
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ハイライト

大うつ病性障害は、サイコバイオティクスの使用に関する研究が最も多く行われている疾患である。

免疫および炎症経路が、サイコバイオティクスの使用を正当化する根本的な原因である可能性がある。

さまざまな研究における異質性が、これまでに報告された結果の解釈を困難にしている。

大うつ病性障害を除き、精神障害の治療におけるサイコバイオティクスによる介入を支持する現在のエビデンスは乏しい。

ABSTRACT
プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクス、発酵食品の使用は、腸脳軸を調節し、精神疾患の治療介入となりうる。この系統的レビューの目的は、DSM/ICD精神疾患診断患者の治療におけるこれらの介入に関する現在のエビデンスを明らかにすることである。42の研究による47の論文が組み入れ基準を満たした。バイアスのリスクは、組み入れられたすべての研究で評価された。大うつ病が最も多く研究された疾患であった（n=19研究）。統合失調症（n=11）と双極性障害（n=5）に焦点を当てた研究が多く、神経性食欲不振症（n=4）、ADHD（n=3）、トゥレット障害（n=1）、不眠症（n=1）、PTSD（n=1）、全般性不安障害（n=1）の研究は限られていた。MDDを除き、現在のエビデンスでは、精神疾患の治療におけるプロバイオティクスとプレバイオティクスの役割は明らかにされていない。いくつかの研究では、免疫・炎症プロファイル（CRP、IL6など）の改善が指摘されており、これらの研究で確認された治療反応の作用機序と関連している可能性がある。今後の研究では、個人間の治療反応に影響を及ぼす可能性のある交絡因子として、患者の生活習慣や食習慣を考慮すべきである。

略語
ADHDAttention Deficit and Hyperactivity DisorderASDAutistic Spectrum DisordersAUDAlcohol Use DisorderBDBipolar DisorderBDIBeck Depression InventoryBDNFBrain-derived neurotrophic factorCDIChildren Depression InventoryCNSCentral Nervous SystemDSMDiagnostic and Statistical Manual of Mental DisordersIBDInflammatory Bowel DiseaseICDInternational Statistical Classification of Diseases and Related Health ProblemsIGF- IInsulin-like Growth Factor IFOSFructooligosaccharideGABAGamma-aminobutyric acidGADGeneralized Anxiety DisorderGBAGut-brain axisGIGastrointestinalGOSGalactooligosaccharideHDRSHamilton's Depression Rating ScaleMDDMajor Depressive DisorderLPCLysophosphatidylcholinesMADRSMontgomery- Adsberg Depression Rating ScaleMGBAMicrobiota-gut-brain axisPRISMA-PPreferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis ProtocolsPTSD心的外傷後ストレス障害QIDS-SR16Quick Inventory of Depression Symptomatology - Self Reported - 16項目。 16項目RCTRandomized Controlled TrialsRoB 2Risk of Bias 2ROBINS-IRisk Of Bias In Non-Randomized Studies - of Interventions ISCF短鎖脂肪酸SAMeS-アデノシルメチオニンSSRI選択的セロトニン再取り込み阻害薬sVCAM-1soluble Vascular Cell Adhesion Molecule-1SZSchizophreniaTAUTreatment as usual（通常治療
キーワード
プロバイオティクスプレバイオティクスシンバイオティクス栄養精神医学発酵食品精神疾患臨床試験システマティックレビュー

1. はじめに
   精神疾患と嗜癖性疾患は疾病負担全体の7％を占め、全世界で10億人以上が罹患している。これらの疾患は、障害とともに生きる年数の19％を占めている（Rehm and Shield, 2019）。さらに、統合失調症（SZ）、双極性障害（BD）、大うつ病性障害（MDD）のような主要な精神疾患は、いくつかの慢性身体疾患とかなりの併存性を示すため、総疾患負担は過小評価されている可能性がある（Sariaslan et al, 2022, Berk et al, 2023）。最近の進歩にもかかわらず、標準的な治療に対する反応は、症状の完全寛解を達成するという点では最適でないことが多く、また機能的転帰や生活の質に関して必ずしも患者のニーズを満たしていない（Ciprianiら、2018、Pintoら、2020）。したがって、精神障害の予防と治療には、効果的で安全な新たな治療戦略が必要である。

ここ数年、ヒトやその他の動物の消化管に生息する細菌、古細菌、ウイルス、真菌を含む複雑な微生物群集である腸内細菌叢（Clemente et al.、2012）が、腸脳軸（Gut-brain axis、GBA）の正しい機能に関連することが概説されている（Bienenstock et al.、2015、Cryan et al.、2019）。神経伝達物質やその前駆体、あるいは短鎖脂肪酸（SCFA）などの微生物代謝産物の産生や利用可能性など、さまざまな異なるメカニズムを通じて、腸内細菌叢は免疫系や上皮細胞の完全性を調節し、それによって末梢神経系や中枢神経系（CNS）の正しい機能を促進する。腸管透過性の亢進により細菌や膜リポ多糖（LPS）が全身循環に移行すると、免疫応答が活性化され、CNSレベルで変化を引き起こす可能性がある（Severanceら、2013、Kellyら、2015；Skottら、2017）。微生物叢は、γ-アミノ酪酸（GABA）、ノルエピネフリン、セロトニン、アセチルコリン、ドーパミンなど、いくつかの神経伝達物質やその前駆体の濃度を局所、全身、中枢レベルで調節することができる（Lyteら、2011、Barrettら、2012、Gheorgheら、2019）。ヒトの健康と疾病を調節する腸内細菌叢の役割を考慮すると、GBAの概念は微生物叢-腸-脳軸（MGBA）に拡張されている（Collinsら、2012）。この軸の機能不全は、いくつかの精神疾患の病因に関与していると思われる全身性の低悪性度炎症につながる可能性がある（Berk et al.）

これは発展途上の研究分野であり、知見は予備的なものかもしれないが、精神疾患に関連する腸内細菌叢の一貫した組成変化がいくつか報告されている（Nikolovaら、2021、McGuinnessら、2022）。実際、大うつ病性障害（MDD）患者では、健常対照群と比較して、微生物叢のβ多様性が全体的に減少していることが観察されている（Valles-Colomerら、2019、Alliら、2022）。さらに、抗炎症作用やプロバイオティクスの可能性で知られるビフィドバクテリウム属やラクトバチルス属に属する細菌の減少など、特定の細菌種のレベルの変化も見つかっている（Jiangら、2015、Sanadaら、2020）。他の研究では、統合失調症（SZ）患者では健常対照群と比較して腸内細菌叢の組成と機能が有意に異なることが明らかにされている（Murrayら、2023）。さらに、VeillonellaceaeやLachnospiraceaeを含む特定の細菌がSZと関連している可能性がある（Shen et al., 2018, Szeligowski et al.） さらに、双極性障害（BD）患者の腸内細菌叢の多様性が健常対照群と比較して低下していることを報告した研究もある（Evans et al.） FaecalibacteriumやBacteroidesといった特定の細菌は、BD患者の腸内では量が少ないことが判明している（Painold et al.、2019）。多くの場合、ヒトからげっ歯類への糞便微生物叢移植研究が、これらの疾患関連腸内細菌叢組成と症状発生の潜在的な因果関係を検証するために展開されている（Kellyら、2016、Gheorgheら、2021）。

一貫した研究は、精神疾患の病因におけるMGBAの役割を支持している（Cryanら、2019、McGuinnessら、2023）。そのため、MGBAを治療的に調節することは、いくつかの精神疾患の管理にとって重要であると考えられている（Mörklら、2020、Berdingら、2021）。この流れの中で、プロバイオティクス（厳密に選択された微生物の生きた菌株であり、適切な量を投与すると宿主に健康上の利益をもたらす（Gibsonら、2017年））、プレバイオティクス（宿主微生物によって選択的に利用され、健康上の利益をもたらす基質（Gibsonら、2017年））、シンバイオティクス（宿主微生物によって選択的に利用され、健康上の利益をもたらす基質（Gibsonら、2017年））の使用が検討されている、 2017））、シンバイオティクス（宿主に有益な影響を与えるプロバイオティクスとプレバイオティクスの混合物（Swansonら、2020））、または発酵食品、例えば所望の微生物増殖と食品成分の酵素変換によって作られた食品（Marcoら、2021）は、食習慣や運動への介入と同様に、この調節に寄与する可能性がある。これらの微生物指向の介入は総称して「サイコバイオティック」と呼ばれ、その定義は、脳への影響が細菌によって媒介されるあらゆる外因性の影響を含むように拡張されている（Dinanら、2013、Sarkarら、2016、Cryanら、2019）。

このトピックについて発表された最新の総説は、これまでに発表されたすべての臨床試験を包括的に包含・評価しておらず（Ngら、2023年、Forthら、2023年）、重要なことに、それらの多くは臨床集団に特に焦点を当てていない（Gohら、2019年）。また、これらの以前のレビューのほとんどは、異なる精神医学的診断に別々に焦点を当てていた。さらに、多くのレビューは特定の種類のサイコバイオティクス、例えばプロバイオティクスのみに焦点を当てていた。我々は、臨床的アプローチとすべての精神疾患の包括的な視点を組み合わせることで、これらのMGBA調節戦略の潜在的な治療的役割について、より明確な理解を得ることができるのではないかと考えている。さらに、このテーマに関する先行研究の多くは、臨床的有効性に主眼を置いており、精神生物学的作用の基礎となるメカニズムにはあまり重点が置かれていない（Ngら、2023）。したがって、本総説では、臨床的に定義された精神医学的診断を受けた患者における、プロバイオティクス、プレバイオティクス、またはシンバイオティクスのサプリメントと発酵食品の有効性に関する現在のエビデンスを明らかにすることを目的とする。

1. 方法
   論文の同定は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis Protocols（PRISMA-P）の最新版（Page et al.） プロトコルは、International Prospective Register of Systematic Reviews PROSPERO（CRD 42022299512）に登録した。

2.1. 検索戦略
5つのデータベース（Medline/PubMed、EMBASE、Scopus、Web of Science、PsycINFO/ ProQuest）を、開始時から2023年3月31日まで、以下の検索語を用いて検索した： 精神病性障害」OR「統合失調症」OR「初回エピソード」OR「双極性障害」OR「うつ病性障害」OR「大うつ病」OR「気分障害」OR「拒食症」OR「過食症」OR「むちゃ食い」OR「摂食障害」OR「睡眠障害」OR「不眠症」OR「神経発達障害」OR「注意欠陥多動性障害」OR「注意欠陥障害」OR「ADHD」OR「ADD」OR「不安障害」OR「PTSD」OR「強迫性障害」OR「フォビ*」。OR "強迫性障害" OR "パニック障害" OR "パーソナリティ障害" OR 衝動性* OR "二重診断" OR "物質使用" OR "アルコール使用" OR "アルコール誤用" OR "アルコール乱用" OR "アルコール中毒" OR "アルコール依存症" OR "物質誤用" OR "物質乱用" OR "物質中毒" OR "物質依存症" OR "ギャンブル障害" OR "行動依存症" OR "行動依存症" クロス プレバイオティクス* OR プロバイオティクス* OR シンバイオティクス OR ポストバイオティクス OR 「発酵食品」 OR ヨーグルト OR ケフィア OR ザワークラウト OR 乳酸菌 OR ビフィズス菌 OR 食物繊維* OR 食物繊維* OR イヌリン OR フルクタン* OR フラクトオリゴ糖* OR オリゴフラクトース OR ガラクトオリゴ糖* OR オリゴ糖* と相互参照した。

検索はヒトの研究に限定した。さらに、ClinicalTrials.gov、検索された研究および他の総説の参考文献を手作業で検索し、検索過程で失われた研究がないことを確認した。

2.2. 除外基準
ヒトで実施された臨床試験（プラセボ対照無作為化臨床試験（RCT）、プラセボ対照オープン臨床試 験、単群臨床試験）を組み入れ対象とした。対象集団は、精神障害の臨床診断が確定している人とした。プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクス、発酵食品の使用を検討する研究も対象とした。精神症状の改善、入院やその他の精神医療資源利用の違いなどの臨床的アウトカムを含む研究、認知への影響を測定する研究も考慮した。さらに、生化学的および免疫調節パラメータを測定した研究も対象とした。

DSMまたはICDの診断を受けていない非臨床集団を研究参加者として含む研究は除外され、症例報告、ケースシリーズ、参加者が10人未満の研究も除外された。自閉症および自閉スペクトラム症（ASD）については、最近発表されたシステマティックレビュー（Yangら、2020年、Daviesら、2021年、Tanら、2021年）の量を考慮して除外した。認知症およびその他の神経変性疾患も、定義にばらつきがあり、「認知症」という包括的な用語に異なる疾患が含まれるため除外した。最後に、英語以外の言語による研究は除外した。

2.3. 研究の選択とデータ抽出
5つのデータベースで同定された論文は、Rayyan（www.rayyan.ai）にインポートされた（Ouzzani et al., 2016）。2人の研究者（CRとVB-M）が独立に、かつマスクして、検索された研究のタイトルと抄録を調査し、選択基準を満たすものを特定した。その後、選択された論文の全文を調査した。矛盾点はディスカッションにより解決した。

