2023/04/24　自動翻訳

COVID-19 ワクチンの無作為化臨床試験: アデノウイルスベクター ワクチンには有益な非特異的効果がありますか?

ハイライト

•COVID-19ワクチンが全生存に非特異的な影響を与えるかどうかは不明です

•mRNAワクチンとアデノウイルスワクチンの無作為化試験では、死亡に関する情報が得られました

•mRNA ワクチンとプラセボの相対死亡リスクは 1.03 (0.63–1.71) でした

•アデノウイルスワクチンとプラセボでは、有意差がありました: 0.37 (0.19–0.70)

まとめ

mRNAおよびアデノウイルスベクターCOVID-19ワクチンのランダム化対照試験（RCT）をレビューすることにより、新規mRNAおよびアデノウイルスベクターCOVID-19ワクチンの非特異的影響の可能性を調べました。
mRNA COVID-19ワクチンとプラセボレシピエントの死亡リスク比（RR）を計算し、アデノウイルスベクターCOVID-19ワクチンレシピエントとコントロールのRRと比較しました。
プラセボに対する mRNA ワクチンの全死亡率の RR は 1.03 でした (95% 信頼区間 [CI]: 0.63–1.71)。
アデノウイルスベクターワクチンの RCT では、全死亡率の RR は 0.37 (0.19–0.70) でした。
2 種類のワクチンは、全体的な死亡率への影響に関して有意に異なっていました (p = 0.015)。
COVID-19 ワクチンの RCT は迅速に盲検化され、対照群はワクチン接種を受けました。
したがって、結果は長期的な影響を表していない可能性があります。
ただし、データは、mRNA ワクチンとアデノウイルスベクター ワクチンの RCT を直接比較して、全体的な死亡率に対する長期的な影響を比較することを主張しています。

序章

ワクチンに関する現在の理解の範囲内で、COVID-19 ワクチンは、防止された COVID-19 による死亡の数に対応する全体的な死亡率を低下させると仮定するのが論理的です。
しかし、現在、ワクチンが免疫系に幅広い非特異的影響を与える可能性があるという十分な証拠があります.
これらの効果は、無関係な感染症や非感染性免疫介在性疾患に対する追加の保護または感受性の増加につながる可能性があります。
したがって、現在多数の研究で確立されているように、ワクチンは、ワクチンが標的とする微生物に対する保護に基づいて予想されるものとは異なる、全体的な死亡率に影響を与える可能性があります。
ワクチンをテストするための現在のシステムには、この可能性が組み込まれていません。
新しい COVID-19 ワクチンがプラセボ/コントロール ワクチンに対する無作為化臨床試験 (RCT) でテストされたとき、試験は全体的な死亡率への影響を評価するように設計されていませんでした。
このような効果を観察する可能性は、これらの試験のフォローアップが短いことによってさらに妨げられました.
対照群の個人は、緊急使用許可に続いて2〜6か月後にワクチン接種を受けました. したがって、新しいCOVID-19ワクチンは、特にパンデミックの状況において、全体的な死亡率を低下させると予想されていましたが、これは正式に研究されていません.
公衆衛生の重要性を考えると、臨床試験から現在入手可能な最終研究報告を使用して、COVID-19 関連の死亡率、事故、心血管死、および、ワクチンの非特異的効果によって影響を受ける可能性が高い死亡を表し、つまり、「非事故、非 COVID-19」の死亡率です。

結果

mRNAワクチンの3つのRCTを特定しました。および、アデノウイルスベクター COVID-19 ワクチンの 6 つの RCT死亡率データが利用可能です（表S1）。

mRNAワクチン

ファイザーとモデルナによって作成された mRNA ワクチンの 2 つの主要な RCT には、74,193 人の成人 (16 歳以上または 18 歳以上) (37,110 人がワクチン接種済み、37,083 人がプラセボ) が含まれ、そのうち 61 人が死亡した (31 人がワクチン接種者、30 人がプラセボ接種者)。 
これらのワクチンは、全体的な死亡率の低下とは関連がなく、全体的な RR は 1.03 (0.63–1.71) でした (表 1 )。
※CureVac による mRNA ワクチンの 3 回目の RCTは、ワクチン群で 8 例、プラセボ群で 6 例の死亡を報告しており、他の 2 つの mRNA 試験と同様の傾向を示唆しています。
ただし、CureVac RCT の死亡例は死因別に報告されておらず、ワクチンの有効性が低いためにワクチンが中止されたため、表 1には含まれていません。

