【問題点】 メトホルミンの使用は変形性関節症（OA）の発症と関連するか？
【結果】 メトホルミンまたはスルホニル尿素を使用している時間条件付き傾向スコアマッチング患者41 874人を含むこのコホート研究では、メトホルミンを投与された患者は、OA発症の推定リスクがより低いことが示された。
【意味】 これらの知見は、メトホルミンの使用がOA発症率の低下と関連していることを示唆しており、今後、OA予防のためのメトホルミンによる介入研究が検討される可能性があります。

【重要性】 メトホルミンは変形性関節症（OA）の発症に対して保護的な関連性を有する可能性があるが，確固とした疫学データは不足している。
【目的】 メトホルミンを投与された2型糖尿病患者において、スルホニルウレア剤と比較してOAおよび関節置換術のリスクを明らかにすること。
【デザイン、設定、および参加者】 このレトロスペクティブ・コホート研究は、2003年12月から2019年12月までのOptum deidentified Clinformatics Data Mart Databaseの請求データを用いた。参加者は、40歳以上で少なくとも1年間の継続的な登録があり、2型糖尿病である個人を含む。1型糖尿病、またはOA、炎症性関節炎、または関節置換の診断歴がある個人は除外された。年齢、性別、人種、シャルソン併存疾患スコア、治療期間を用いて時間条件付き傾向スコアマッチングを行い、有病新規ユーザーコホートを作成した。データは2021年4月から12月まで分析された。
【エクスポージャー】 メトホルミンまたはスルホニルウレアによる治療。
【主なアウトカムと測定】 対象となるアウトカムは、OAおよび関節置換の発症であった。Cox比例ハザードモデルを用いて、OAおよび人工関節置換術の発症の調整済みハザード比（aHR）を算出した。感度分析では、メトホルミンによる治療歴のある人だけをスルホニル尿素による治療歴のある人と比較し、アウトカムの長期的なフォローアップを可能にした（対象薬剤を中止した後でも）。
【結果】 時間条件付き傾向スコアマッチングの結果、メトホルミン群と対照群にはそれぞれ20 937人（平均［SD］年齢62.0［11.5］歳、男性24 379人［58.2％］）が含まれた。
調整後解析では、OA発症リスクは、スルホニルウレア剤と比較してメトホルミンで治療した人で24％減少したが（aHR、0.76；95％CI、0.68-0.85；P < .001）、関節置換リスクについては有意差はなかった（aHR、0.80；95％CI、0.50-1.27；P = .34）。
感度分析では、OA発症リスクは、スルホニル尿素と比較して、メトホルミンで治療した人の方が低いままであり（aHR, 0.77; 95% CI, 0.65-0.90; P < .001）、関節置換のリスクは統計的に有意ではない（aHR, 1.04; 95% CI, 0.60-1.82; P = .89）ままである。
【結論と関連性】 糖尿病患者のコホート研究において、メトホルミン治療は、スルホニルウレア治療と比較して、OA発症リスクの有意な低減と関連していた。これらの結果は、メトホルミンがOA発症に対して保護的な関連性を持つ可能性を示唆する前臨床および観察データをさらに裏付けるものである。今後、OAの治療または予防のためにメトホルミンによる介入研究を検討する必要がある。

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メトホルミンは、ビグアナイド系誘導体であり、肝臓の糖新生を阻害し、筋肉のインスリン感受性を高めることにより、2型糖尿病の第一選択薬として使用されている。メトホルミンは、ほとんどの患者集団において一般的に安全と考えられ、安価で入手できる。糖尿病の治療における主要な役割に加え、メトホルミンには抗炎症、老化防止、抗がん、体重減少、免疫調節作用がある。前臨床研究では、メトホルミンがマウス、ラット、マカクザルのOAモデルにおいて疾患修飾作用を有することが示唆されている(* *)。また、ヒトを対象とした観察研究では、OA発症の予防や関節置換術の必要性に関連するメトホルミンの使用が主に支持される( *  *  *  *)  。

METは、血糖値を下げるだけでなく、体重減少、抗炎症、軟骨保護作用があることが証明されています[9,10]。また、METを投与したOAラットは痛みに対する耐性が向上することが実証されており、METがOAの発症と進行を抑制する可能性が示唆されています[11]。さらに、いくつかの基礎研究において、METは破骨細胞を介した軟骨下骨の異常なリモデリングの抑制、軟骨細胞のパイロプシス抑制、軟骨細胞のフェロプシス抑制を介してOAを緩和することが報告されています[12,13,14]。さらに、METのこれらの多面的な効果は、主にアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）経路の活性化を通じて起こることが説明されている[11]。