各論文から以下のデータを抽出した：著者、国、診断（および各診断で使用された基準）、年齢および性別を含む標本および集団の特徴、介入期間、介入の種類（プロバイオティクスなど）および投与量、臨床変数（および対応する測定機器）、生化学、免疫調節および炎症パラメーターを含む転帰、各転帰に関する主な結果。

2.4. 偏りのリスクと質の評価
バイアスのリスクは、ランダム化臨床試験についてはコクランのRisk of Bias 2（Rob 2）ツール（Sterne et al.2019）、非ランダム化試験についてはコクランのRisk Of Bias In Non-Randomized Studies - of Interventions I（ROBINS-I）ツール（Sterne et al.、2016a、Sterne et al.、2016b）を用いて著者2名（CR、JS）が評価した。

RCTの質は、著者2名（CRとJS）がPEDro Scale（Verhagen et al.、1998）を用いて評価した。

1. 結果
   データベース（Pubmed 449件、PsycINFO/ ProQuest 236件、Science/ ProQuest 1678件）から合計3809件が検索された。

ProQuestで236件、Scopusで1678件、EMBASEで904件、Web of Scienceで542件）から3809件がヒットし、収録論文の候補となった。文献調査プロセスと研究選択のフロー図を図1に示す。

図1
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図1. 文献研究のフロー図。

本システマティックレビューの選択基準を満たした論文は42研究47報で、そのうち34報がRCTであった。PICOS（集団、介入、比較、結果、研究デザイン）に基づく研究の特徴を表1に示す。

表1. PICOS（Population, Intervention, Comparison, Outcome and Study type）基準に従ったシステマティックレビューに含まれる研究の特徴。

研究文献／国 研究デザイン 診断（基準） 標本と集団の特徴 観察期間（週） 介入（種類と投与量） アウトカム（測定機器） 主な結果
Reiter et al. (2020) （オーストリア） DB PC RCT MDD
(MINI) MDD入院患者 (n=61)
年齢（歳）：

• プロバイオティクス：43±14.31

• プラセボ：40.11±11.45
  女性（％）：

• プロバイオティクス：71.4

• プロバイオティクス：Bifidobacterium bifidum W23、Bifidobacterium lactis W51およびW52、Lactobacillus acidophilus W22、Lactobacillus casei W56、Lactobacillus paracasei W20、Lactobacillus plantarum W62、Lactobacillus Salivarius W24、Lactococcus lactis W19（7. 5×109 CFUs）＋ビオチン 抑うつ症状（HDRS；BDI）
  炎症パラメータ遺伝子発現（IL-6, TNF-α, NFBK1） 抑うつ症状に群間で有意な変化はみられなかった（BDI; HDRS）。
  IL-6遺伝子発現はプロバイオティクス群でのみ増加した。TNF-α、NFKB1遺伝子発現に有意な変化なし。
  Reininghaus ら (2020a) （オーストリア） DB PC RCT MDD
  (MINI) (Reiter et al., 2020と同じ) 4 (Reiter et al., 2020と同じ) 精神症状 (HDRS; BDI; SCL-90; MSS;リッカート尺度)
  消化器症状（GLQI）
  ゾヌリン濃度 どの指標においても有意な変化なし
  Arifdjanova 他 (2021) （ロシア） DB PC RCT MDD
  (ICD-10)軽度または中等度の抑うつ障害とHC (n=149)
  年齢：該当なし
  性別 ビフィズス菌、乳酸桿菌、連鎖球菌 （3カプセル）＋Escitalopram 10mg 抑うつ症状（HDRS)
  生化学的および炎症パラメータ（IL-1B、IL-6、TNF-α、NO、コルチゾール、カテコールアミン） 抑うつ症状（HDRS）に有意差なし。
  プロバイオティクス群ではIL-6、TNF-α、NOの有意な減少。IL-1、コルチゾール、カテコールアミンの血中濃度には有意な変化なし
  Rudzki ら（2019）（ポーランド） DB PC RCT MDD
  (DSM-IV-R)SSRI治療を受けたMDD外来患者(n=60)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：39.9±9.96

• プラセボ：38.9±12.0
  女性（％）：

• プロバイオティクス：76.7

• プラセボ：66.7％ 8 プロバイオティクス Lactobacillus plantarum 299 v (2×1010 CFUs) 精神症状 (HDRS; SCL-90)
  神経認知パフォーマンス

• 注意と処理速度（APT；ストループテスト）

• 言語・学習記憶（CVLT）

• 注意と実行機能（TMT-A、TMT-B）

• 実行機能（RFFT）
  生化学的パラメータ（トリプトファン代謝、サイトカイン、hs-CRP、TSH、コルチゾール） 8週間の介入後、介入群では注意、処理速度、言語・学習記憶（APTとCVLT）が改善した。
  その他の処理速度や実行機能のテスト（Stroop Test part A and B, RFFT, TMT-A and TMT-B）では有意な変化なし。
  プロバイオティクス群ではKYN濃度が有意に減少した。プロバイオティクス群では3HKYN:KYN比が有意に増加した。KYNA、3HAA、AAには変化なし。
  TNF-alfa、IL-6、IL-1、TSH、hs-CRP、コルチゾール濃度に有意な変化なし。
  Akkasheh et al. (2016) （イラン） DB PC RCT MDD
  (DSM-IV)MDD患者(n=40)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：38.3±12.1

• プラセボ：36.2±8.2
  性別（女性） 該当なし 8 プロバイオティクス ラクトバチルス・アシドフィルス、
  Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum (各2×109 CFUs) 主要評価項目：抑うつ症状(BDI)
  二次試験：生化学的バイオマーカー（HOMA-IR、QUICKI、FPG、インスリン、脂質）、炎症性バイオマーカー（hs-CRP）、酸化ストレスバイオマーカー（TAC、GSH プロバイオティクス摂取群で抑うつ症状（BDI）が有意に改善。
  プロバイオティクス群でインスリン、HOMA-IR、hs-CRPが有意に低下した。
  FPG、QUICKI、脂質濃度、TAC、GSHに有意差なし。
  Saccarello et al. (2020) （イタリア） DB PC RCT MDD
  (ICD-10)軽度～中等度うつ病外来患者(n=89)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：48.6±10.67

• プラセボ：47.5±11.9
  女性（％）：

• プロバイオティクス：84.4

• プラセボ：79.5 6 プロバイオティクス＋栄養補助食品： Lactobacillus Plantarum HEAL9 © (1×109CFUs) + SAMe (200 mg) 抑うつ症状(Z-SDS) 不安成分および体性成分を含む抑うつ症状の有意な減少 (Z-SDS総スコア、認知および不安サブドメイン、不安質問票)
  Tian 他 2023 (中国) DB PC RCT MDD
  (DSM-IV)軽度～中等度うつ病患者 (n=28)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス： 38.87±17.62

• プラセボ：48.08±18.61
  女性（％）：

• プロバイオティクス：73.33

• プロバイオティクス：ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ロンガム、 ペディオコッカス・アシディラクティシ（4×109 CFU/g、4g） 一般精神症状（BPRS）および抑うつ症状（HDRS; MADRAS）。
  GI症状（GSRS） プロバイオティクス群では、抑うつ症状および精神症状が有意に改善した（HDRS、BPRS、MADRS）。
  GI症状の有意な改善（GSRS）
  Ghorbani et al. (2018) （イラン） DB PC RCT MDD
  (DSM-V) フルオキセチンで治療したMMD外来患者
  (n=40)
  年齢（歳）：

• シンバイオティクス：34.45±3.95

• プラセボ：35.50±5.27
  女性（％）：

• プロバイオティクス：70

• プラセボ：70 6 シンバイオティクス：（ファミラクトH © 500mg）： Lactobacillus casaei（3×108 CFU/g）、Lactobacillus acidophilus（2×108 CFU/g）、Lactobacillus bulgarigus（2×109 CFU/g）、Lactobacillus rhamnosus（3×108 CFU/g）、Bifidobacterium breve（2×108 CFU/g）、 Bifidobacterium longum (109 CFUs/g), Streptococus thermophilus (3×109 CFUs/g) and FOS (100 mg) 抑うつ症状（HDRS） 抑うつ症状（HDRS）の有意な改善
  Schaub ら (2022) （スイス） PC RCT MDD
  (ICD-10) MDD入院患者 (n=47)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：39.43±11.45

• プラセボ：38.77±10.32
  女性（％）：

• プロバイオティクス：67

• プロバイオティクス：Streptococcus thermophiles, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longus, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus delbrueckii (9×1011 CFUs) 主要評価項目：抑うつ症状（HDRS)
  副次評価：抑うつ症状および不安症状（BDI、STAI）、消化器症状（GSRS）
  機能イメージング プロバイオティクス群では抑うつ症状（HDRS）が有意に改善した。副次的な精神医学的アウトカム（BDI、STAI）および消化器症状には変化なし。
  プロバイオティクス群では、カルカリン溝の灰白質容積が有意に増加し、左右の被蓋野の活性化が減少した。
  Schneider ら (2023) （スイス） PC RCT MDD
  (ICD-10) (Schaubら, 2023と同じ) 4 (Schaubら, 2023と同じ) 神経認知能力
  -言語学習と記憶 (VLMT)

• 視覚記憶と作業記憶（Corsi Block-tappingテスト、2-back課題）

• 注意と実行機能（TMT-A、TMT-B）
  BDNFレベル 言語性学習・記憶（VLMT）において有意な改善がみられたが、その他のテストにおいてはプロバイオティクス群では改善がみられなかった。
  BDNFレベルには群間差なし。
  Bambling et al. (2017) （オーストラリア） 単群介入 MDD
  (MINI)治療抵抗性MDD (n=12)
  年齢（歳）： 49.3± 10.9
  女性(%)： 66.66 8+8フォローアップ プロバイオティクス+栄養補助食品： Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, Streptoccocus thermophiles (2 ×1010CFUs) + Magnesium orotate (1600mg) 抑うつ症状 (BDI, OQ45)
  生活の質（QoL） 介入終了時に抑うつ症状（BDI、OQ45）が有意に改善したが、追跡調査では改善しなかった。
  介入終了時、追跡調査時ともにQoLは改善傾向
  Otaka et al. (2021) （日本） シングルアーム臨床試験 BD + MDD
  (DSM-V)BD＋MDD患者(n=18)
  年齢（歳） 46.6 ± 11.4
  女性(%)： 77.77 12 プロバイオティクス Lactobacillus paracasei シロタ株
  (8 ×1010 CFUs） 抑うつ症状（HDRS、BDI）、不安症状（STAI）、睡眠症状（PSQI）。
  GI症状（GSRS） 抑うつ症状（HDRS、BDIは改善せず）と睡眠症状（PSQI）に有意な改善。
  不安症状（STAI）と消化器症状（GSRS）には有意な変化はみられなかった。
  サブ解析により、ビフィズス菌およびアトポビウムクラスターの量と介入に伴う抑うつ症状の改善との関係が明らかになった
  宮岡ら（2018）（日本）オープン臨床試験 MDD
  (DSM-IV-TR) 治療抵抗性MDD (n=40)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：42.4±15.6

• プラセボ：41.9±14.2
  女性（％）：

• プロバイオティクス：52

• プラセボ：52 8 プロバイオティクス：Clostridium Butiricum MIYAIRI 588 ©（60 mg） 主要評価項目：抑うつ症状（HDRS）
  セカンダリー：抑うつ症状（BDI）と不安症状（BAI） プロバイオティクス群で抑うつ症状と不安症状（HDRS、BDI、BAI）が有意に改善した。
  Wallaceら (2021) （カナダ） 単群オープン試験 MDD
  (DSM-IV) 薬剤未投与のMDDエピソード(n=10)
  年齢（歳） 22.5 ± 7
  性別（女性） 70% 8 プロバイオティクス Lactobacillus helveticus R0052およびBifidobacterium longum R0175（それぞれ組成の10％および90％、合計3×109 CFU） 一次：抑うつ症状（MADRS）
  副次的：精神症状（QIDS-SR16；SHAPS；GAD-7；STAI；PSQI）介入4週目までは抑うつ症状と不安症状が有意に改善したが、8週目では改善しなかった（MADRS、QIDS-SR16、GAD-7、ただしSHAPSとSTAIは改善しなかった）。
  介入終了時に睡眠の質が有意に改善した（PSQI）
  Chen et al. (2021) （台湾） オープン単群試験 MDD
  (DSM-V) MDD (n=11)
  年齢（歳） 39.4 ± 12
  性別 72.72% 8 プロバイオティクス Lactobacillus plantarum PS128 (6×1010 CFUs) 抑うつ症状 (HDRS; DSSS)
  炎症バイオマーカー（hs-CRP, IL-6, TNF-α） 抑うつ症状および体性症状（HDRS, DSSS）が有意に改善した。
  炎症バイオマーカー（hs-CRP、TNF-α、IL-6）に有意な変化なし
  Majeed et al. (2018) （インド） DB PC RCT MDD
  (DSM-IV)MDD＋IBD患者(n=40)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：40.36±10.28