表 1 mRNA ワクチンの RCT における COVID-19 以外の全体的および非 COVID-19 死亡率(スクショ)

注: ファイザーとモデルナの試験では、フローチャートとテキスト/表に示されている死亡者数の間に不一致がありました。テキスト/表では数字を使用しています。ファイザーの研究では、死亡に起因する原因が複数ある可能性があります。ワクチン接種群の 15 人の死亡者のうち合計 17 の診断があり、プラセボ群の 14 人の死亡者のうち 17 の診断がありました。したがって、一部の重複を除外することはできません。

統計的に有意ではありませんが、ファイザーとモデルナワクチンは COVID-19 死亡のリスク低下と関連していた (RR = 0.40 (0.08–2.06)) (表 1 )。
予想通り、それらは事故死のリスクとは関連していませんでした。
非 COVID-19 死亡者の 50% (27/54) は心血管疾患でした。
そのような死亡に対するワクチンの有益な効果はありませんでした (RR = 1.45 (0.67–3.13))。
非事故、非 COVID-19 死亡の RR は 1.17 (0.67–2.05) でした (表 1 )。

アデノウイルスベクターワクチン

表2に示されているアデノウイルスベクターCOVID-19ワクチンの5つのRCTには、122,164人の成人（72,138人がワクチン接種、50,026人が対照）が含まれ、そのうち46人が死亡した（16人がワクチン接種者、30人が対照）。
ジョンソン＆ジョンソンのワクチンは、より長い追跡調査（121日）に関するデータを提供しましたが、現在の分析ではCOVID-19以外の死因に関する情報は提供されていません。
したがって、以前のレポートのデータを使用しました (感度分析を参照)。Ad5-nCoV RCTの中間報告
無作為化グループによる死亡と死因を報告しておらず、分析には含まれていませんでした。

注: アストラゼネカの論文では、対照群に髄膜炎ワクチンを使用した英国とブラジルの試験のデータが、南アフリカの試験のデータを含むメタ分析で発表されました。プラセボを使用したもの。南アフリカの裁判も別途報告されています。プラセボと対照ワクチンで分裂を維持した。Ad5-nCoVのRCTワクチンは、無作為化グループによる死因を提示しませんでした。

アデノウイルスベクターワクチンは、全体的な死亡率の低下と関連しており、RR は 0.37 (0.19–0.70) でした (表 2 )。
これは、COVID-19 死亡率の低下 (RR = 0.11 (0.02–0.87)) および心血管死亡率の低下 (0 対 5 死亡、表 2 ) によるものでした。
アストラゼネカのより大規模な試験では、全体的な死亡率が低いという傾向は一貫していました(3 つの AstraZeneca 試験の合計 RR = 0.50 (0.22–1.15)) および Johnson&Johnson(RR = 0.19 (0.05–0.64))、しかし Gam-COVID-Vac RCT では、死亡者はわずか4人でした。英国とブラジルでのアストラゼネカ RCTはプラセボではなく対照ワクチンを使用しましたが、影響があるかどうかを調べるにはイベントが少なすぎました。

アデノウイルスベクターワクチンの RCT における死亡の 26% (12/46) は事故によるものでした。
非事故、非 COVID-19 RR は、アデノウイルスベクター RCT で 0.38 (0.17–0.88) でした (Johnson & Johnson では 0.33 (0.09–1.23)、AstraZeneca では 0.52 (0.17–1.60)) (表 2 )。

mRNAワクチンとアデノウイルスベクターワクチンの比較

どちらのタイプのワクチンも COVID-19 による死亡を防ぎましたが、全体的な死亡率に対する効果は異なっていました (p = 0.015) (図 1 )。
mRNA RCT と比較して、全死亡率の RR はアデノウイルス RCT の方が低く、比比は 0.36 (0.16–0.82) ((0.37 (0.19–0.70)/1.03 (0.63–1.71))) でした (表1および2 ). ワクチンの 2 つのグループは、「非事故、非 COVID-19 死亡率」に関しても異なっていました (均一性の検定、p = 0.027). 影響は、心血管死で最も大きく異なりました (p = 0.002) (表1および2 ).
mRNA ワクチン (表 1 ) と比較して、ジョンソン & ジョンソン (p = 0.016) とアストラゼネカ (p = 0.14) の両方が全体的な死亡率が低い傾向がありました。

