この文章は、メジャー・デプレッショブ・ディソーダー（MDD）の治療の新しいターゲットとなる脳内セロトニン4（5-HT4）レセプターに関する研究の結果を述べたものです。研究では、MDDの患者と健康なコントロールグループを比較し、脳内5-HT4レセプターの結合とMDD状態における認知機能との関連を調べました。結果として、MDDの患者は健康なコントロールグループよりも脳内5-HT4レセプターの結合が低いことが示されました。さらに、MDDの患者において、脳内5-HT4レセプターの結合と語彙記憶のパフォーマンスとの関連が認められました。この研究の結果から、脳内5-HT4レセプターは、MDDの患者の記憶障害の治療の有望なターゲットとなることが示されました。

【疑問点】 うつ病において$${セロトニン_4（5-HT_4）}$$受容体は変化しているか、また記憶機能障害と関連しているか？
【知見】 未治療の大うつ病性障害患者90名と健常者91名を対象としたケースコントロール研究において、患者の脳内$${5-HT_4}$$受容体結合は約7.0％低下していた。患者において、$${5-HT_4}$$受容体結合は言語記憶能力と逆相関していた。本研究の結果、$${5-HT_4}$$受容体は大うつ病性障害における認知症状の治療標的として有望であることが示唆された。

セロトニン作動性薬物による治療は、MDDの認知能力の改善につながることが多いのですが7、多くの患者は、うつ病エピソードの寛解後も認知症状が残ります8。したがって、これらの認知症状を標的とした治療は、患者の長期予後の改善に中心的な役割を果たす。
5-HT4 受容体は、Gs タンパク質共役型シナプス後ヘテロ受容体であり、大脳辺縁系と前頭前野に主に発現している。例えば、5-HT4受容体作動薬のげっ歯類への短期および長期投与は、急速な抗うつおよび抗不安様行動の変化、海馬の神経新生、予防的な抗うつおよび抗不安作用と関連している。ヒトにおいて、これまでのところ、5-HT4受容体作動の抗うつ作用に関する直接的な証拠は見つかっていない。さらに、前臨床試験において、5-HT4受容体は、海馬のシナプス可塑性を調節することにより、学習・記憶機能に重要な役割を担っていることが示されている。これらの知見は、健常者における5-HT4受容体結合と言語記憶能力との関連を報告した2つの独立した神経画像研究によって裏付けられています。さらに、健常ボランティアに5-HT4受容体部分作動薬プルカロプリドを急性および短期投与した最近の研究により、5-HT4受容体の薬理刺激は記憶および報酬学習行動を特異的に増強するが、感情処理課題の能力は変化させないことが明らかにされている。

本研究では、NeuroPharmうつ病試験のデータを用いて、未治療のMDD患者の神経生物学的特徴を健常対照群と比較し、その特徴が認知機能障害と関連しているかどうかを検討した

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The 5-HT4 receptor is a Gαs-coupled postsynaptic receptor that is strongly expressed in the striatum, nucleus accumbens, and cortex[1]. It has been studied as a target for the management of patients in need of gastrointestinal (GI) treatments[2], and its antagonist SB-207266 has been shown to antagonize the effects of a 5-HT4 receptor agonist[3]. Studies suggest an important involvement of 5-HT4 receptors in hippocampus (and extra-hippocampus) dependent learning and memory tasks[4], and it has been designed as a new class of serotonin receptor agonists[5]. ;5-HT4受容体は、線条体、側坐核、大脳皮質に強く発現しているGαs共役型ポストシナプス受容体です[1]。また、そのアンタゴニストであるSB-207266は5-HT4受容体アゴニストの作用に拮抗することが示されています[3]。海馬（および海馬外）依存性の学習・記憶タスクにおける5-HT4受容体の重要な関与を示唆する研究[4]があり、新しいクラスのセロトニン受容体作動薬として設計されています[5]。

セロトニン4受容体（5-HT4R）は、7つの異なるセロトニン受容体ファミリーの1つであり、気分やうつ病、不安、食物摂取や肥満、食欲不振、アルツハイマー病における記憶や記憶喪失など、様々な生理機能およびその病態生理に関与している。中枢神経系では、前脳、特に尾状核、海馬、さらに大脳皮質での発現パターンが、実行機能や報酬関連作用に関与することを示唆する。げっ歯類では、前頭前野や側坐核での5-HT4Rの局所的な過剰発現やノックダウンが、気分やうつ病様の表現型、食物摂取量や食欲低下に影響を与えることが示されているが、発現の変化がこれらの疾患の病因に因果関係があるかどうかは明らかでない。このような背景のもと、特にPET技術やリガンドトレーサーを用いることで、ヒトの脳疾患における5-HT4Rの発現変化を示すデータが増え、死後組織や前臨床動物モデルから得られたデータが確認されつつある。本総説では、気分・抑うつ、報酬、実行機能に関連する脳領域における5-HT4Rの発現に関する現在の知見を、脳疾患や薬物治療による5-HT4R発現変化に焦点を当てて、転写レベルおよびタンパク質レベルの両方で紹介したいと思う。


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