• プラセボ：43.88±9.85
  性別（女性）

• プロバイオティクス：85

• プロバイオティクス：Bacillus coagulans MTCC 5856 (2 ×109 CFUs) 主要評価項目：抑うつ症状（HDRS；MADRS；CES-D）およびIBS症状（IBS-QOL）。
  副次評価：その他の有効性評価（CGI-I、CGI-S、RMBPC、GI-DQ、mESS） プロバイオティクス群では、60日目および追跡調査終了時に抑うつ症状および消化器症状（HDRS、MADRS、CES-D、CGI、IBS-QOL）が有意に改善した。
  プロバイオティクス群で血清ミエロペルオキシダーゼ値が有意に低下した。
  Zhang ら (2021) （中国） DB PC RCT MDD
  (DSM-V)便秘を伴うMDD (n=69)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：45.8±12.3

• プラセボ： 49.7±9.6
  性別（女性）

• プロバイオティクス：63.15

• プラセボ：64.51% 9 プロバイオティクス Lacticaseibacillus paracasei シロタ株（100mL飲料、108CFU/mL） 主要評価項目：便秘症状（PAC-SYM）
  副次評価：抑うつ症状（BDI；HDRS）
  炎症性バイオマーカー（IL-1、IL-6、TNF-α） 便秘症状全般（PAC-SYM総得点）には群間で有意差は認められなかったが、排便後の直腸裂傷および便症状（PAC-SYM項目7～12）にはプロバイオティクス群で有意差が認められた。
  抑うつ症状（BDI；HDRS）に有意差なし。
  プロバイオティクス群ではIL-6が有意に減少したが、TNF-αとIL-1は減少しなかった。
  Vaghef-Mehrabany ら (2021) （イラン） DB PC RCT MDD
  (DSM-V) MDDおよび肥満 女性(n=45)
  年齢（歳）：

• プレバイオティクス：37.45±6.77

• プラセボ：40.0±8.66
  性別（女性）

• プロバイオティクス：100

• プラセボ：100％ 8 プレバイオティクス：イヌリン（10g）＋カロリー制限 主要評価項目：抑うつ症状（HDRS；BDI）
  プレバイオティクス群では抑うつ症状に対する有意な改善効果は認められなかったが（HDRS、BDI）、最低1.9kgの体重減少で抑うつ症状の改善がみられた（HDRS、BDIは傾向のみ）。
  副次的アウトカムに有意な群間差はみられなかった。
  Vaghef-Mehrabany ら (2023) （イラン） DB PC RCT MDD
  (DSM-V) (Vaghef-Mehrabany ら (2021) と同じ) 8 (Vaghef-Mehrabany ら (2021) と同じ) 一次：抑うつ症状 (HDRS)
  副次評価：抑うつ・不安症状（BDI、STAI）、人体計測値、安静時代謝量、酸化ストレス・炎症バイオマーカー（ゾヌリン、BDNF、hs-CRP、IL-10、TNF-α） プレバイオティクス群では抑うつ・不安症状に対する有意な有益性は認められなかった（HDRS、BDI、STAI）。
  人体測定値、安静時代謝率、どのバイオマーカーもプラセボと比較して有意差なし（ゾヌリン、BDNF、hs-CRP、IL-10、TNF-α）
  Ghaderi ら（2019）（イラン） DB PC RCT SZ
  (DSM-IV-TR)SZ入院患者(n=60)

• プロバイオティクス：44.8 ± 8.3

• プラセボ：43.2 ± 6
  女性(%)：

• プロバイオティクス：6.7

• 12 プロバイオティクス＋栄養補助食品：
  Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus fermentum and Bifidobacterium bifidum (各2×109 CFUs) + Vitamin D3 (50000 IU/2週間) 精神症状 (PANSS; BPRS)
  酸化ストレスおよび心代謝リスクバイオマーカー（TAC、GSH、MDA、hs-CRP、NO、HOMA-R、QUICKI、FPG、インスリン、脂質プロファイル） プロバイオティクス群ではPANSS一般スコアおよび総合スコアが有意に改善したが、BPRSでは改善しなかった o PANSS陽性サブスケール。
  25-OH-ビタミンD値、TAC、QUICKIが有意に増加した。
  MDA、インスリン、HOMA-IR、hs-CPR、トリグリセリド、総/HDLコレステロール比、FPGが有意に減少した。
  Jamilian ら（2021）（イラン） DB PC RCT SZ
  (DSM-IV-TR)SZ入院患者(n=51)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：46.4±10.5

• プラセボ：43.9±6.9
  女性(%)： 該当なし 12 プロバイオティクス＋栄養補助食品：
  Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium bifidum, and Bifidobacterium longum (each 2×109 CFU) + Selenium yeast (200 mcg) (Same as Gadheri et al., 2019) プロバイオティクス群でPANSS一般スコアが有意に改善。
  総TAC、GSH、QUICKIが有意に増加。
  hs-CRP、FPG、インスリン、HOMA-IRの有意な減少。
  Dickerson ら（2014）（米国） DB PC RCT SZ
  (DSM-IV)SZ外来患者(n=58)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：44.8±11.2

• プラセボ：48.1±9.4
  女性(%)：

• プロバイオティクス：29.03

• プラセボ：40.74％ 14 プロバイオティクス Lactobacillus rhamnosus strain GGおよびBifidobacterium animalis subsp.
  副次評価：排便困難度（「全く」～「ひどい」までの4段階評価）PANSS総スコアに群間で有意差なし。
  プロバイオティクス群では、試験期間を通じて「重度」の排便困難の発現が少なかった。
  Tomasik ら（2015）（米国） DB PC RCT SZ
  (DSM-IV) SZ外来患者(n=58)
  (Dickersonら；2014と同じ）14名 精神症状（PANSS）。
  炎症性バイオマーカー（サイトカイン、ケモカイン、急性相反応物質を含む47種類のバイオマーカー） PANSSスコアに群間で有意差なし。
  vWfは有意に減少し、MCP-1、BDNF、T細胞特異的タンパク質RANTES、MIP-1bは増加傾向（p<0.08）。
  Severance et al. (2017) （米国） DB PC RCT SZ
  (DSM-IV)SZ外来患者(n=56)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：44.66±11.4

• プラセボ：48.11±9.6
  女性（％）：

• プロバイオティクス：27

• プラセボ：42 14（Dickersonら、2014と同じ） カンジダアルビカンス血清陽性（抗C. albicans IgG値）
  精神症状（PANSS）
  排便困難（「全くない」から「ひどい」までの4段階評価） PANSS総スコアに群間有意差なし。
  抗C.アルビカンスIgG値は男性でのみ有意に低下した（ベースラインのGI障害で層別化すると男女とも）。
  Mujahid ら (2022) （インドネシア） RCT SZ
  (DSM-V)SZ入院患者(n=42)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：33.57±8.07

• プラセボ：35.71±6.41
  女性（％）：

• プロバイオティクス：23.8

• プラセボ：23.8 6 プロバイオティクス：菌株／用量に関する情報なし 精神症状（PANSS）
  IL-6血清レベル プロバイオティクス群で精神病症状が有意に減少した。
  プロバイオティクス群でIL-6の減少が有意に高かった。
  IL-6とPANSS低下との間に相関なし
  大久保ら (2019) （日本） 非盲検単群臨床試験 SZ
  (DSM-V)不安および抑うつ症状を有するSZ外来患者(n=29)
  年齢
  該当なし（中央値45）
  女性(%) 58.62 4 + 4 追跡調査 プロバイオティクス：Bifidobacterium breve A-1（10×1010 CFU） 主要評価項目：主観的不安・抑うつ症状（HADS）および客観的不安・抑うつ症状（PANSS）
  セカンダリー：炎症バイオマーカー（34サイトカインおよび関連分子） 治療後、不安/抑うつ症状（HADS）は有意に改善したが、追跡調査後は改善しなかった。
  PANSS抑うつ/不安スコアは追跡調査後に有意に改善した。
  IFN-γ、IL1-R1、IL-10、IL-22、TNF-β、TRANCEが有意に増加し、TNF-αは減少した。他のサイトカインには有意な変化なし。
  Yangら（2021）（中国） 非盲検臨床試験 SZ
  (DSM-V)FEP入院患者(n=67)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：24.12±5.49

• プロバイオティクスなし：23.64±4.99
  女性（％）：

• プロバイオティクス：72.72

• プロバイオティクスなし：64.7 12 プロバイオティクス：ビフィズス菌、乳酸桿菌、腸球菌（各3×107 CFU）＋オランザピン vs. オランザピン単独 主要評価項目：オランザピンによる体重増加および食欲（自記式3段階食欲スケール）
  副次評価：精神病症状（PANSS） 4週目まで体重増加およびBMI変化が有意に抑制されたが、その後は維持されなかった。食欲に有意な変化はみられなかった。
  精神病症状（PANSS）に有意な変化なし。
  Huang ら (2022a) （中国） 2 RCTs SZ
  (DSM-V) FEP 未治療者
  研究1 (n=76)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：24.82±5.64

• プロバイオティクスなし：23.43 ± 4.89
  女性（%）：

• プロバイオティクス：28

• プロバイオティクスなし：35
  研究2（n=58）
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：24.60±8.65

• プロバイオティクスなし：24.21±4.65
  女性（％）：

• プロバイオティクス：76.7

• プロバイオティクスなし：75 12 研究1：
  プロバイオティクス：ビフィコ©（1680mg）＋オランザピン15-2（1680mg）＋オランザピン15-20mg vs. オランザピン単剤
  試験2：
  プロバイオティクス：Bifico ©（1680mg）＋Olanzapine 15-2（1680mg）＋Olanzapine 15-20mg＋ 食物繊維（60mg） vs. Olanzapine単独 主要評価項目：Olanzapineによる体重増加およびBMI
  二次試験：生化学的バイオマーカー（インスリン、FPG、HOMA-IR、脂質代謝） 試験1：体重増加およびBMIに差はみられなかった。オランザピン単独群でHOMA-IRが有意に増加した。その他のバイオマーカーに有意な変化はみられなかった。
  試験2：オランザピン単独群で体重増加、BMI、HOMA-IRが有意に増加。HDL-cには有意差がみられたが、LDL-c、トリグリセリド、総コレステロール、その他のパラメータには有意差はみられなかった。
  Huang ら (2022b) （中国） 2×2 要因計画 DB PC RCT SZ
  (DSM-V)オランザピン治療を受けたSZ患者(n=118)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス＋食物繊維：24.88±2.28

• プロバイオティクス＋プラセボ：24.03±2.05

• 食物繊維＋プラセボ：26.76±2.03

• ダブルプラセボ：26.53±2.42
  性別（女性） プロバイオティクス：ビフィコ©（1680mg）＋オランザピン15-2（ビフィズス菌、乳酸菌、腸球菌それぞれ1.7×109、3.8×108、7.8×108 CFU、1680mg）＋食物繊維（60mg） vs. ビフィコ（1680mg）＋食物繊維プラセボ vs. プロバイオティクスプラセボ＋食物繊維（60mg） vs. プロバイオティクスプラセボ＋食物繊維プラセボ （Huang et al、 2022a）体重とBMIはプロバイオティクス＋食物繊維群で有意に減少し、プラセボ群で増加した。プロバイオティクスまたは食物繊維単独群では有意な変化なし。
  インスリンとIRIはプラセボ群で増加し、HDL-Cはプラセボ群で減少した。プロバイオティクスと食物繊維は、インスリン、IRI、コレステロール、HDL-Cにおいてプラセボより優れており、コレステロール値においてはプロバイオティクス単独より優れていた。IRIとHDL-Cではプロバイオティクス単独群がプラセボ群より優れており、インスリンとIRIでは食物繊維単独群がプラセボ群より優れていた。プロバイオティクス単独と食物繊維単独では、生化学的パラメータ間に有意な変化は観察されなかった。
  Kaoら（2019）（英国） RCT SZ SZ外来患者（n=27）
  年齢（歳）：

• プレバイオティクス：34.45±2.42

• プラセボ：38.8±2.27
  女性(%)：

• プレバイオティクス：38

• プラセボ：40 24 プレバイオティクス：B-GOS（ガラクトオリゴサッカリド） 神経認知パフォーマンス（BACS）
  体重増加
  炎症バイオマーカー（hs-CRP、IL-6、酢酸） BACSの複合Tスコアの改善。サブテストのデータは、実行機能のサブテストが改善を牽引したことを示している。
  体重増加、hs-CRP、IL-6、酢酸に有意な変化なし
  Dickerson et al. (2018) （米国） DB PC RCT BD
  (DSM-IV-TR) BD-IおよびSADの躁病入院患者 (n=56)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：37.9±11.7