感度分析

さまざまな死因の根本的な死亡率がRCTで異なる場合、mRNAとアデノウイルスベクターワクチンの比較に影響を与える可能性があります.
ワクチン接種を受けていない対照群では、事故と COVID-19 による死亡は、mRNA 試験よりもアデノウイルスベクター試験でより一般的である傾向がありました。しかし、これらの死亡は少なく、mRNAおよびアデノウイルスベクターワクチン試験では、他の死亡率と全体的な死亡率に差はありませんでした（ 表S2）。

Johnson&Johnson ワクチンのより長い追跡調査 (121 日) からの全体的な死亡率データを使用すると、ワクチン群で 28 人、対照群で 55 人が死亡したため (COVID-19 により、それぞれ 5 人および 22 人)、アデノウイルスベクター RCT における全死亡率の合計 RR は 0.52 (0.35–0.77) になり、有意差があったmRNA RCTの効果から（p = 0.035）。

議論

主な調査結果

可能な限り最長の盲検追跡調査を行った RCT では、mRNA ワクチンは、一部の COVID-19 による死亡を防いだにもかかわらず、全体的な死亡率に影響を与えませんでした。一方、アデノウイルスベクターワクチンは、全体的な死亡率の低下と関連していました。
さらに、アデノウイルスベクターワクチンは、ワクチンの非特異的効果である可能性が最も高い死因による死亡リスクの低下、つまり「非事故、非 COVID-19」死亡と関連していました。
効果のパターンは、mRNA およびアデノウイルス ベクター ワクチンの RCT 内で内部的に一貫していました。

COVID-19 パンデミック中の全体的な死亡率の推定に対する本質的な制限は、調査対象のコホートの性質です。
試験に参加したボランティアのほとんどは、一般的に健康な成人であり、COVID-19 と全体的な死亡率が低くなりました。
COVID-19ワクチンが、COVID-19関連の死亡率が高い非常に脆弱な集団に投与される現実の状況では、mRNAワクチンについても、全体的な死亡率の大幅な低下が予想されます。
ただし、非事故、非 COVID-19 死亡率への影響の興味深い違いは持続する可能性が高く、将来の研究で調査する必要があります。

この結果は、プラセボと比較して、アデノウイルスベクターワクチンが有益な非特異的効果を持ち、COVID-19 以外の疾患のリスクを軽減することを示唆しています。
非 COVID-19 死亡の最も重要な原因は心血管疾患であり、現在の RCT のデータは、アデノウイルスベクターワクチンが少なくともある程度の保護を提供することを示唆しています。

2 種類のワクチンの比較におけるバイアスの潜在的な原因

2つのワクチンタイプのRCTにおける研究集団間の違いは、異なる疾患パターンとケアのレベルが全体的な死亡率に対するワクチンの測定された効果に影響を与えた可能性があるため、比較に偏りを与えた可能性があります.
アデノウイルスRCTの参加者のわずかに多い割合は、中所得国および低所得国の出身である可能性があります（表S1）。
mRNA RCT では、アデノウイルスベクターワクチン RCT よりも多くの個人が COVID-19 に感染していたが (表 S1 )、アデノウイルスベクター RCT では COVID-19 による死亡者が多かった (表 S2）。
これは、mRNA RCT の参加者が COVID-19 感染時により良いヘルスケアにアクセスできた可能性があり、これにより、mRNA ワクチン接種が全体的な死亡率に与える影響が減少した可能性があることを示唆しています。
アデノウイルスベクターワクチンのRCTでは事故の割合が高く、事故を除外すると、mRNAワクチンとアデノウイルスベクターワクチンの対比がより顕著になりました。
心血管死は、mRNA RCT でより一般的でした。
これらの試験の参加者は、追跡調査が長かったため、併存疾患やイベントが多かった可能性があります（表S1）。
しかし、心血管イベントに対するCOVID-19ワクチンの効果は異なり、アデノウイルスベクターワクチンには有益である可能性がありますが、mRNAワクチンには有益ではありません.
mRNAワクチンが心血管疾患の罹患率に及ぼす影響の欠如は、フランスでの最近の疫学調査によって裏付けられています。
全体として、mRNAワクチンとアデノウイルスベクターワクチンのRCTにおける死亡率パターンの違いが、2種類のワクチン間の全体的な死亡率効果の明らかな違いを完全に説明できるとは考えにくい.

