電子タバコもニコチンが悪さする：肺動脈平滑筋増殖、毛細血管透過性亢進(ARDSとの関連）、BALF中炎症細胞・CD45+細胞増殖、CD3+T細胞増加、喘息関連細胞増加など

Makisey

ニコチンそのものがやっぱり悪さをしていることを再確認

ニコチンを含まない電子タバコ蒸気（NF-ECV）成分は細胞タイプ優位にな作用と軽度の肺変化を誘発するが、ニコチンを含む電子タバコ蒸気（ECV）は有意な内皮障害、炎症および肺実質の変化を誘発する。

Roxlau, Elsa T., Oleg Pak, Stefan Hadzic, Claudia F. Garcia-Castro, Marija Gredic, Cheng-Yu Wu, Julia Schäffer, et al. “Nicotine Promotes E-Cigarette Vapour-Induced Lung Inflammation and Str Uctural Alterations.” European Respiratory Journal 61, no. 6 (April 27, 2023): 2200951. https://doi.org/10.1183/13993003.00951-2022 .


【背景】 電子タバコ（e-cigarette）の蒸気は、タバコ喫煙の代替手段として人気を集めているが、急性肺障害を誘発する可能性がある。しかし、電子タバコの蒸気に含まれるニコチンの具体的な役割や、気道、肺実質、血管系に対する長期的な影響については不明な点が多い。
【結果】 ニコチンを含む電子タバコ蒸気抽出物（ECVE）またはニコチンを含まない電子タバコ蒸気抽出物（NF ECVE）へのin vitro曝露は、上皮細胞および肺動脈平滑筋細胞（PASMCs）の遺伝子発現の変化を誘導したが、特にECVEは機能的変化を引き起こした（例えば、ヒトおよびマウスのPASMC増殖がそれぞれ29.3±5.3％および44.3±8.4％減少した）。
さらに、ニコチンを含む電子タバコ蒸気（ECV）の急性吸入は、ニコチンを含まない電子タバコ蒸気（NF ECV）ではなく、単離した肺の肺内皮透過性を増加させた。
マウスをECVに8ヶ月間in vivoで長期曝露すると、気管支肺胞液（BALF）中の炎症細胞、特にリンパ球の数がコントロールおよびNF ECVと比較して有意に増加した（ECV：853. 4±150.8 cells-mL-1、対照：37.0±21.1 cells-mL-1、NF ECV：198.6±94.9cells-mL-1）および肺組織（ECV：25.7±3.3cells-mm-3、対照：4.8±1.1cells-mm-3、NF ECV：14.1±2.2cells-mm-3）において、対照およびNF ECVと比較して増加した。
BALFサイトカインは、ECVによって有意に増加した。
さらに、ECVは肺の構造と機能に有意な変化を引き起こし（例えば、対照と比較して17.5±1.4％の気腔の増加）、軽度タバコ煙誘発性の変化と類似していたが、これは程度は低いものの、NF ECV群でも検出された。対照的に、肺血管系はECVまたはNF ECVによって有意な影響を受けなかった。
【結論】 NF ECV成分は細胞タイプ優位にな作用と軽度の肺変化を誘発するが、ニコチンを含むECV成分は有意な内皮障害、炎症および肺実質の変化を誘発する。
【www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。】

序文要約 written with ChatGPT4

  1. タバコの慢性的な摂取は、世界中で1億7400万人以上が影響を受ける慢性閉塞性肺疾患（COPD）の主要な引き金であり、肺炎、気道閉塞、肺気腫、そしてしばしば肺高血圧を含む。

  2. タバコの煙に含まれる成分は、ニコチン以外にも多数存在し、これらは酸化ストレスの増加と免疫細胞の活性化を引き起こし、結果的に気道破壊と肺の慢性炎症を引き起こす。

  3. これにより、特に若者の間で、ニコチンや様々なフレーバーを任意で含むリキッドを使ってエアロゾル（通常はヴェイパーや電子タバコの蒸気と呼ばれる）を発生させる電子タバコ（e-タバコ）への切り替えが、より健康的な代替手段として人気を博している。

  4. しかし、e-タバコの喫煙が人間の健康に与える影響については、まだ合意が得られていない。e-リキッドの内容（フレーバー、ニコチン等）、e-タバコの技術仕様（電圧、温度等）、ユーザーの習慣（吸引時間、吸引回数等）、そしてe-タバコの使用歴の短さが、特に長期効果についての確固とした科学的結論を阻んでいる。

  5. その結果、短期間のe-タバコの使用後の炎症マーカーについては、減少、増加、または変化なしといった矛盾した結果が人間で報告されている。

  6. これらの変動と長期的な影響の経験の少なさから、e-タバコの蒸気の影響を明確に定義した動物モデルで評価することが必要となる。

  7. 以前の研究では、ニコチン含有（18 mg/mL）e-タバコ蒸気に曝露後4ヶ月で気腫の兆候を示すものと、8ヶ月後には影響なしと報告するものとで、結果が一致していない。そのため、本研究では、ニコチン含有およびニコチン非含有のe-タバコ蒸気抽出物（ECVE, NF ECVE）が人間とマウスの肺細胞に及ぼすin vitro効果、ニコチン含有およびニコチン非含有のe-タバコ蒸気（ECV, NF ECV）がマウスの肺の内皮透過性に及ぼす短期のex vivo効果、そしてECVとNF ECVが肺炎、機能、構造、および血管に及ぼす長期のin vivo効果を調査した。