• プラセボ：33.3±13.3
  女性（％）：

• プロバイオティクス：73

• プラセボ：55 24 プロバイオティクス プロバイオティクス：Lactobacillus GGおよびBfidobacterium Lactis Bb12（合計108 CFU以上） 主要評価項目：再入院までの期間
  副次評価：一般精神症状（BPRS）、躁病症状（YMRS）、うつ病症状（MADRAS）。 プロバイオティクス群では、すべての精神科再入院までの期間が有意に改善し、入院日数も減少した。
  全身性炎症のレベルで層別化した場合、プロバイオティクスは、より高い（パーセンタイル50以上）レベルの人々の入院リスクを90％減少させることに有意に関連した。
  精神症状には有意差なし。
  Eslami Shahrbabakiら(2020) （イラン） DB PC RCT BD
  (DSM-V) 薬剤不使用の BD-I 躁病入院患者 (n=38)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス： 38.9 ± 9.83

• プラセボ：35±8.18
  性別 プロバイオティクス：Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium langum, Bifidobacterium acidophilus (1,8×109 CFUs) 抑うつ症状（HDRS）および躁症状（YMRS） 躁症状（YMRS）および抑うつ症状（HDRS）に有意差なし。
  Zeng ら (2022) （中国） DB PC RCT BD
  (DSM-V)初回エピソード BD (n=42)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス: 22.29 ± 5.13

• プラセボ：20.86 ± 2.90
  性別 N/A 13 プロバイオティクス：ビフィズス菌、乳酸菌、腸球菌（合計1×107 CFU以上） 気分（HDRS；YMRS）および不安（HAMA）症状と血漿中酸化ストレスおよびプリン代謝バイオマーカーとの関係
  酸化ストレスおよびプリン代謝バイオマーカー（クレアチン、イノシン、ヒポキサンチン、コリン、尿酸、アラント酸、LPC）との関係 躁症状（YMRS）では有意に高い改善が認められたが、その他の症状（HDRS、HAMA）では有意な改善は認められなかった。
  酸化ストレスバイオマーカーの変化にはプラセボとの有意差はなかったが、YMRSスコアとLPCsの変化はプロバイオティクス群で正の相関がみられたが、他のバイオマーカーではみられなかった。
  Reininghausら（2020b）（オーストリア）単群オープン臨床試験 BD
  (DSM-IV)真性BD (n=27)
  年齢（歳） 50.7 ± 12.2
  女性(%) 40.7 13 プロバイオティクス（OMNi-BiOTic Stress Repair ©）： Bifidobacterium bifidum W23、Bifidobacterium lactis W51およびW52、Lactobacillus acidophilus W22、Lactobacillus casei W56、Lactobacillus paracasei W20、Lactobacillus plantarum W62、Lactobacillus Salivarius W24、Lactococcus lactis W19（少なくとも合計7. 5×109 CFU以上） 抑うつ症状（BDI-II；AS；HDRS）および躁症状（YMRS；MSS）。
  悲しい気分に対する認知反応性（LEIDS-r）
  生活の質（WHOQOL）
  炎症性バイオマーカー（hs-CRP；IL-6） 躁症状（YMRS）は統計的に有意に減少したが、臨床的には有意ではなかった。
  LEIDS-rの「反芻」サブドメインが試験開始1ヵ月目から3ヵ月目にかけて有意に減少したが、LEIDS-rの他の5つのサブドメインでは有意な減少はみられなかった。
  他の測定変数には有意な改善はみられなかった。
  Reininghaus ら (2020c) （オーストリア） 単群オープン臨床試験 BD
  (DSM-IV)真性BD (n=20)
  年齢（歳） 51.5 ± 11.54
  女性(%) 45 13 (Reininghaus et al. 2020b と同じ) 抑うつ症状(BDI-II; HDRS)と躁症状(YMRS; MSS)。
  神経認知能力：

• 注意と処理速度（TMT-A；数字-記号テスト）

• 実行機能（TMT-B；MPT）

• ワーキングメモリー（Digit-Span Test） 躁症状（YMRS; MSS）は統計的に有意に減少したが、臨床的には有意ではなかった。抑うつ症状には変化なし。
  Digit-Symbol（注意/処理速度）とTMT-B（実行機能）は有意に改善したが、TMT-A、MPT、Digit-Span Testは改善しなかった。
  Solis et al. (2002) （スペイン） クロスオーバーRCT AN
  (DSM-IV)青年女性AN (n=27)
  年齢：該当なし
  性別（女性） 20 発酵食品：Lactobacillus delbreueckii subsp. BulgaricusおよびStreptococcus thermophilusを含むヨーグルト（1125g）を10週間摂取した後、牛乳（950g）を10週間摂取した群 vs. 牛乳を10週間摂取した後、ヨーグルトを10週間摂取した群 IFN-y値 ヨーグルトから牛乳を摂取した群では、10週目にIFN-y値が有意に上昇し、追跡調査期間中は変化しなかった。
  牛乳→ヨーグルト群では10週目にIFN-yレベルが有意に減少し、介入後期にはそのレベルを回復した。
  Novaら（2006）（スペイン） RCT AN
  (DSM-IV）AN（n=30）および健常（n=35）女性青年
  年齢：該当なし
  性別（女性） 10 発酵食品：Lactobacillus delbreueckii subsp. BulgaricusおよびStreptococcus thermophilusを含むヨーグルト（375g、各107～108 CFU/ml） vs 半脱脂乳（400ml） リンパ球細胞サブセット
  サイトカイン（INF-y、TNF-α、IL-6、IL-1、IL-2） AN対照群ではCD4＋/CD8＋比が有意に減少した。
  ANヨーグルト群でTリンパ球サブセットが有意に増加。
  両ヨーグルト群でINF-yの産生が増加し、両ミルク群で減少した。その他のサイトカインには有意な変化なし。
  Trombetti ら（2016）（スイス／フランス） DB RCT AN
  (DSM-IV)成人AN女性(n=62)
  年齢（歳）：

• 高タンパク：22.2±0.6

• 低タンパク：22.8±0.9
  性別（女性）

• 高タンパク：100

• 低タンパク：100％ 4 +4 追跡調査 発酵食品： フレッシュチーズ高タンパク質製品（タンパク質15gr/チーズ150gr） vs. フレッシュチーズ低タンパク質製品（タンパク質3gr/チーズ150gr） 主要評価項目：血清IGF-I
  副次的：骨マーカー、カルシウム-リン酸代謝マーカー（ビタミンD3、オステオカルシン、血清カルシウム、PTH）介入後および追跡調査後にIGF-1値の有意な増加は認められなかった。
  来院、群、介入、年齢、施設について調整したところ、介入後にIGF-1が有意に増加した。
  副次的アウトカムに有意な群間変化なし
  Zâja ら (2021) （クロアチア） DB PC RCT AN
  (AN + 便秘 女性患者 (n=31)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス： 15.06 ± 2.31

• プラセボ：15.13 ± 1.70
  性別（女性）

• プロバイオティクス：100

• プラセボ：100％ 13+13
  追跡調査 プロバイオティクス Lactobacillus reuteri DSM17938 (2×108 CFUs) 主要評価項目： 便秘の解消（Rome-III基準）
  副次的評価：便の回数と硬さ、消化不良、BMIおよび体重の正常化、栄養不良（BMD、ビタミンD3） 介入後、便秘の解消、便の回数と硬さ、消化不良に有意差はみられなかった。
  プロバイオティクス群では、6週間の追跡調査後にBMIが有意に上昇し、体重が正常化した。
  栄養不良パラメータ（BMD、ビタミンD3）に関しては有意差なし。
  Sepehrmaneshら（2021）（イラン） DB PC RCT ADHD
  (DSM-IV-TR) ADHD患児(n=34)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：9.3±1.3

• プラセボ：8.9±1.0
  性別（女性）

• プロバイオティクス：17.6

• プラセボ：23.5％ 8 プロバイオティクス ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・ファーメンタム、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（各2×109 CFU） 主要評価項目：ADHD症状（ADHD-RS）
  二次性：不安症状（HAMA）およびうつ症状（CDI）
  炎症および酸化ストレスバイオマーカー（hs-CRP、GHS、MDA、NO、TAC） プロバイオティクス群では、ADHD症状の有意な改善（ADHD-RSの合計、不注意および多動性-衝動性下位尺度の減少）。
  プロバイオティクス群において、一部の不安症状（HAMA）は有意に改善したが、うつ病（CDI）は改善しなかった。
  プロバイオティクス群では血清hs-CRPと血漿TAC増加が有意に減少した。他のバイオマーカーには変化なし。
  Kumperscak ら（2020）（ドイツ） RCT ADHD
  (DSM-V) ADHD 薬剤未投与の小児および青年 (n=32)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：11.4±3.2

• プラセボ：12.5±2.3
  性別（女性）

• プロバイオティクス：33.3

• プロバイオティクス：33.3％ プラセボ：21.4％ 13 プロバイオティクス Lactobacillus rhamnosuss GG ATCC53103（1010 CFU以上） ADHD症状と健康関連QoL（ADHD-RS；PesdQL；CBCL）
  炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、TNF-α） 自己認知QoL（PedsQL Child Self-Report Total Score）はプロバイオティクス群で有意に改善したが、親が認知するQoL（PedsQL Parent-ReportまたはCBCLのTRF）は改善しなかった。
  ADHD症状（ADHD-RS）に有意な変化はみられなかった。
  いくつかの炎症性サイトカイン（IL-10、IL-12、TNF-α）は群間で有意に減少した
  Skott et al. (2020) （スウェーデン） RCT ADHD 児童、青年期および成人ADHD (n=182)
  年齢（歳）：

• 小児 該当なし（中央値12）

• 成人 該当なし（中央値36）
  性別（女性）

• 子ども：26.5

• 大人 71. 1% 9 +2 追跡調査 シンバイオティクス：Pediacoccus pentasaceus, Lactobacillus casei ssp paracasei S19, Lactobacillus plantarum 2362 (4×1011 CFUs total) + イヌリン、ベタグルカン、ペクチン、レジスタントスターチ（各2.5g） 主要評価項目：ADHD症状（SNAP-IV（小児用）；ASRS（成人用））、自閉症症状（SNAP-IV（小児用）；ASRS（成人用））： ADHD症状（SNAP-IV-小児用、ASRS-成人用）、自閉症症状（SCQ-小児用、AQ-成人用）、機能（WFIRS）
  副次的：情動調節（DERS-16） ADHD症状（SNAP-IV、ASRS）において群間で有意差なし。sVCAM-1値で層別化すると、中央値以上の小児ではシンバイオティクス群で自閉症制限行動、反復行動、定型行動（SCQ）の改善がみられた。
  成人群では介入後の自閉症症状や両群の機能に変化はなかった。
  感情調節（DERS-16）に有意な変化はみられなかった。
  Eskandarzadeh ら (2021) （イラン） DB PC RCT GAD
  (DSM-V)薬物不使用のGAD患者(n=37)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス: 34.17 ± 6.14

• プラセボ：33.67±6.56
  性別（女性）

• プロバイオティクス：79.2

• プラセボ：83.3％ 8 プロバイオティクス：Bifidobacterium subs. longum, bifidum, lactis, Lactobacillus acidophilus (1.8×109 CFUs total) + Sertraline 25 mg 主要評価項目：不安症状 (HAMA)
  副次評価：不安症状（BAI；STAI）およびQOL（WHO-QOL）。血漿ACTHおよび血清コルチゾール プロバイオティクス群（HAMA）で不安症状が有意に減少した。
  他の不安尺度（BAI；STAI）、QOL（WHO-QOL）において群間で有意差なし。
  ACTH値、コルチゾール値に変化なし
  Brenner ら (2020) （米国） PC RCT PTSD
  (CAPS-5) PTSD + 軽度外傷性脳損傷 (n=31)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：37.9±8.5

• プラセボ：36.7±6.2
  性別（女性）

• プロバイオティクス：0

• プラセボ：0％ 8 プロバイオティクス プロバイオティクス：Lactobacillus reuteri DSM17938（108 CFU） 炎症性バイオマーカー（hs-CRP、サイトカイン：IL-6、IL-1 TNF-α、IFN-γ）。
  ストレス応答性（TSST、VAS）
  腸管透過性（IFABP、DAO） プラセボ群では、TSSTの算数課題のパートで、1分あたりの心拍数が有意に増加した。スピーチ前、スピーチ、リラクゼーションのパートでは変化なし。VASに変化なし。
  プロバイオティクス群では、サイトカインではなくhs-CRPのレベルが低下する傾向がみられた。
  腸管透過性に変化なし
  Wu ら (2021) （台湾） DB PC RCT TS
  (DSM-V) TS小児(n=57)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス：該当なし（中央値9.3）