mRNAワクチンとアデノウイルスベクターワクチンのサブタイプ

ファイザーとモデルナの mRNA ワクチンは、技術的に非常に似ています。
ただし、2 つのワクチンには、RNA とキャリアの両方、および 1 回の投与あたりの RNA の量に関して微妙な違いがあります。
現在の分析では、2 つの mRNA ワクチン間の効果の違いを検出する検出力が低かった。

異なるアデノウイルスベクターワクチンは、異なるアデノウイルスベクターに基づいています。
したがって、ベクターに対する既存の免疫は、さまざまなワクチン間で異なる場合があります。
さらに、さまざまなワクチン技術が適用されました。
ジョンソン＆ジョンソンとアストラゼネカのワクチンのみが、死亡率の違いを評価するのに十分な規模の研究で調査されました。
これら 2 種類のワクチンは、全体的な死亡率に対して同様の有益な非特異的効果があるように見えました。

他の研究との比較

ここに示した RCT とは別に、2 種類のワクチンの全体的な死亡率への影響は、観察研究でのみ評価されています。
ハンガリーの観察研究では、ファイザーおよびモデルナのmRNAワクチンと比較して、ジョンソン＆ジョンソンのアデノウイルスベクターワクチンではありませんが、アストラゼネカおよびGam-COVID-Vacの全体的な死亡率に対する特定の有益な効果が見られました。
主に非mRNAワクチンを使用したアルゼンチンのブエノスアイレスからの観察研究で、全死亡率に対する有益な効果が報告されました。
mRNAワクチンのRCTとは対照的に、疾病管理センター（CDC）の観察研究は、mRNAワクチンを接種した個人のCOVID-19以外の死亡率が※低いことを報告しました。

ただし、これらの観察研究には、健康なワクチン接種者のバイアスを含む多数のバイアスの原因があり、ワクチン接種と全体的な健康との関連を評価するために RCT が必要であることを強調するだけです。

解釈と免疫学的メカニズム

アデノウイルスベクターワクチンに関連する大幅な死亡率の低下は、ワクチンが標的疾患による死亡のみを防ぐと期待されている場合、理解するのが難しいようです.
結果は信じられないものとして解釈され、却下される可能性があります。
したがって、そのような非特異的効果とその免疫学的根拠が他のいくつかのワクチンで確立されていることを考慮することが重要です。
ワクチンの非特異的効果は、弱毒生ワクチンと非生ワクチンで異なることが観察されています。
生ワクチンは全死因死亡率の低下と関連していますが、非生ワクチンでは見られませんでした.
たとえば、RCT は、結核に対する Bacille Calmette Guérin (BCG) ワクチンが新生児死亡率を 3 分の 1 以上減少させることを示しています。
敗血症や呼吸器感染症による死亡を防ぐためです。
並行して、免疫学的研究は、BCGが「訓練された免疫」を誘発し、幅広い病原体に対する耐性を高めることを示すことにより、メカニズムを提供しました.
興味深いことに、BCGワクチンは全身性炎症の減少と関連しています。
これは、炎症プロセスによって媒介される疾患 (心血管疾患を含む) の結果にプラスの影響を与える可能性があります。

アストラゼネカのワクチンについては、ワクチン接種前のレベルと比較して、ワクチン接種後 3 か月まで単球の頻度と数が増加したことが最近示されました。
単球は、抗原提示機能の強化を示し、無関係な刺激に応答して重要なサイトカインとケモカインを産生する能力が増加しました。
したがって、ワクチンは訓練された免疫を誘発するようです。
アデノウイルスベクターは複製欠損ですが、「生」ワクチンと同様の方法で免疫系を刺激する可能性があると推測しています。
感染リスクの低下は、心血管死のリスクの低下を含む、全体的な死亡リスクの低下につながると予想されます。
インフルエンザの予防接種と同じです。

最近の研究では、ファイザー社の mRNA ワクチンが自然免疫細胞の転写プロファイルを調節することが報告されています。
別の研究では、ワクチンが非特異的刺激による刺激時に自然免疫細胞による炎症性サイトカインの産生を調節したことが示されました。
ただし、これらの細胞の抗菌機能への影響はまだわかっていません。
動物実験では、ワクチンを運ぶ脂質ナノ粒子は炎症の増強と関連していました。

