ちょっと復習。
メモがてら。
いずれもう少し整理します。

RELAY　Lancet Oncol. 2019

EGFRm+　1次治療としての　Erlotinib＋Ramucirumab  vs. Erlotinib+placebo
n        224 / 225
PFS   19.4 M [15.4–21.6]) / 12.4 M [11.0–13.5], HR 0.59, p<0.0001

＜adverse events　ポイント＞
＊高血圧　Grade3（52例［24％］）
＊ざ瘡様皮膚炎　Grade3-4（33例［15％］）
＊肺炎（7例［3％］）
＊気胸（4例［2％］）
＊蜂巣炎（4例［2％］）

Del19    PFS 19.6M
L858R  PFS 19.4M

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30634-5/fulltext

参考までに
FLAURAのPFSは　18.9M(Osi）　/　10.2M（Gef/Erl）
FLAURA2のPFS

cfDNA Transl Lung Cancer Res. 2023

RAM + ERL / PL + ERL
・TP53 mutation：最も高頻度（43％）
・EGFR T790M mutation（治療終了後）： 54.5%（6/11）/ 41.2%（7/17）
・EGFR-activating mutation allele数(ex19del or ex21.L858R)：両治療群とも 4 サイクル目に減少し、RAM + ERL 療法では追跡調査時に持続。
→PFSは、4サイクル目にEGFR活性化変異が検出されなかった患者で改善。

4周期のペア解析では、治療前と比較して、RAM＋ERL群では84％（48/57例）、PL＋ERL群では23％（11/47例）でcfDNA fragment sizeの減少が認められた。

RAMを追加することで、一部の群（4サイクル目にEGFRアレルが検出されなかった群）にはPFSを改善させる効果が期待できる。

オシメルチニブ2次治療が奏効した進行EGFR T790M変異NSCLC患者は、奏効しなかった患者に比べて、ベースライン時のEGFR活性化変異対立遺伝子頻度が有意に低く、血漿中ctDNAの対立遺伝子頻度が高いほどPFSが短いことを示した。
本試験において、治療前の EGFR 活性化変異対立遺伝子頻度が高い場合と低い場合で、RAM + ERL または PL + ERL 療法による PFS に差は認められなかった。
これが何を意味するのか・・・？

4サイクル目に検出されなかった群の特徴についての記載・考察なし。

Nishio K, Sakai K, Nishio M, et al. Impact of ramucirumab plus erlotinib on circulating cell-free DNA from patients with untreated metastatic non-small cell lung cancer with EGFR-activating mutations (RELAY phase 3 randomized study). Transl Lung Cancer Res. 2023;12(8):1702-1716. doi:10.21037/tlcr-22-736

cfDNA ESMO Open. 2023

・ctDNA中のdetectable activating EGFR alterations（aEGFR+）はPFSの短縮と関連した［aEGFR+：12.7ヵ月（n＝255） vs aEGFR-：22.0ヵ月（n＝131）：HR=1.87、95％信頼区間（CI）1.42-2.51］
・ベースラインのaEGFRの検出可否にかかわらず、RAM＋ERL療法はPBO＋ERL療法に比べてPFS延長
　　aEGFR＋：mPFS＝15.2M / 11.1M、HR＝0.63
　　aEGFR-：mPFS＝22.1M / 19.2M、HR＝0.80
・co-occurring with aEGFR ：最多TP53（43％）、EGFR（aEGFR以外；25％）、PIK3CA（10％）
・PFSは、ベースラインの共発現遺伝子変化に関係なく、RAM＋ERL群で長い。
・aEGFRのC4による消失は、PFSの延長と関連
・RAM＋ERL療法は、aEGFR遺伝子変異のクリアランスに関係なく、PFSを改善
・TE遺伝子の変化は、EGFR［T790M（29％）、その他（19％）］とTP53（16％）に最も多くみられた。

Garon EB, Reck M, Nishio K, et al. Ramucirumab plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in previously untreated EGFR-mutated metastatic non-small-cell lung cancer (RELAY): exploratory analysis of next-generation sequencing results. ESMO Open. 2023;8(4):101580. doi:10.1016/j.esmoop.2023.101580

https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(23)00812-8/fulltext

Clin Lung Cancer. 2023

P53変異（特にexon 8）あるEGFRm奨励にRAMの効果が出やすいのかもしれない。

Nishio M, Paz-Ares L, Reck M, Nakagawa K, Garon EB, Popat S, Ceccarelli M, Graham HT, Visseren-Grul C, Novello S. RELAY, Ramucirumab Plus Erlotinib (RAM+ERL) in Untreated Metastatic EGFR-Mutant NSCLC (EGFR+ NSCLC): Association Between TP53 Status and Clinical Outcome. Clin Lung Cancer. 2023 Jul;24(5):415-428. doi: 10.1016/j.cllc.2023.02.010. Epub 2023 Mar 21. PMID: 37076395.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525730423000463?via%3Dihub#fig0003