• プラセボ：該当なし（中央値=10.4）
  性別（女性）

• プロバイオティクス：14.29％ プラセボ：17.24

• プラセボ：17.24％ 8 プロバイオティクス： Lactobacillus plantarum PS128 (6×1010 CFUs) 主要評価項目：チックの重症度(YGTSS)
  副次評価；ADHD、OCD、片頭痛、MDDの併存疾患（SNAP-IV；CPT；OCI-R；MIDAS；CDI-TW） チック重症度（YGTSS）では有意な結果は得られなかった。
  介入群でADHDのSNAP-IVとCPT尺度が有意に減少した。
  片頭痛、うつ病、強迫症状には有意な変化なし（CDI-TW、OCI-R、MIDAS）。
  Ho ら (2021) （台湾） DB PC RCT 不眠症
  (DSM-V) 慢性原発性不眠症 (n=40)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス: 28.58 ± 6.5

• プラセボ：25.47±4.64
  性別（女性）

• プロバイオティクス：79.19

• プラセボ：57.89％ 4 プロバイオティクス Lactobacillus plantarum PS128 (6×1010 CFUs) 主要評価項目：睡眠脳波の変化（N1、N2、N3、REMの各睡眠段階におけるmini-PSG、HRV）。
  副次的：不眠症（PSQI、ISI、VAS、ESS）、抑うつ・不安症状（BDI-II、BAI、STAI）介入群ではN3（深い睡眠段階）での覚醒が有意に減少したが、他の睡眠段階（N1、N2、REM）では減少しなかった。HRVに変化なし。
  睡眠の質/不眠パラメータ（PSQI ISI、VAS、ESS）に有意な改善はみられなかった。
  介入群で抑うつ症状（BDI-II）が有意に減少した。不安（STAIまたはBAI）に変化なし。
  Amadieu ら (2022) （ベルギー） PC RCT AUD
  (DSM-V) 離脱期のAUD (n=43)
  年齢（歳）：

• プロバイオティクス： 48.4 ± 9.8

• プラセボ：48.0±9.0
  性別（女性）

• プロバイオティクス：50

• 肝疾患および炎症パラメータ（グルカゴン、空腹時グルコース、 コレステロール、トリグリセリド、GLP-1、レプチン、グレリン、 PYY）。
  BDNFレベル
  抑うつ・不安症状（BDI、STAI）、渇望（OCDS）、社交性（社交性スコア） イヌリン群では、血清BDNF値が有意に上昇したが、残りの生物学的パラメータに変化はなかった。
  イヌリン群で社交性快感スコアが有意に改善した。
  禁欲症状、抑うつ症状、不安症状（BDI、STAI、OCDS）については、群間に有意差なし。
  略語（アルファベット順）： 3-HAA：3-ヒドロキシアンスラリン酸；3-HKYN：3-ヒドロキシキヌレニンテ；AA：アントラリン酸；ACTH：副腎皮質刺激ホルモン；ADHD： 注意欠陥・多動性障害；ADHD-RS： ADHD-RS：Attention Deficit and Hyperactivity Disorder Rating Scale；AN：神経性食欲不振症；AQ：Austim Spectrum Quotient；AS：快感消失尺度；ASRS： 成人ADHD自己報告尺度；AUD：アルコール使用障害；BACS： BACS: Brief Assessment on Cognition in Schizophrenia; BAI: Beck Anxiety Inventory; BD: Bipolar Disorder; BDI: Beck Depression Inventory; BDNF: Brain Derived Neurotrophic Factor; BMD: Bone Mass Density; BMI： Continuous Performance Test; DAO: D-aminoacid Oxidase; DB: Double-blinded; DERS-16： Dificulties and Emotion Regulation Scale - 16; DSM-IV-TR: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, text revision; DSM-V： DSM-IV-TR：「精神障害の診断と統計マニュアル」第4版、改訂版；DSM-V：「精神障害の診断と統計マニュアル」第5版；DSSS：「うつ病不安ストレス尺度」；ESS：「エプワース眠気尺度」；FEP：「初回エピソード精神病」；FOS： FOS：フラクトオリゴサッカリド；FPG：空腹時血漿グルコース；GAD：全般性不安障害；GAD-7：全般性不安障害尺度-7項目；GI．胃腸；GI-DQ：Gastrointestinal Discomfort Questionnaire；GLP-1：グルカゴン様ペプチド1型；GLQI：Gastrointestinal Quality of Life Questionnare；GOS：ガラクトオリゴサッカリド；GSH：グルタチオン；GSRS：Gastrointestinal Symptoms Rating Scale；HADS： Hospital Anxiety and Depression Scale; HAMA: Hamilton Anxiety Rating Scale; HC: Healthy controls; HDL-c： 高比重コレステロール；HOMA-IR：Homeostasis Model of Assesment-Insulin Resistance；HRSD：ハミルトンうつ病評価尺度；HRV：心拍変動；ICD-10：国際疾病分類第10版；hs-CRP：高感度C反応性蛋白；IBS-QOL：過敏性腸症候群QOL尺度；ICD： IFABP：腸脂肪酸結合蛋白；IFN：インターフェロン；IGF-1：インスリン様成長因子-1；IL：インターロイキン；IRI：インスリン抵抗性指数；ISI：不眠症重症度指数；KYN：キヌレニン；KYNA：キヌレン酸；LEIDS-r： Leiden Index of Depression Sensitivity - Revised；LPCs： リゾホスファチジルコリン；MADRS： Montgomery-Adsbergうつ病評価尺度；MCP-1：Monocyte Chemotactic Protein-1；MDA： マロンジアルデヒド；MDD：大うつ病性障害；mESS：modified Epworth-Sleepiness Scale；MIDAS： 片頭痛障害評価；MINI：Mini-International Neuropsychiatric Interview；MIP-1b： マクロファージ炎症性蛋白1β；MPT： Mittenecker Pointing Test; MSS: Mania Self-Rating Scale N/A: Not Available; NFKB1： Nuclear Factor Kappa B subunit 1; NO: 一酸化窒素; OCD： 強迫性障害；OCDS：強迫性飲酒尺度；OCI-R： OCI-R: Obsessive-Compulsive Inventory Revised; OQ45: Outcome Questionnaire 45; PAC-SYM: Patient Assesment of Constipation-Symtoms; PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale; PC： プラセボ対照；PedsQL： 小児QOL；PPY： Pancreatic Polipeptide Gamma; PSQI: Pittsburgh Sleep Quality Index; PTH: 副甲状腺ホルモン; PTSD： PTSD：Post Traumatic Stress Disorder（心的外傷後ストレス障害）；QIDS-SR16：Quick Inventory of Depression Symptomatology - Self Reported -16項目；QoL： QOL；QUICKI：Quantity Insulin Sensitivity Check Index；RANTES： RANTES: Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted; RCT: Randomized clinical trialREM: Rapid Eye-Movement; RFFT: Ruff Figural Fluency Test; QUICKI: Quantity Insulin Sensitivity Check Index; RANTES: Randomized clinical trial： Ruff Figural Fluency Test；RMBPC： Dementia-Revised Memory and Behaviour Problem Checklist；SAD：統合失調感情障害；SAMe：S-アデノシルメチオニン；SCL-90： Derogatis Symptom Cheklist; SCQ: Social Communication Questionnaire; SHAPS： Snaith-Hamilton快感尺度；SNAP-IV：Swanson、Nolan、Pelham評価尺度；STAI1：State-Trait Anxiety Inventory 1；sVCAM-1：可溶性血管細胞接着分子-1；TAC：総抗酸化能；TMT-A：Trail Making Test A；TMT-B：Trail Making Test B；TNF： TNF：腫瘍壊死因子；TRANCE：TNF関連活性化誘導サイトカイン；TRF：ティーチャーレポートフォーム；TS：トゥレット症候群；TSST：トリア社会的ストレステスト；VAS：ビジュアルアナログスケール；VLMT：言語学習記憶テスト；vWf：フォン・ウィラーブランド因子；WFIRS．WFIRS：Weiss Functional Impairment Rating Scale；WHOQOL：世界保健機関（WHO）のQOL；YGTSS：Yale Global Tic Severity Scale；YMRS：若年躁病評価尺度；Z-SDS：Zung Self-Rating Depression Scale；

MDDに焦点を当てた19の研究、統合失調症（SZ）に焦点を当てた11の研究、双極性障害（BD）に焦点を当てた5つの研究、神経性食欲不振症に焦点を当てた4つの研究、注意欠陥・多動性障害（ADHD）に焦点を当てた3つの研究、全般性不安障害（GAD）、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、不眠症、トゥレット症候群、アルコール使用障害（AUD）に焦点を当てた各1つの研究がレビューに含まれ、患者集団には著しい異質性が存在した。

この系統的レビューの全サンプルは、DSM/ICDで定義された精神疾患を有する2089人で構成された。プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスの介入期間の中央値は8週間であった。精神生物学的製剤の種類については、42件の研究のうち34件がプロバイオティクスを使用しており、そのうち13件が単一菌株、16件が複数菌株のプロバイオティクス化合物、5件がプロバイオティクスと他の栄養補助食品の組み合わせであった。全体として、ビフィドバクテリウム属とラクトバチルス属が、さまざまなプロバイオティクス介入において最も一般的な細菌種であった。さらに、3件の研究ではプレバイオティクス（イヌリン2件、ガラクトオリゴ糖（GOS）1件）が、2件の研究ではシンバイオティクス化合物が、3件の研究では発酵食品（発酵乳製品）が用いられていた。試験デザインについては、42件の研究のうち34件がプラセボ対照RCT、4件が単群臨床試験、3件がオープン臨床試験、1件が非盲検パイロット試験であった。以下に、検討された精神疾患別に研究を示す。

一般に、研究の主な結果は、さまざまな精神症状やその他の臨床変数の尺度、あるいは生化学的パラメータやバイオマーカーの平均スコアの変化であった（表1参照）。注目すべきは、反応率に基づいてサイコバイオティクスの臨床的有用性を推定した2つの研究のみである。具体的には、Miyaokaら（2018年）とSchaubら（2022年）は、HDRSスコアの減少率をそれぞれ50％と57％と推定した。さらに、寛解率を報告した研究はなかった。また、SZのKaoら（2019）、ADHDのKumperskcakら（2020）、MDDのTianら（2023）を除き、介入の効果量を報告した研究はなかった。

3.1. 大うつ病性障害
MDD患者におけるサイコバイオティクスの有効性を検討した研究は19件ある。PROVIT Study（Reiter et al., 2020, Reininghaus et al., 2020a）では、多菌種プロバイオティクス化合物＋ビオチンを4週間使用し、プラセボ＋ビタミンB7と比較した。精神症状、胃腸（GI）症状、酸化ストレスバイオマーカーに有意差はなかったが（Reininghausら、2020a）、血液単核細胞におけるIL-6遺伝子発現はプロバイオティクス群でのみ増加した（Reiterら、2020）。

より大規模なRCT（Arifdjanovaら、2021年）では、エスシタロプラムを投与された患者に、ビフィズス菌、乳酸桿菌、連鎖球菌の混合株またはプラセボが投与された。抑うつ症状に有意差はみられなかった。しかし、プロバイオティクスはいくつかの炎症性バイオマーカーの有意な変化と関連していた（表1参照）。Rudzkiらは8週間のRCTで、MDD患者にLactobacillus plantarum 299 vまたはプラセボを補助的に投与して比較した。群間で抑うつ症状や不安症状に有意な変化はみられなかった。しかし、プロバイオティクスは注意/処理速度と言語学習の有意な改善と関連していた。また、プロバイオティクス群ではプラセボ群と比較して抗酸化能に有意差が認められた（Rudzki et al.）

別のプラセボ対照RCTでは、乳酸菌とビフィズス菌を混合したサプリメントの摂取は、自己申告による抑うつ症状だけでなく、いくつかの炎症パラメーターや代謝パラメーターの有意な低下と関連していた（表1参照）（Akkasheh et al.） さらに、Saccarelloらは、S-アデノシルメチオニン（SAMe）とラクトバチルス・プランタラムを用いた6週間のプラセボ対照RCTを実施し、試験2週目から抑うつ症状、不安症状、体性症状の軽減を認めた（Saccarelloら、2020年）。また、RCTで4週間にわたり多菌種のプロバイオティクス製剤を投与したところ、抑うつ症状と消化器症状の改善がみられた（Tianら、2023年）。シンバイオティクス製剤（フラクトオリゴ糖（FOS）＋乳酸菌、ビフィズス菌、連鎖球菌株）は、フルオキセチン治療を受けた患者において、6週間の間に抑うつ症状の有意な改善を示した（Ghorbaniら、2018年）。さらに、多系統菌株製剤を用いた4週間のRCTにおいて、抑うつ症状の有意な改善が示された（Schaub et al.） さらに、この研究の二次解析（Schneiderら、2023年）では、プロバイオティクス群における言語学習の改善が示された。

