【背景】 急性コロナウイルス感染症2019（COVID-19）から回復した患者では、複数の長期化した症状が観察され、long COVIDと定義される。咳嗽と喀痰は、急性期および急性期後のlong COVID患者によって認められる。本研究の目的は、long COVID患者における咳嗽および喀痰の特異的危険因子を同定することである。

【方法】 26の医療機関で18歳のCOVID-19の入院患者を多施設コホート研究に登録した。入院中の臨床データおよび退院後の患者報告アウトカムを、医療記録、紙ベースのアンケート、スマートフォンアプリから収集した。

【結果】 3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月の追跡調査において、湿性咳嗽と乾性咳嗽の発生率に差はなかった。対照的に、咳嗽を伴わない喀痰を認める患者の割合は、喀痰と咳嗽を認める患者に比べて経時的に増加した。
すべての追跡調査受診時の咳嗽と喀痰の単変量解析により、間欠的強制換気（IMV）、喫煙、高齢が症状遷延の危険因子であることが同定された。
12ヵ月の追跡調査では、持続する咳嗽と喀痰は、画像所見に基づく重症COVID-19の特徴、腎機能障害、肝機能障害、肺血栓塞栓症、およびLDH、KL-6、HbA1Cの血清高値と関連していた。
Kaplan-Meier曲線から、急性COVID-19感染の重症度は、長引く咳嗽および喀痰分泌と相関していることが示された。
多変量ロジスティック回帰分析により、IMV人工呼吸器管理は12ヵ月後の遷延した咳嗽および喀痰の独立した危険因子であることが示された。

【結論】 長期COVIDを有する日本人集団において、遷延性咳嗽および喀痰は重症COVID-19と密接に関連していた。これらの知見は、重症感染の危険因子を有する患者には、呼吸器症状の持続を避けるために、適切なワクチン接種と接触予防を含む予防的アプローチ、およびCOVID-19に対する治療薬のさらなる開発が強く推奨されることを強調するものである。

COVID-19はSARS-CoV-2ウイルスによって引き起こされ、2019年12月の中国での発生以来、世界中に広がっています。多くの感染者と死者が報告されており、ワクチンが広く利用可能になった今でもパンデミックは続いています。回復した患者の多くが長期的な影響を受けており、WHOは2021年に後遺症の定義を策定しました。これらの症状は、生活の質を低下させ、健康と社会に負担をかけます。

咳は異物や分泌物の排除に対する防御反応であり、急性または慢性の呼吸器疾患を持つ患者はよく咳をします。8週間以上の持続する咳は慢性咳と定義され、乾いた咳と痰を伴う咳に分類されます。治療戦略としては、抗咳嗽薬や去痰薬を使用して基礎疾患を治療します。COVID-19の急性期には多くの患者が咳を経験しますが、時間が経つにつれて改善し、その発生率は減少します。しかし、感染後2年以上経っても咳が続く患者もいます。

以前の研究では、女性、呼吸器疾患の合併症、およびCOVID-19感染の重症度が後遺症の咳のリスク要因であることが報告されています。一般的なウイルス性肺炎とは異なり、後遺症の咳は疲労や呼吸困難などの様々な器官の症状と関連しており、異なるメカニズムが存在すると考えられます。しかし、長期的なCOVID-19の咳と痰の自然史は未だ不明であり、その長期的な調査が必要です。

この研究は、急性COVID-19感染後の最初の12ヶ月間における咳と痰の生産に関する縦断的評価でした。これは長期COVIDの患者における痰に関する最初の詳細な報告とされています。乾いた咳と生産的な咳の頻度は似ていましたが、急性COVID-19感染後6ヶ月と12ヶ月で咳を伴わない痰の患者数が増加しました。この研究は、長期COVIDにおける咳と痰の関係と重篤な感染のリスク要因を特定しました。これらの中で、特に人工呼吸器の管理が長期COVID中の咳と痰の生産と関連していました。さらに、COVID-19の重症度は、フォローアップ中の長引く咳と痰の形成に関連している傾向がありました。