図3 a) ニコチンを含まない電子タバコ蒸気（NF ECV）またはECVの低酸素肺血管収縮に対する影響（低酸素換気中の肺動脈圧の最大上昇（ΔPAP）として決定）。b) 毛細血管濾過係数（Kfc）に対するNF ECVまたはECVの影響。Kfcは重量測定で測定し、肺静脈圧を2mmHgから10mmHgに上昇させたときに誘発される肺重量増加の傾きから算出した。データは、NF ECVまたはECVを用いない基準低酸素操作または圧力チャレンジと比較したΔPAPおよびKfcの変化率で示した（1群あたりn=5-6単離したマウスの肺、対照肺はNF ECVまたはECVなしで換気した）。統計解析は一元配置分散分析（one-way ANOVA）とTukeys post hoc testにより行った。データは平均値±半値で示した。


図4 ニコチンを含む電子タバコ蒸気（ECV）またはニコチンを含まない電子タバコ蒸気（NF ECV）への長期in vivo曝露が肺炎症に及ぼす影響。a-d) NF ECVまたはECVに8ヵ月間曝露したマウスの気管支肺胞洗浄液（BALF）中の細胞（a）、好中球（b）、リンパ球（c）、マクロファージ（d）の総数。 e, f) 滲出マクロファージ（ExMA）（e）および常在マクロファージ（rAM）（f）に与えられたマクロファージの数。値は全マクロファージに占める割合で示した。g-i) NF ECVまたはECVに8ヵ月間曝露したマウスのBALF中の選択した炎症性メディエーターのレベル（各群n=10マウス）。 j) NF ECVまたはECVに8ヵ月間曝露したマウスの肺切片中の血管、肺胞隔壁または気管支周辺に存在するCD45+細胞の数を以下の尺度に従って評価した： 0: 少ないCD45+細胞; 1: 中程度の数のCD45+細胞; 2: 多数のCD45+細胞（各群n=6肺）。 k) NF ECVまたはECVに8ヶ月間曝露したマウスの肺切片面積あたりのCD3+細胞数（各群n=5肺）。 l) NF ECVまたはECVに曝露したマウスの肺切片をCD3+細胞およびCD45+細胞で染色した代表的画像。対照動物には室内空気のみを与えた。スケールバー： 100 μm。統計解析：a-i, k) 一元配置分散分析（ANOVA）とTukeyのポストホック検定；j) 連続性補正を伴う一対ウィルコクソン検定を用いたカテゴリー分析。データは平均値±半値で示した。 www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

discussion要約 written with ChatGPT4

我々の研究は、ECV（電子タバコの蒸気）が急性および慢性の肺損傷を引き起こす証拠を提供します。ECVとNF ECV（ニコチン非含有電子タバコの蒸気）は、肺細胞のin vitroでの機能と遺伝子発現パターン、および気道と肺実質のパラメータに影響を与えましたが、ECVのみがex vivoでの内皮透過性を有意に増加させ、炎症を促進し、慢性的な曝露後に見られるCS（タバコ煙）による変化に似た軽度の肺の構造的および機能的変化を引き起こしました。
私たちのin vitro実験では、ECVE（電子タバコ蒸気抽出物）とNF ECVEは特定の細胞タイプの代謝活動を高濃度では減少させますが、細胞毒性効果を引き起こしたり、アポトーシスを引き起こすには不十分でした。また、ニコチンは、代謝活動と増殖、特にpulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs)の増殖に対する電子タバコの蒸気の抑制効果を促進します。電子タバコの蒸気生成の一般的な標準化がないため、我々のデータと他の既出の研究を比較することに制約があります。
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）が最近、電子タバコ使用と関連付けられているため、我々はECV吸入の内皮透過性への急性の影響を単離したマウスの肺で調査しました。ECVが毛細血管の透過性を増加させ、ニコチンの影響を示しました。我々のデータは、電子タバコ中のニコチンがARDSの発展に寄与する可能性を示唆しています。
我々のex vivoの研究と一致して、in vivoでの8ヶ月のECVまたはNF ECV処理は、ニコチンの存在または不在に関連する異なる効果を示しました。ECVのみが、BALF（気道肺胞洗浄液）中の炎症細胞の有意な増加、および肺の異なる部位でのCD45+の増加を引き起こしました。また、ECVはNF ECVと比較して肺にCD3+ T細胞の蓄積が有意に高く、BALF分析は、ニコチンの存在がT細胞、好酸球、マクロファージなどの免疫細胞の募集と活性化を強化し、喘息で見られる炎症反応を引き起こすことを示しました。
慢性閉塞性肺疾患（COPD）の頻繁な合併症である肺高血圧症（PH）の発展を示す肺血管の変化は検出できませんでした。しかし、8ヶ月間のECV曝露は動脈硬化を引き起こしました。そのため、PASMCに対するin vitroでのECVEの影響にもかかわらず、我々の設定ではECVのin vivoでの曝露は肺血管のリモデリングを引き起こさなかった。
我々の研究の制限は、in vivo実験と単離肺設定でのサンプル数が比較的少ないことです。このことは、特にNF ECVとECV間の可能な違いに関して、評価された異なるパラメータにおける微妙な変化を隠す可能性があります。しかし、これら2つの独立した実験設定でECVの顕著な効果を見つけたことは、ニコチンが電子タバコの蒸気の有害な効果を促進するという結論を支持します。

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