二重盲検プラセボ対照臨床試験の基準を満たさない他の研究は、MDDの治療に焦点を当てたものであった（Bamblingら、2017年、Otakaら、2021年、Miyaokaら、2018年、Wallace and Milev、2021年、Chenら、2021年）。Bamblingらは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などに対する治療抵抗性MDDにおいて、プロバイオティクスとSAME＋オロチン酸マグネシウムの併用療法の有効性を評価した。介入終了時に抑うつ症状は有意に改善したが、追跡調査時に再発傾向がみられた。対照群がないため、プロバイオティクスの追加がSAMeまたはオロチン酸マグネシウム単独と比較して好ましい結果を達成したかどうかを確定することができない（Bambling et al.） 単極性うつ病または双極性うつ病の患者を対象とした12週間の研究では、ラクトバチルス・カゼイによる介入後に抑うつ症状と不眠症状が減少した（Otaka et al.） 治療抵抗性MDDに対する補助療法としてクロストリジウム・ブチリカムを比較したオープン試験では、抑うつ症状および不安スペクトラム症状の有意な改善が観察された（Miyaoka et al.） 別の8週間の非盲検試験でも、対照群を設けず、別のプロバイオティクスを用いたところ、ベースラインから4週目までの抑うつ症状と不安症状の有意な改善が認められたが、8週目では持続しなかった（Wallace and Milev, 2021）。対照的に、睡眠の質の改善は4週目から8週目まで現れた（Wallace and Milev, 2021）。最後に、Chenらは8週間のオープン試験でラクトバチルス・プランタラムを補助的に使用した。その結果、抑うつ症状と身体症状は有意に改善したが、炎症のバイオマーカーには変化がみられなかった（Chen et al.）

最後に、併存疾患を有するMDDにおけるプレ/プロバイオティクスの有効性を検討したRCTが4件ある（Majeedら、2018、Zhangら、2021年6月29日、Vaghef-Mehrabanyら、2021、Vaghef-Mehrabaniら、2023）。ラクトバチルス・コアギュランスを用いた介入により、うつ病および炎症性腸疾患（IBD）患者の抑うつ症状とGI症状の両方が改善した（Majeedら、2018年）。さらに、ラクトバチルス・パラカゼイは、MDD患者において、いくつかの特定の便秘症状を改善したが、他のGI症状は改善しなかった（Zhangら、2021年）。別のRCTでは、MDDと肥満の女性の治療に焦点が当てられている（Vaghef-Mehrabanyら、2021年、Vaghef-Mehrabaniら、2023年）。カロリー制限とイヌリンの補給を行った参加者は、抑うつ症状や不安症状を改善しなかった（Vaghef-Mehrabanyら、2021年）。

3.2. 統合失調症
ビタミンD（Ghaderi et al., 2019）またはセレン（Jamilian and Ghaderi, 2021）と組み合わせたマルチストレイン・プロバイオティクス（ラクトバチルス属とビフィドバクテリウム属を含む）を用いた2つのプラセボ対照RCTが同一施設で実施された（Ghaderi et al.） いずれの研究においても、プロバイオティクスの介入は、精神症状の有意な改善と、酸化ストレスと心代謝リスクのいくつかのパラメーターの有意な改善と関連していた。その他のバイオマーカーにも変化が認められた（表1参照）。

乳酸菌とビフィズス菌の補助化合物を用いた別の14週間のプラセボ対照RCTの結果は、3つの論文で発表された（Dickersonら、2014年、Tomasikら、2015年、Severanceら、2017年）。精神病症状に有意差はなかった。しかし、プロバイオティクス群の患者は、試験期間中に重度の腸障害を発症する可能性が低かった（Dickersonら、2014年）。免疫調節効果に関しては、von Willebrand因子の有意な低下と、異なるバイオマーカーのレベル上昇傾向が認められた（表1参照）（Tomasik et al.） さらに、患者を胃腸障害で層別化した場合、カンジダ・アルビカンスIgG値の有意な低下が認められた（Severance et al.、2017）。さらに、Mujahidらは、プロバイオティクスまたはプラセボによる上乗せ療法を比較する6週間のRCTを実施した。プロバイオティクス群では、プラセボ群と比較して、精神病症状とIL-6がより有意に減少した。(Mujahidら、2022年）。

他の研究では、SZ患者の非精神病症状に焦点が当てられている。Okuboら（2019）は、ビフィズス菌（Bifidobacterium breve）を用いた非盲検単群試験において、うつ症状と不安症状の有意な改善と炎症性サイトカインの有意な変化を見出した（表1参照）（Okubo et al. Yangら（2021）は、オランザピン誘発の代謝性副作用に対するプロバイオティクスの効果を、多菌種プロバイオティクスを用いたオープン試験で調査した。この場合、初期の体重増加とBMI減少は、試験終了時には一貫していなかった（Yangら、2021年）。さらに、Huangらは2つの論文で発表された3つの異なる12週間のRCTを行った（Huangら、2022a、Huangら、2022b）。最初の研究ではプロバイオティクスとオランザピンを併用し、2番目の研究ではプロバイオティクスと食物繊維とオランザピンを併用し、いずれもオランザピン単独と比較した。両試験ともプロバイオティクスはインスリン抵抗性の低下と関連していたが、体重増加における有意差はプロバイオティクスと食物繊維の併用でのみ観察された（Huangら、2022a）。3番目の研究（Huangら、2022b）は、4つの異なるグループ（プロバイオティクス＋食物繊維、プロバイオティクス単独、食物繊維単独、プラセボ）を比較したRCTであった。体重とBMIはプロバイオティクス＋食物繊維群で減少し、プラセボ群で増加した。いくつかの代謝パラメーターにおいても有意差が認められた（表1参照）。

最後に、認知能力に焦点を当てたプラセボ対照試験でGOS混合プレバイオティクスを用いた研究がある。プラセボと比較して、プレバイオティックは認知能力の向上と関連しており、これはおそらく実行機能の向上によるものであった（Kao et al.）

3.3. 双極性障害
急性躁病患者を対象に3つのRCTが実施されている（Dickersonら、2018、Eslami Shahrbabakiら、2020、Zengら、2022）。一方では、プロバイオティクスの補助的ミックスは、すべての精神科再入院までの期間と入院日数の減少に有意な改善を示したが、気分症状には有意な効果は認められなかった。さらに、プロバイオティクスの予防効果は、ベースライン時の全身性炎症レベルが高い患者ほど大きかった（Dickerson et al.） 一方、プロバイオティクスの混合投与を受けた初回躁病エピソード患者では、躁症状の改善が有意に高く、その結果、いくつかの酸化ストレスバイオマーカーの減少と正の相関が認められた（Zengら、2022年）。しかしながら、躁病の入院患者を対象とした別の試験では、プロバイオティクスの介入はプラセボと比較して気分症状を改善しなかった（Eslami Shahrbabakiら、2020年）。

さらに、易刺激性患者を対象としたパイロット試験の結果が2つの論文で発表された（Reininghausら、2020a、Reininghausら、2020b）。患者は通常の治療（TAU）と多菌種プロバイオティクスの投与を受けた。彼らは、試験開始から3ヵ月目までの間に、抑うつ症状やQOLは変化しなかったが、悲しい気分に対する認知反応性が有意に低下したことを見いだした（Reininghausら、2020a）。さらに、注意/処理速度と実行機能のいくつかのテストにおいて有意な変化がみられたが、ワーキングメモリーにはみられなかった（Reininghausら、2020b）。

3.4. 神経性食欲不振症
摂食障害については、これまでに4件の試験結果が発表されている（Solisら、2002、Novaら、2006、Trombettiら、2016、Žajaら、2021）。しかし、精神病理の変化に焦点を当てたものはなく、神経性食欲不振症に関連する生化学的・免疫学的パラメーターや身体症状に焦点を当てたものであった。20週間のクロスオーバーデザイン試験では、神経性食欲不振症で入院中の女性青年において、牛乳摂取と比較した場合、ヨーグルト摂取はインターフェロンガンマ（INF-γ）レベルの上昇と関連していた（Solis et al.） 別の10週間のRCTでは、神経性食欲不振症の入院患者と健常対照者を対象に、乳酸桿菌と連鎖球菌株を含むヨーグルトと半脱脂肪乳の効果を比較した。同様に、神経性食欲不振症群では、牛乳と比較してヨーグルトの介入によりIFN-γ産生が増加した。両群とも、ヨーグルト摂取後にIFN-γレベルの上昇が観察された(Nova et al., 2006)。Trombettiらは、神経性食欲不振症患者では通常低く、骨塩量の減少につながる可能性のあるインスリン様成長因子I（IGF-I）レベルの変化を評価した（Trombettiら、2016）。患者には高タンパク乳製品または低タンパク乳製品が投与された。神経性食欲不振症患者において、高タンパク乳製品はIGF-1値の有意な上昇とは関連しなかったが、来院、群、介入、年齢、中心地で調整すると有意な上昇がみられた（Trombetti et al.） 最後に、Zajaらは便秘を合併した神経性食欲不振症患者を対象に、ラクトバチルス・ロイテリの有効性を検討した。プロバイオティクス投与群では有意なBMIの上昇と体重の正常化が観察されたが、便秘の改善については群間に有意差はなかった（Žaja et al.）

3.5. 注意多動性欠陥障害
3つのプラセボ対照RCTがADHDの転帰を調査した（Sepehrmaneshら、2021、Kumperscakら、2020、Skottら、2020）。マルチストレイン・プロバイオティクスは、ADHD症状の有意な軽減と、炎症パラメーターおよび抗酸化パラメーターの改善に関連していた（Sepehrmaneshら、2021年）。さらに、ラクトバチルス・ラムノサス菌を3ヵ月間投与された小児および青年は、QOLが改善し、いくつかの炎症性サイトカインが減少したが、ADHD症状には有意差がなかった（Kumperscakら、2020年）。最後に、シンバイオティクスはADHD症状を改善しなかった。しかし、可溶性血管接着分子-1（sVCAM-1）のレベルで患者を層別化すると、sVCAM-1レベルが高い子どもでは、シンバイオティクスは自閉症スペクトラム症状の改善と関連していた（Skott et al.）

3.6. 不安障害
不安障害については、これまでに2件のプラセボ対照RCTが発表されている（Eskanderzadehら、2021；Brennerら、2020）。薬剤未投与のGAD患者は、8週間の間、セルトラリンと多菌プロバイオティクス化合物またはプラセボのいずれかを投与された。介入は不安症状のより高い減少と関連していたが、その評価に使用されたすべての異なる手段において一貫していなかった（Eskanderzadeh et al.） 別のRCTでは、PTSDと軽度の外傷性脳損傷を併発した男性患者を対象に、ラクトバチルス・ロイテリによるプロバイオティクス介入に焦点を当てた（Brennerら、2020年）。プラセボ群は治療群と比較して高い自律神経ストレス反応を示した。

3.7. トゥレット症候群
トゥレット症候群の小児を対象に、ラクトバチルス・プランタラムを用いた8週間のプラセボ対照RCTが実施された。チックの重症度は両群で改善したが、ADHD症状は介入群でのみ減少し、併存する強迫症状には有意な変化は観察されなかった（Wuら、2021年）。

3.8. 不眠症
Hoらは、慢性原発性不眠症患者を対象としたRCTで、ラクトバチルス・プランタラムの有効性を評価した。睡眠は、小型睡眠ポリグラフィーを用いて客観的に測定され、さまざまな評価手段を用いて主観的に測定された。睡眠の質の客観的改善は、ノンレム睡眠第3段階で観察されたが、他の睡眠段階では観察されなかった。主観的な睡眠症状は有意に改善しなかったが、抑うつ症状は改善した（Hoら、2021年）。

3.9. アルコール使用障害
1つのRCTでは、アルコール離脱中のAUD患者において、イヌリンまたはプラセボを17日間補充した場合の効果が検討された。イヌリンの補充は、禁酒、抑うつ症状、不安症状、肝疾患および炎症パラメーターに追加的な利益をもたらさなかったが、社交性を改善した。血清BDNF値のみがイヌリン群で有意に増加した（Amadieu et al.）

3.10. 安全性と耐性
使用した介入の安全性や忍容性に関して、重大な問題を報告した研究はなかった。

3.11. バイアスのリスクと質の評価
RCTのRoB 2ツールを用いてバイアスのリスクを評価した結果、39報中34報はバイアスのリスクが低いが、4報は何らかの懸念があり、うち1報はバイアスのリスクが高かった（表2参照）。ROBINS-Iツールを用いて8件の非ランダム化研究のバイアスリスクを評価した。そのうち5報はバイアスのリスクが低く、2報は懸念があり、1報はバイアスのリスクが高かった（表3参照）。

表2. ランダム化研究のバイアスリスク評価-RoB 2。

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略語 RoB 2 = ランダム化試験のための改訂コクラン・バイアスリスク評価ツール、SC = 若干の懸念。

表3. 非ランダム化試験のバイアスリスク評価-ROBINS-I。

画像2
略語 ROBINS-I = Risk of bias in non-randomized studies - of Interventions, SC = some concerns.

