【疑問点】 母親のSARS-CoV-2感染への胎内曝露は、そのような曝露がない対照群と比較して、男性または女性の子孫の神経発達障害診断の割合が高いことと関連するか？
【所見】 2020年2月以降に出産した18 355人の乳児を対象としたこのコホート研究では、妊娠中にSARS-CoV-2ポリメラーゼ連鎖反応検査の結果が陽性だった母親から生まれた男性の子孫は、早産を考慮しても、出産後最初の12ヶ月間に神経発達障害の診断を受ける確率が女性よりも高いことがわかりました。
【意味】 これらの知見は、子宮内でSARS-CoV-2に曝露された男性の子孫が、神経発達障害のリスクを高める可能性があることを示唆している。

【重要性】 大規模な登録機関を用いた先行研究により、妊娠中に免疫活性化した母親の子供では、神経発達障害の診断リスクが緩やかに上昇することが示唆されており、そのリスクは性差がある可能性がある。
【目的】 SARS-CoV-2への胎内曝露が、COVID-19の流行期またはそれ以前に生まれた曝露されていない子供と比較して、出生後18ヶ月までの神経発達障害の性特異的リスクと関連するかどうかを明らかにすること。
【デザイン、設定、参加者】 このレトロスペクティブ・コホート研究は、2018年1月1日から12月31日（COVID-19パンデミック前に生まれフォローアップ）、2019年3月1日から12月31日（COVID-19パンデミック前に生まれフォローアップ）、2020年3月1日から2021年5月31日（COVID-19パンデミック時に生まれフォローアップ）に出産したすべての母親の生子供を対象としました。子孫は、マサチューセッツ州の2つの医療システムにわたる8つの病院のいずれかで生まれた。
【曝露】 妊娠中の母親のSARS-CoV-2感染のポリメラーゼ連鎖反応による証拠。
【主な結果および対策】 神経発達障害に対応する国際疾病および関連保健問題の統計分類第10版診断コードを電子カルテに記録した。
【結果】 COVID-19パンデミックコホートには、18 355人の生児（9399人の男児[51.2%]）が含まれ、その中には妊娠中に母親のSARS-CoV-2陽性となった883人（4.8%）も含まれていた。
このコホートには、アジア系1809人（9.9%）、黒人1635人（8.9%）、白人12718人（69.3%）、その他の人種（アメリカインディアンまたはアラスカ先住民、ネイティブハワイアンまたはその他の太平洋諸島民、1種以上）1714人（9.3%）、ヒスパニック系2617人（14.3％）が含まれた。
母親の平均年齢は33.0歳（IQR, 30.0-36.0）であった。
人種、民族、保険の有無、病院の種類（大学病院と地域病院）、母親の年齢、早産の有無を考慮した調整済み回帰モデルにおいて、母親のSARS-CoV-2陽性は、12ヵ月後の神経発達診断のリスクにおいて、男性の子孫では統計的に有意な上昇と関連していたが（調整済みOR、1.94 [95% CI 1.12-3.17]; P = .01）、女性の子孫ではなかった（調整済みOR、0.89 [95% CI, 0.39-1.76]; P = .77）．
回帰分析に代えてマッチング分析を用いても同様の効果が確認された。18ヵ月後には、男性の子孫においてより緩やかな効果が観察された（調整済みOR、1.42 [95% CI、0.92-2.11]、P = 0.10）。
【結論と関連性】 子宮内でSARS-CoV-2に曝露された子供のコホート研究では、その曝露は、出生後12カ月目に男性の子供における神経発達診断のリスクの大きさと関連していた。母体感染に関する先行研究と同様に、リスクの推定や反論を確実に行うには、より大規模なコホートとより長いフォローアップが必要であろう。

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多数の疫学的研究によると、妊娠中の母親の感染または免疫活性化は、子供の神経発達障害のリスクと関連している。フィンランドとデンマークのデータを使用した2つの初期研究は、インフルエンザ暴露期間中の妊娠と子供の統合失調症入院の関連を特定した。また、1957年のインフルエンザパンデミックにおけるイギリスのデータからは、統合失調症の発生率が高いことが示された。近年の研究では、パンデミック期間外の妊娠中の母親の感染と子供の神経発達リスクの関連が直接調査されている。スウェーデンで行われた調査では、入院治療中の母親の感染診断と自閉スペクトラム障害のリスクの30％の増加が見られた。また、別の研究では、スウェーデンでの調査から、母親の感染によって子供の自閉スペクトラム障害の診断リスクが79％増加し、重度の感染の影響は見られなかった。動物モデルの研究により、妊娠中のウイルスおよび細菌感染、非感染性の母親の免疫活性化は、子供の神経発達異常の原因となることが示されている。
COVID-19パンデミックの規模を考慮すると、母親の感染によって子供に同様の影響がある可能性があることを理解することが重要である。SARS-CoV-2感染の神経精神障害の合併症は、大人や子供においても懸念されており、中枢神経系への直接的な感染がなくとも、SARS-CoV-2が脳に持続的な影響を与える可能性がある。また、母体と胎盤の免疫反応に関する研究からも、SARS-CoV-2感染に対する男児と女児の反応には性別による差異があることが示されている。

すべての出産はCOVID-19の流行期に行われたため、SARS-CoV-2陽性と非感染者の両方の母親がそうしたストレスにさらされていたことを考えると、これらの影響は主にパンデミック時代のストレスによる非特異的効果に起因するものではない。母体感染が性特異的リスクと関連するメカニズムを理解するためにはさらなる研究が必要であるが、母体感染と免疫活性化が男性と女性の免疫および炎症シグナルに与える影響の差は、先行研究において指摘されている31-34。この知見は、母親の免疫活性化を含む子宮内環境影響35、36に対して、発達中の男児の脳がより脆弱であるという多くの証拠と一致している37。妊娠中のSARS-CoV-2感染の場合、先行研究では、胎盤感染や垂直感染がない場合でも、母体-胎児境界における強固な免疫活性化が確認されている15,38,39 さらに、この研究では、胎盤免疫反応に対する母親のSARS-CoV-2陽性の性差による影響が示され、男児胎盤でタイプI、II、および IIIインターフェロンシグナル伝達経路が著しく上昇、女児胎盤で低下した15。ヒトのSARS-CoV-2感染におけるこれらの知見と同様に、マウスモデルにおいても、妊娠中の母親のI型インターフェロンシグナルのアップレギュレーションは、胎児の脳ミクログリアの起源となる胎盤前の構造である胚卵黄嚢におけるI型インターフェロンのシグネチャーと、子孫におけるミクログリアの増殖の減少と関連していると指摘されています40。これらの変化は、子孫の行動に対する性特異的影響と関連しており、曝露した雄子孫は雌子に対して不安の増大を示します40。このように、母親がSARS-CoV-2に感染した場合、男性の子孫の神経発達が女性の子孫よりも悪影響を受けるという我々の発見は、生物学的に妥当であり、母親のタイプI、II、IIIインターフェロンシグナルが、発達中の胎盤や胎児の脳に性特異的に影響するという先行研究と一致しています15、40）。



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