少し前から、フェブキソスタットの有害事象について問題はあるのですが、まだはっきりとはしないようです。
ということで、友人たちと2020年の論文を読んでみました。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33181081/

Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial

Summary

Background

Febuxostat and allopurinol are urate-lowering therapies used to treat patients with gout. Following concerns about the cardiovascular safety of febuxostat, the European Medicines Agency recommended a postlicensing study assessing the cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol.
フェブキソスタットとアロプリノールは、痛風患者の治療に用いられる尿酸値低下治療薬です。フェブキソスタットの心血管系への安全性が懸念されたことから、欧州医薬品庁は、フェブキソスタットとアロプリノールの心血管系への安全性を比較評価するポストライセンス試験を推奨しています。

Methods

We did a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint, non-inferiority trial of febuxostat versus allopurinol in patients with gout in the UK, Denmark, and Sweden. Eligible patients were 60 years or older, already receiving allopurinol, and had at least one additional cardiovascular risk factor. Those who had myocardial infarction or stroke in the previous 6 months or who had severe congestive heart failure or severe renal impairment were excluded. After a lead-in phase in which allopurinol dose was optimised towards achieving a serum urate concentration of less than 0·357 mmol/L (<6 mg/dL), patients were randomly assigned (1:1, with stratification according to previous cardiovascular events) to continue allopurinol (at the optimised dose) or start febuxostat at 80 mg/day, increasing to 120 mg/day if necessary to achieve the target serum urate concentration. The primary outcome was a composite of hospitalisation for non-fatal myocardial infarction or biomarker-positive acute coronary syndrome; non-fatal stroke; or cardiovascular death. The hazard ratio (HR) for febuxostat versus allopurinol in a Cox proportional hazards model (adjusted for the stratification variable and country) was assessed for non-inferiority (HR limit 1·3) in an on-treatment analysis. This study is registered with the EU Clinical Trials Register (EudraCT 2011-001883-23) and ISRCTN (ISRCTN72443728) and is now closed.
英国、デンマーク、スウェーデンの痛風患者を対象に、フェブキソスタットとアロプリノールの前向き無作為化非盲検エンドポイント比較試験を実施しました。対象は、60歳以上で、すでにアロプリノールを服用しており、さらに1つ以上の心血管危険因子を有する患者さんです。過去6ヵ月以内に心筋梗塞や脳卒中を発症した患者、重度のうっ血性心不全や重度の腎障害を有する患者は除外された。血清尿酸値が0〜357mmol/L（6mg/dL）未満となるようにアロプリノール投与量を最適化する導入期を経て、患者さんは無作為に（1：1、過去の心血管イベントの有無により層別化）割り付けられました。 アロプリノール（最適化された用量）を継続するか、フェブキソスタット80 mg/日を開始し、目標血清尿酸値達成に必要であれば120 mg/日に増量するように無作為に割り付けました。主要アウトカムは、非致死的心筋梗塞またはバイオマーカー陽性の急性冠症候群による入院、非致死的脳卒中、または心血管系死亡の複合とした。Cox比例ハザードモデル（層別変数と国で調整）におけるフェブキソスタットとアロプリノールのハザード比（HR）は、治療上の分析で非劣性（HR limit 1-3）が評価された。 を解析しました。本試験は、EU臨床試験登録（EudraCT 2011-001883-23）およびISRCTN（ISRCTN72443728）に登録されており、現在は終了しています。

Findings

From Dec 20, 2011, to Jan 26, 2018, 6128 patients (mean age 71·0 years [SD 6·4], 5225 [85·3%] men, 903 [14·7%] women, 2046 [33·4%] with previous cardiovascular disease) were enrolled and randomly allocated to receive allopurinol (n=3065) or febuxostat (n=3063). By the study end date (Dec 31, 2019), 189 (6·2%) patients in the febuxostat group and 169 (5·5%) in the allopurinol group withdrew from all follow-up. Median follow-up time was 1467 days (IQR 1029–2052) and median on-treatment follow-up was 1324 days (IQR 870–1919). For incidence of the primary endpoint, on-treatment, febuxostat (172 patients [1·72 events per 100 patient-years]) was non-inferior to allopurinol (241 patients [2·05 events per 100 patient-years]; adjusted HR 0·85 [95% CI 0·70–1·03], p<0·0001). In the febuxostat group, 222 (7·2%) of 3063 patients died and 1720 (57·3%) of 3001 in the safety analysis set had at least one serious adverse event (with 23 events in 19 [0·6%] patients related to treatment). In the allopurinol group, 263 (8·6%) of 3065 patients died and 1812 (59·4%) of 3050 had one or more serious adverse events (with five events in five [0·2%] patients related to treatment). Randomised therapy was discontinued in 973 (32·4%) patients in the febuxostat group and 503 (16·5%) patients in the allopurinol group.
2011年12月20日から2018年1月26日まで、6128人の患者（平均年齢71.0歳［SD 6.4］、5225人［85.3％］男性。903人［14.7％］女性、2046人［33.4％］心血管疾患の既往あり）が登録され、アロプリノール（n=3065）またはフェブキソスタット（n=3063）投与にランダムに割り付けられました。試験終了日（2019年12月31日）までに、フェブキソスタット群189名（6.2％）、アロプリノール群169名（5.5％）がすべてのフォローアップから脱落した。追跡期間中央値は1467日（IQR1029-2052）、治療中追跡期間中央値は1324日（IQR870-1919）であった。主要評価項目の発生率については，フェブキソスタット（172例［100人年当たり1.72件］）はアロプリノール（241例［100人年当たり2.05件］，調整HR 0.85［95％CI 0.70-1.03］，p＜0.0001）に対して非劣性であった．フェブキソスタット群では，3063例中222例（7.2%）が死亡し，安全性解析対象3001例中1720例（57.3%）が少なくとも1つの重篤な有害事象を経験した（治療に関連する事象は19例23件［0.6%］）．アロプリノール群では、3065例中263例（8.6%）が死亡し、3050例中1812例（59.4%）が1つ以上の重篤な有害事象を経験しました（治療に関連する事象は5例5件［0.2％］でした）。無作為化治療の中止は、フェブキソスタット群973例（32.4％）、アロプリノール群503例（16.5％）であった。

Interpretation

Febuxostat is non-inferior to allopurinol therapy with respect to the primary cardiovascular endpoint, and its long-term use is not associated with an increased risk of death or serious adverse events compared with allopurinol.
フェブキソスタットは、主要な心血管系エンドポイントに関して、アロプリノールに対して非劣性であり、その長期使用はアロプリノールと比較して死亡や重篤な有害事象のリスク増加とは関連していない。

Funding Menarini, Ipsen, and Teijin Pharma Ltd. Copyright © 2020 Elsevier Ltd. All rights reserved.

心血管エンドポイントに関して、アロプリノールよりも多く発生することはない、としていますが。これに関しては、他の論文も読んでいった方がいいみたいですね。