34のRCTからなる39の論文についてPEDro Scaleを用いて質を評価したところ、いずれも統計学的パラメータの質は良好であったが、研究の内部妥当性については若干の懸念があった。また、すべての論文が無作為化と記述されているにもかかわらず、39報中3報で割り付けが評価者から隠されていることが明記されていなかった。

表4. 無作為化対照試験の質評価-PEDroスケール。

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略語 PEDro Scale = Physhiotherapy Evidence Database; 項目1：適格性基準が規定されている; 項目2：被験者が群に無作為に割り付けられた; 項目3：割り付けが隠されている; 項目4：最も重要な予後指標に関して、ベースライン時に群が類似している; 項目5：すべての被験者に盲検化が行われている; 項目6：治療法を実施したすべてのテルピストに盲検化が行われている; 項目7：少なくとも1つの主要転帰を測定したすべての評価者に盲検化が行われている; 項目8：少なくとも1つの主要転帰の測定に盲検化が行われている： 項目8：少なくとも1つの主要転帰の測定値が、最初に群に割り付けられた被験者の85％以上で得られている。項目9：転帰の測定値が得られているすべての被験者が、割り付けられた治療または対照を受けたか、そうでない場合は、少なくとも1つの主要転帰のデータが「intention to trear」によって分析された。

1. 考察
   著者らの知る限り、これは広範囲の精神疾患におけるプロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクス、発酵食品の有効性を検討した臨床試験の最も包括的で最新の系統的レビューである。さらに、研究の選択は、DSMやICDなどの標準化された診断基準を満たす臨床集団に限定された。

これまでのところ、MDDは最も研究が進んでいる疾患であり、特にビフィズス菌や乳酸菌を含むプロバイオティクスを支持するエビデンスが最も多い。 これは、プロバイオティクスが不顕性集団や特に臨床集団において抑うつ症状を改善する可能性があるというメタアナリシスの結論と一致している（Liuら、2019、El Dibら、2021；Miseraら、2021；Alliら、2022）。13の臨床試験でMDDにおけるサイコバイオティクスの使用を調査した最新のメタアナリシス（Zhangら、2023年）では、プロバイオティクスによる抑うつ症状の全体的な改善が示されているが、プレバイオティクスやシンバイオティクス介入による結果はばらばらである。ここでは、より多くの19の臨床試験に基づくエビデンスを用いて、これらの結果を拡大する。さらに、最近の臨床ガイドラインでは、MDDにおけるプロバイオティクスの補助療法を暫定的に推奨している（Sarrisら、2022年）。このレビューでは、15件の研究のうち10件が、異なる検証された測定法で測定した抑うつ症状に対する潜在的な有益性を示した（Akkashehら、2016、Bamblingら、2017、Miyaokaら、2018、Majeedら、2018、Ghorbaniら、2018、Otakaら、2021、Wallace and Milev、2021、Chenら、2021、Schaubら、2022、Tianら、2023）。

以下に、精神疾患の病因に関与する主要な生物学的経路への影響とともに、サイコバイオティクスの臨床的有効性について述べる。

4.1. 精神症状およびその他の臨床結果に対するサイコバイオティクスの効果
このシステマティックレビューで対象とした診断が多様であることから予想されるように、目的と主なアウトカムは、選択された試験間で異質であった。中核的な精神病理学的症状に焦点を当てると、3つの試験でサイコバイオティクスがSZ患者の精神病症状を改善することが示された（Ghaderiら、2019、Jamilian and Ghaderi、2021、Muhajidら、2022）が、他の2つの試験では改善しなかった（Dickersonら、2014、Yangら、2021）。注目すべきは、肯定的な試験のうち2つで、プロバイオティクスはビタミンD3（Ghaderiら、2019年）やセレン（Jamilian and Ghaderi、2021年）などの栄養補助食品と併用されていたことである。全体として、これまでの臨床試験のレビューでは、SZにおける追加治療としてのプロバイオティクスの使用は支持されていない（Samochowiec and Misiak, 2021）。さらに、SZにおけるプレ／プロバイオティクスに関する唯一のメタ解析レビューの結論は、対象となった研究数が大幅に少ないために妨げられている可能性がある（Minichino et al.） BDでは、プロバイオティクスは3件中1件の研究で躁症状の改善と関連していた（Zengら、2022）。さらに、プロバイオティクスを投与されたBD患者では、すべての精神科再入院までの期間が有意に改善し、入院日数も減少した（Dickersonら、2018年）。興味深いことに、BDに関する5つの研究のうち、双極性うつ病のみに焦点を当てたものはなかった。抑うつ症状を評価したにもかかわらず、そのアウトカムの有意な改善を明らかにしたものはなかった。

不安障害に関しては、GADで実施された唯一の研究で、自己報告による不安症状は減少しなかったが、臨床医評価による不安症状の減少が示された（Eskandarzadeh et al.） ADHDでは、3件の試験のうち1件（Sepehrmaneshら、2021年）でADHDの中核症状である不注意と多動性の改善が報告されたが、サイコバイオティクスを用いた他の2件の試験では否定的な結果が得られた（Kumperscakら、2020年、Skottら、2020年）。さらに、客観的測定では深い睡眠段階が改善する可能性が認められたが、不眠症患者の主観的体験とは一致しなかった（Hoら、2021年）。最後に、トゥレット症候群の中核的臨床症状（Wuら、2021年）やAUDの断薬（Amadieuら、2022年）において、サイコバイオティクスの効果は報告されていない。

さらに、いくつかの精神疾患において、サイコバイオティクスは非中核症状の改善と関連している。ある研究では、SZに関連する不安症状や抑うつ症状の改善が示され（Okubo et al.、2019）、別の研究では、BDの真性期における悲しい気分に対する認知反応性の低下が報告されている（Reininghaus et al.、2020c）。また、ADHDでは、シンバイオティクスが自閉症症状の減少と関連していたが、ベースラインのsVCAM-1レベルが高い患者においてのみであった。注目すべきことに、いくつかの自閉症研究では、sVCAM-1レベルは行動障害の重症度や関連する症状、量的臨床形質と相関している（Ashwoodら、2011、Onoreら、2009）。さらに、ADHDの子どもはプロバイオティクス介入後に不安症状の軽減を示し（Sepehrmaneshら、2021年）、トゥレット症候群患者はADHD症状を改善した（Wuら、2021年）。最後に、不眠症患者では抑うつ症状が改善し（Hoら、2021年）、これは同じプロバイオティクス株であるラクトバチルス・プランタラムPS128をMDD患者で試験した別の研究（Chenら、2021年）と一致している。

神経認知機能は精神疾患全体の中核的な次元であり、患者の機能的転帰の主要な予測因子である（Millan et al.） いくつかの臨床試験と診断において、神経認知機能が評価された。プレバイオティクスサプリメントは、SZにおける認知能力の改善と関連していた（Kao et al.） さらに、プロバイオティクスによる治療は、BDにおける処理速度および実行認知の改善（Reininghausら、2020b）、MDDにおける処理速度および言語学習・記憶の改善（Rudzkiら、2019、Schneiderら、2023）と関連している。これらの知見は、臨床研究（Desmedtら、2019、Kimら、2021）および前臨床研究（Savignacら、2015）の両方において、サイコバイオティクスの認知促進効果を支持するこれまでのエビデンスと一致している。とはいえ、ヒトの認知機能を改善するサイコバイオティクスの有効性については、相反するメタ分析的証拠が存在する（Marxら、2020、Lvら、2021）。

さらに、向精神薬の副作用を軽減するプロバイオティクスとプレバイオティクスの可能性に注目した研究もいくつかある。具体的には、3つの論文にわたって発表された4つの研究（Yangら、2021年、Huangら、2022a、Huangら、2022b）では、SZ患者の体重増加を予防するために、オランザピンと併用した特定のプロバイオティクス株の有効性が検討されている。やや一貫性のない所見であったが、食物繊維を併用に加えると、体重増加とインスリン抵抗性の減少が観察された（Huangら、2022a、Huangら、2022b）。

生活の質（QoL）のような患者中心のアウトカムもいくつかの試験で検討されている。プロバイオティクスの補充は、傾向レベルでMDD（Bamblingら、2017、Otakaら、2021）およびADHD（Kumperscakら、2020）の小児および青年におけるQoLの改善と関連しているが、BD（Reininghausら、2020b）またはGAD（Eskandarzadehら、2021）では関連していない。逆に、サイコバイオティクスの潜在的な有益性が患者の日常生活機能にも反映されるかどうかを評価するために、社会的機能の測定を行った研究はほとんどなかった。ADHD患者の機能を評価した試験は1件（Skott et al.

精神疾患に関連する他の種類の症状については、PTSDと軽度の頭部外傷を併存する患者において、プラセボ群ではTTST課題中の1分あたりの心拍数の増加が大きかったことから、プロバイオティクスはストレスに対する自律神経反応を間接的に改善することが判明した（Brenner et al.） これは、精神衛生状態にある人に使用されるストレス反応性標準実験室評価である(Lemyre and Tessier, 2003, Gold et al., 2004)。

4.2. 生化学的パラメータおよびバイオマーカーへの影響
いくつかの試験では、サイコバイオティクスと発酵食品による治療後の代謝、生化学、分子生物学的、その他の生物学的転帰が検討された。3つの研究では、プロバイオティクスの補充が空腹時グルコースの減少、インスリン血清レベルの低下、またはインスリン抵抗性の低下と関連していたことから、糖代謝に対する有益性が報告された。注目すべきは、それらが同じプロバイオティクス種、例えばラクトバチルス・アシドフィルスやビフィドバクテリウム・ビフィダムを使用していることである（Akkashehら、2016、Ghaderiら、2019、Jamilian and Ghaderi、2021）。これらの結果は、一般的にプロバイオティクスの摂取がヒトの血糖コントロール改善に適度な利益をもたらす可能性があるというメタ分析的エビデンスと一致している（Ruanら、2015年）。さらに、神経性食欲不振症の女性を対象にタンパク質を強化した乳製品を検討したある試験では、層別解析において、介入期間の一部ではIGF-1値の上昇が認められたが、介入期間全体および追跡調査では認められなかった（Trombetti et al.） 発酵食品は通常、プロバイオティクスとプレバイオティクスを様々な組み合わせで含み、さらに有益な細菌の代謝産物も含むため、シンバイオティクス能力の可能性から認知度が高まっている（Aslamら、2020）。IGF-1は、神経性食欲不振症に関連する骨塩量減少のバイオマーカーである（Grinspoonら、2002年）。

多くの研究では、炎症/免疫機能不全、酸化ストレス、神経トロフィンのバイオマーカーなど、精神疾患の病態生理に関与しているいくつかの分子バイオマーカーの変化も評価されている（Müllerら、2018）。前臨床試験において、プロバイオティクスはIL-1β（Ait-Belgnauiら、2014）、IL-6、TNFα（Ait-Belgnaouiら、2012）などの炎症性サイトカインのレベルを低下させることが示されている。これは、ヒトの臨床集団におけるサイコバイオティクスの臨床効果に寄与する経路をより深く理解するための適切なアプローチである。SZの研究では、プロバイオティクスの補充は、炎症性バイオマーカーhs-CRPの末梢レベルの有意な低下と関連している（Ghaderi et al、 2019, Jamilian and Ghaderi, 2021）、IL-6（Mujahid et al. 2022）およびTNF-α（Okubo et al. ADHDでは、プロバイオティクスはhs-CRP（Sepehrmaneshら、2021）、IL-10、IL-12、TNF-α（Kumperscakら、2020）のレベル低下と関連していた。MDDでは、プロバイオティクスは、hs-CRP（Akkashehら、2016年）、IL-6およびTNF-α（Zhangら、2021年6月29日、Arifdjanovaら、2021年）、ならびにIL-6遺伝子発現の増加（Reiterら、2020年）を指標とする炎症性状態の有意な低下にも関連していた。しかし、MDDではプレバイオティクスであるイヌリン（Vaghef-Mehrabaniら、2023年）、PTSDでは単一菌株のプロバイオティクス（Brennerら、2020年）で否定的な結果が観察された。さらに、多菌種プロバイオティクスは、BD患者の小規模な非盲検試験において、炎症性バイオマーカー（hs-CRP、IL-6）の減少とは関連していなかった（Reininghausら、2020b）。これらのポジティブな知見は、健康および疾患全般にわたるサイコバイオティクスの免疫調節および抗炎症特性（Da Silva Borgesら、2020、Kazemiら、2020）と一致し、明確な作用機序に基づいてサイコバイオティクスを選択する可能性を強めるものである（Bamburyら、2018、Long-Smithら、2020）。神経性食欲不振症の研究では、免疫パラメーターにも焦点が当てられている。プロバイオティクスを含む乳製品は、炎症性疾患につながるIFN-γレベルを改善することが報告されている（Solisら、2002、Novaら、2006）。これらの結果は、腸内細菌叢の関与や神経性食欲不振症に対する発酵食品の治療可能性と一致している（Rocksら、2021年）。