導入後、アデノウイルスベクターワクチンは心血管イベントのリスク増加に関連していました。
しかし、最近では、mRNAワクチン接種後にそのようなリスクが増加したという報告もあります.
また、mRNA ワクチンよりもアデノウイルス ベクター ワクチンの方が強いにもかかわらず、両方のワクチン タイプが血小板活性化の増強と関連しています。

まとめると、アデノベクターワクチンによって誘発される「訓練された免疫」とmRNAワクチン後の強化された炎症は、心血管死を含む全体的な死亡率に対する対照的な影響を説明するのに役立ちます.
ただし、内因性メディエーター (oxLDL や Lp(a) など) によって誘発される訓練された免疫表現型は、アテローム性動脈硬化症の発症に関連している可能性があることに注意してください。
そのため、正味の効果を判断するには、わずか数か月よりも長い追跡調査を行う研究が重要になります。

含意

世界で使用されている 2 つの主要な COVID-19 ワクチンの全体的な死亡率への影響の顕著な違いは、明らかに公衆衛生上の重要性を持っています。

COVID-19 ワクチンによる集団予防接種プログラムが展開されている間、COVID-19 以外の死亡率への影響に関するデータを収集する必要があります。
集団免疫とワクチン接種率の増加により、COVID-19 の死亡率がより適切に制御されるようになるにつれて、COVID-19 以外の死亡率への影響は、公衆衛生の観点から特に重要になります。

残念なことに、大規模な RCT ワクチン対プラセボ試験を実施する機会は、ワクチンが集団に一般的に導入されると失われました。
ワクチンの種類間の非特異的効果の潜在的な違いに光を当てるために、COVID-19 死亡率および非 COVID-19 死亡率に対する mRNA ワクチンとアデノウイルスベクター ワクチンの効果を比較する RCT を実施することが明確な方法です。
アデノウイルスベクターワクチンのグループ内での影響が、より長い追跡調査でより不均一であることが判明したとしても、さらに多くの研究が実施された場合でも、ジョンソン＆ジョンソンとアストラゼネカのワクチンの全体的な健康への影響をテストする必要があることは明らかです.
主要な mRNA ワクチン。
加えて、新しい COVID-19 ワクチンの今後の試験では、原因、性別、年齢ごとの全体的な死亡率データを報告する必要があります。
免許取得後のモニタリングと評価は、事故以外の全体的な死亡率にも焦点を当てる必要があります。

結論

アデノウイルスベクターワクチンとmRNAワクチンの全体的な死亡率に対する効果の違いが本当であれば、世界の健康に大きな影響を与えるでしょう. 追加の研究で検証された場合、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 感染に対する有効性に加えて、COVID-19 以外の死亡率に対するアデノウイルスベースのワクチンの保護非特異的効果は、重要な意味を持つ可能性があります。
心血管死亡率が高い脆弱な集団での利点。

皮肉なことに、ヨーロッパとアメリカの裕福な国は、比較的安価なアデノウイルスベクターワクチンと比較して、COVID-19 に対する短期的なワクチンの有効性がわずかに優れているため、より高価な mRNA ワクチンを強調しており、それに関連するまれな血液凝固障害が検出されています。
主にアストラゼネカのアデノウイルスベクターワクチン。
この決定は、COVID-19 関連の死亡率が高い状況では短期的には理解できますが、COVID-19 関連の死亡が減少した風土病の状況では、この決定を再評価する必要があるかもしれません。
さもなければ、RCT における全体的な死亡率に対するアデノウイルスベクターワクチンの保護効果が現実を反映している場合、これは経済的にも健康的にも非常に費用のかかる決定になる可能性があります。

備考：日本は？

研究の限界

これらの RCT における死亡者数は限られており、したがって、偶然がこれらの調査結果に影響を与えた可能性があります。
しかし、内部的に一貫した効果と2つのワクチンタイプ間の効果の大きさの大きな違いは、主な説明として「偶然」に反対しています.

免疫系には確立された性別と年齢の違いがあるため、性別と年齢グループごとにデータを報告および分析することが重要です。
残念ながら、RCTは性別や年齢ではなく、無作為割り付けによる死亡のみを報告しているため、これは現在の研究では不可能でした.了