重症のCOVID-19の場合、肺炎の進行が組織損傷により呼吸不全を引き起こします。COVID-19感染の急性期には、上皮損傷を伴う気道炎症も観察されています。以前の研究では、COVID-19が肺線維症や気管支拡張症を引き起こすことが示されています。一般的に、重症の肺炎は咳の感受性と杯細胞の増殖による分泌物を増加させます。これらの変化は、特に長期間の人工呼吸器の管理に続いて顕著です。この研究では、長引く咳と痰の比率における重症度との相関が観察され、これは長期COVIDにおける肺炎とこれらの症状との関係を示唆しています。重要なことに、急性期の症状と回復後の症状との間の病原機構は異なる可能性があり、前者は部分的に上気道の炎症によって引き起こされます。

この研究では、特に12ヶ月のフォローアップで、重篤なCOVID-19の重症度とリスク要因と咳が関連していました。咳は上気道感染症と肺炎の両方でよく見られる呼吸器症状です。呼吸器ウイルス感染による感染後の咳は、時に3ヶ月まで持続する慢性咳の最も一般的な原因です。私たちの分析では、3ヶ月と6ヶ月のフォローアップでの咳が入院中の咽頭痛と関連していることが示されました。一方、12ヶ月のフォローアップでの咳は相関を示さず、6ヶ月後の持続する咳は主に肺損傷に依存し、上気道の炎症には依存しないことを示唆しています。

いくつかの以前の報告は、時間の経過とともに咳の有病率を文書化しています。Arnoldらは、入院時の60-70%の患者が咳を訴え、COVID-19感染による入院後12週で約10%に減少したと報告しました。Carfiらは、急性期に約70%の患者に咳があり、急性COVID-19感染後平均60日で約15%に減少したと報告しています。しかし、D'Cruzらは、6ヶ月後までの患者の42.6%に長引く咳があったと報告しました。時間の経過とともに有病率は、分析対象の患者集団が入院患者か外来患者かによって大きく異なると予想されます。私たちのコホートに含まれるすべての患者は入院しており、研究時の残存咳率は外来情報を使用した以前の研究よりも高い傾向がありました。

この研究では、急性COVID-19感染の入院患者の長期症状を分析して長期COVIDを評価し、長期痰の患者の割合は外来情報に主に依存していた以前の研究で観察されたものよりも高かったです。長期痰のより高い発生率は、この研究でリスク要因を分析することを可能にしました。私たちは、痰が12ヶ月のフォローアップ訪問時にのみ高齢者、男性、喫煙歴と相関していることを発見しました。対照的に、重篤なCOVID-19の患者における人工呼吸器の管理は、12ヶ月のフォローアップ中に一貫して痰と関連していました。一般に、痰の発生率は高齢者や現在の喫煙者で高くなります。杯細胞の過形成は、喘息やCOPDなどの慢性気道炎症性疾患でよく観察されます。同様に、重篤なCOVID-19によって引き起こされる持続する気道炎症は、杯細胞の過形成と長期的な粘液の生産を促進する可能性があります。さらに、別の長期COVID研究で閉塞性肺疾患の患者における咳の頻度が著しく増加していることも報告されていますが、フォローアップ期間中に喘息やCOPDの有病率に違いはありませんでした。

乾いた咳はウイルス性肺炎で一般的ですが、痰に関してはウイルス性肺炎後の持続する痰の形成に特定のリスク要因が必要であることを示唆しています。細菌感染に続く気管支炎は、ウイルス感染後の膿性痰の最も一般的な原因です。COVID-19感染ではインフルエンザ感染よりも二次細菌感染の発生率と死亡率が高いと報告されていますが、この研究では咳のあるグループとないグループ間で細菌感染の比率に有意な差はありませんでした。二次細菌感染は臨床現場で過小診断されている可能性があります。

この研究にはいくつかの制限があります。まず、全ての登録患者が3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月のフォローアップで全ての症状アンケートに回答したわけではないため、分析によって全体の集団が異なります。次に、急性COVID-19感染後に肺機能検査や画像検査、6分間歩行テストは実施されなかったため、咳や痰、肺炎による組織損傷後の因果関係は未知です。さらに、症状の程度が定量化されていないため、因果関係の評価が不十分になっている可能性があります。