酸化ストレスに関しては、SZの成人およびADHDの小児は、ラクトバチルス株とビフィドバクテリウム株を含むプロバイオティクスの投与後、総抗酸化能の増加を示した（Ghaderiら、2019、Jamilian and Ghaderi、2021、Sepehrmaneshら、2021）。しかし、MDD患者（Akkashehら、2016）およびBD患者（Zengら、2022）において、プロバイオティクス摂取後の酸化ストレスバイオマーカーにプラセボとの有意差は観察されなかった。ニューロトロフィンに関しては、イヌリンを補充したAUD患者において、BDNFレベルの有意な増加が示された（Amadieu et al.） さらに、SZでは、ラクトバチルス・ラムノサスとビフィドバクテリウム・アニマリスの併用でBDNFレベルが上昇する傾向が報告されている（Tomasikら、2015）。しかし、マルチストレイン・プロバイオティクスの短期補充は、MDD患者のBDNFレベルの変化に関してプラセボと差がなかった（Schneiderら、2023年）。全体として、これらの結果は、いくつかの非精神疾患において、酸化ストレスバイオマーカーとBDNFを調節するサイコバイオティクスの有効性と一致している（Foshatiら、2022、Naseriら、2023）。また、プロバイオティクスの抗うつ作用は、神経トロフィンの増加と炎症の減少に起因する可能性も報告されているが、その証拠はまだ限られている（Nikolovaら、2021年）。

MDDにおいて、Rudzkiらは、ラクトバチルス・プランタラム299 vがキヌレニン濃度を低下させ、認知能力に寄与する可能性があることを発見した（Rudzkiら、2019）。キヌレニンに沿ったトリプトファンの分解に由来する神経毒性分子は、MDDの病態生理学において重要な役割を果たすと考えられており（Marxら、2021年）、この経路の微生物制御に関する強力な証拠がある（Kennedyら、2017年、Purtonら、2021年）。このことは、プロバイオティクスが抑うつ症状を改善することを示す以前の前臨床研究（Desbonnetら、2008年）と一致している。MDD、BD、SZにおいて活性化される免疫炎症反応に、いくつかのトリプトファン異化物が関与していることは興味深い（Almullaら、2022a、Almullaら、2022b）。また、GBAの調節におけるBDNFの役割。BDNFは神経細胞の可塑性と生存に関与しており、精神病や気分障害の病態生理に関係している（Angelucciら、2005、Autry and Monteggia、2012、Manchiaら、2022、Travicaら、2022）。

4.3. 限界
本レビューの結果を解釈する際には、いくつかの限界を考慮しなければならない。何よりもまず、肯定的な結果が臨床的に有意かどうかを推定するためのエフェクトサイズに関する情報を提供していない研究が大多数であることを強調しなければならない。SZのKaoら（2019）、ADHDのKumperskcakら（2020）、MDDのTianら（2023）のみが、介入後の有意な肯定的転帰を中程度の大きさのエフェクトサイズで報告している。それ以外の研究では、効果量に関係なく、さまざまな臨床尺度や生化学的/生物学的マーカーパラメータの平均スコアの変化として転帰が報告されている。これは研究の統計的検出力を弱め、所見の臨床的妥当性を低下させる可能性がある。

それ以外にも、考慮しなければならない限界がある。第一に、プロバイオティクスの効果は菌株特異的である可能性が高く、各試験で使用されたプロバイオティクスとプレバイオティクスには異質性が多い。単一のプロバイオティクス株を調べたものもあるが（Miyaoka et al., 2018, Rudzki et al., 2019, Okubo et al., 2019, Otaka et al., 2021, Chen et al., 2021; Brenner et al., 2021; Žaja et al., 2021; Kumperscak et al., 2021; Wu et al., 2021; Ho et al., 2021）、多くの試験では複数の種が使用されている。実際、異なる細菌株や菌株カクテルの使用期間や用量のばらつきは、IBSのような他の疾患における結果の不均一性の重要な一因であり、メタアナリシスによる有効性の評価を複雑にする要因であることが以前から認められている（Mazurak et al.） また、特定の菌株を選択する根拠も明確でないことが多い。さらに、いくつかの研究ではプロバイオティクスとビタミンD（Ghaderiら、2019）、ビオチン（Reiterら、2020、Reininghausら、2020a）、セレン（Jamilian and Ghaderi、2021）、オロチン酸マグネシウム（Bamblingら、2017）またはSAMe（Saccarelloら、2020）などの栄養補助食品を組み合わせており、栄養補助食品のみの対照群を含む研究はなかった。したがって、これらの研究結果にはバイアスが全くないわけではない。また、同じサイコバイオティクスのサプリメントでも、研究によって用量が異なるため、結果が異なるのかもしれない。例えば、Vaghef-Mehrabanyらは、イヌリン10mgでは有意な効果を認めなかったが、他の研究では、より高用量がこれらの結果に影響を与えた可能性が示唆されている（Causeyら、2000；Vaghef-Mehrabanyら、2021）。

第2に、食事、喫煙、薬物乱用、運動、睡眠がヒトの腸内細菌叢の組成に影響を及ぼし、その結果、サイコバイオティクスの試験結果を混乱させる可能性があるという証拠がある（Donosoら、2023）が、治療反応に影響を及ぼす可能性のある関連変数として、患者の食事やその他の生活行動を考慮した研究はほとんどない（Okuboら、2019）。第3に、多くの研究では参加者数が限られている。実際、100人以上の被験者を集めた研究は2つしかなく（Arifdjanovaら、2020；Skottら、2020）、そのうち3つは20人未満である（Bamblingら、2017、Chenら、2021、Otakaら、2021）。第4に、補充期間も研究によって不均一であり、7つは介入期間が4週間以下と短い（Reiterら、2020、Reininghausら、2020a、Hoら、2021 Aug 17、Schaubら、2022、Amadieuら、2022、Schneiderら、2023）。いくつかの試験で有意な結果が得られていないのは、ヒトの脳とMGBAの機能に意味のある影響を与えるには、サプリメントの摂取が重要な期間に満たないことが原因かもしれない（Ngら、2023）。また、まだ発展途上の分野であるため、これらの介入の最適な期間に関する現在のコンセンサスはない（Wallace and Milev, 2017, Mörkl et al.） 第5に、プロバイオティクスとプレバイオティクスは補助療法として頻繁に使用される。ほとんどの研究において、前治療または併用する精神薬理学的治療は異質である。実際、他の先行するメタアナリシスでも指摘されているように、抗うつ薬は抗菌作用を有する可能性があり、プロバイオティクスと相互作用する可能性がある（Chaitら、2020、Nikolovaら、2021）。第6に、各疾患の症状の重症度を評価するために異なる尺度が使用されていることも異質である。例えば、抑うつ症状は、Beck Depression Inventory (BDI)、Children Depression Scale (CDI)、Hamilton's Depression Rating Scale (HDRS)、Quick Inventory of Depression Symptomatology - Self Reported -16 items (QIDS-SR16)、Montgomery-Adsberg Depression Rating Scale (MADRS)などの臨床家評価尺度や質問票による自己報告によって測定される。第7に、このレビューで対象とした診断が多様であることから、研究のデザインも評価変数も異なっている。また、同じプロバイオティクスを同じ用量で使用した研究があったとしても、結果を比較することは困難である。例えば、WuらとHoらはともにLactobacillus plantarum PS128を使用しているが、同じ結果を評価していない（Hoら、2021年8月17日、Wuら、2021年10月21日）。第8に、この総説は精神医学的疾患を幅広くカバーしているにもかかわらず、自閉症スペクトラム障害、認知症、その他の神経変性疾患などの疾患を除外している。最後に、いくつかの研究では、使用したプロバイオティクス、菌株、用量に関する情報が不足していた（Arifdjanovaら、2021年、Yangら、2021年、Huangら、2022a、Huangら、2022b、Mujahidら、2022年、Zengら、2022年）。総じて、特定のサイコバイオティクス、臨床診断、研究結果、評価が多様であったため、現在のエビデンスのメタアナリシスを実施することができなかった。

このような限界はあるものの、今回のシステマティックレビューにはいくつかの長所がある。第一に、アクセスした書誌データベースの数、介入（現在、すべてサイコバイオティクスとみなされている）および疾患の点で、我々の検索は包括的であったと考えている。実際、ASDと認知症を除くすべての精神医学的診断を体系的に網羅した。我々の知る限り、本レビューはこのテーマにおいて最も多くの臨床試験を含み、精神疾患の範囲も最も広い。例えば、SZでは11試験、BDでは5試験が確認されたが、これらの疾患におけるプレ／プロバイオティクスの最近のシステマティックレビューでは、それぞれ3試験と2試験のみであった（Minichino et al.、2021、Obi-Azuike et al.、2023）。第二に、検索対象は厳密な診断基準を満たす臨床集団に限定した。健康な集団におけるサイコバイオティクスの臨床試験は意図的に除外した。そうすることで、今回の結果が臨床での使用に役立つと考えられるからである。第三に、サイコバイオティクスの有効性は、臨床的変数（中核的精神症状、神経認知能力、身体的パラメータ）、幅広い生物学的マーカーを含む、幅広い結果を通じて検討した。最後に、このレビューは現在の臨床ガイドライン（Sarris et al.）

4.4. 今後の研究
今後の研究では、同じサイコバイオティクスの介入を用いて、より長期間、より大規模なサンプルで、より一貫性のある結果を示した研究の結果を再現することを試みるかもしれない。このような臨床試験を標準化するために、研究者や学会がプロトコルを定義することを奨励する。補助的な精神薬物療法は理想的に標準化されるべきであり、食事／栄養やその他の生活習慣は、潜在的な交絡因子として常に考慮されなければならない。研究集団は適切に表現型分類され、定義されるべきであり、介入は診断された患者の特定のサブタイプに対処されるべきである。例えば、抗炎症または免疫調節の可能性を有する菌株を用いた研究では、炎症カットオフに基づいた層別化が行われる。介入群とプラセボ群の両方について、健常人による異なる対照群を設けるべきである。異なるコ・アジュバントを用いる介入では、バイアスを避けるために異なる試験群を考慮すべきである。患者中心のアウトカム、特に社会的機能の指標を今後の試験に含めるべきである。さらに、精神疾患に対する精神生物学的介入の潜在的な有益性の根底にある機序を解明するために、分子マーカーやその他の生物学的マーカーを臨床転帰と同時に研究すべきである。

現在のエビデンスには、考慮すべきギャップもいくつかある。これまでのところ、マイクロバイオームの変化に関する予備的な証拠があるにもかかわらず、社会不安障害などの疾患については臨床試験が行われていない（Butler et al.） プレバイオティクスやプロバイオティクスによるMGBAの操作が、物質依存症に対する有望な戦略であることを裏付ける前臨床エビデンスが増えているにもかかわらず、AUD以外の物質使用障害についても同様である（Qin et al.） さらに、いくつかの先行研究で指摘されているように、結果を解釈する際、ほとんどの研究では男女間の異なる炎症プロファイルが考慮されていない。確かに、これは今後の研究で考慮すべき要素である（Vemuriら、2019、Kimら、2023）。新しい次世代プロバイオティクスも今後の研究で考慮されるかもしれない（O'Toole et al.） 最後に、ここで評価した特定のサイコバイオティクスの使用以外にも、全食事（Jackaら、2017、Berdingら、2023）や糞便微生物叢移植（Greenら、2023、Keublerら、2023、Vasiliu、2023）など、他のMGBA調節介入をより広く研究すべきである。

1. 結論
   MDDは、これまで最も多くの研究が注目されてきた精神疾患である。

現在の世界生物学的精神医学会連合（WFSBP）の治療ガイドラインにプロバイオティクスが記載されているMDDを除き（Sarrisら、2022）、他の精神疾患の治療におけるプレバイオティクス、シンバイオティクス、発酵食品による介入を支持する現在のエビデンスは乏しい。神経認知機能だけでなく、中核症状や非中核症状の転帰に対するサイコバイオティクスの潜在的な有益性は、さまざまな障害で報告されている。さらに、いくつかの研究では免疫・炎症性バイオマーカーの改善が認められており、これらの利点は炎症性疾患を併存する患者集団に特に関連する可能性がある。今後の研究では、より大規模な研究を通じて、あまり研究されていない疾患についてのエビデンスを得ることに焦点を当て、患者の食事やその他の生活習慣が腸内細菌叢の構成に影響を及ぼす可能性があることを考慮すべきである。

貢献者
CRは本論文の第1稿を執筆し、文献調査、バイアスのリスクと質の評価、分析、解釈に貢献した。VB-Mは文献調査、分析、解釈に貢献した。JSは様々な研究のバイアスリスクと質を評価した。WM、GC、SMは結果の解釈と考察に貢献し、原稿をレビューした。

非引用文献
(Maherら、1999、Scottら、2017）。

資金提供
本研究は、営利・非営利を問わず、いかなる助成機関からも特定の助成を受けていない。

競合利益宣言
CRはAngelini社およびItalfarmaco社から謝礼を受けている。

GCはJanssen、Probi、Apsenから招待講演者として謝礼を受領し、Pharmavite、Reckitt、Tate and Lyle、Nestle、Fonterraから研究資金を受領し、Yakult、Zentiva、Heel Pharmaceuticalsからコンサルタントとして支払いを受けた。

VB-Mは過去3年間にアンジェリーニ社から謝礼を受け取っている。

このことが原稿執筆に影響を与えたり、制約を与えたりすることはなかった。他のすべての著者に報告すべき利害関係はない。

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