Extrapyramidal side effect of donepezil hydrochloride in an elderly patient A case report　高齢者における塩酸ドネペジルの錐体外路性副作用について 症例報告

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はじめに
アルツハイマー病（AD）は、主に記憶障害やセルフケア能力の低下などの認知機能障害が進行し、しばしば精神神経疾患や行動障害を伴うことを特徴とする神経変性疾患である。Donepezilは、ADの治療薬として米国FDAから承認された2番目の薬剤です。FDAが承認した5種類のAD治療薬のうち、現在、ドネペジルが最も広く使用されています。ここでは、高齢のAD患者におけるドネペジルの錐体外路性副作用について報告する。

患者の悩み
87歳の女性が、1年前から物忘れがひどくなり、2ヶ月前から悪化したとのことで受診した。高血圧、糖尿病、骨粗鬆症、動脈プラークなど複数の主要疾患の長期既往があった。脳画像では加齢に伴う変化が認められ，Mini Mental State Examinationのスコアは20であった．超音波検査で複数の甲状腺結節を認めたが，その他の検査では異常は認められなかった．

診断
AD、高血圧、2型糖尿病、糖尿病性神経障害、骨粗鬆症、頸動脈および下肢の動脈プラーク、甲状腺結節と診断した。

介入
ドネペジル（5 mg/日），アムロジピンベシル酸塩（5 mg/日），グリメピリド（4 mg/日），メチルコバラミン（1.5 mg/日），炭酸カルシウムD3（600 mg/日），シンバスタチン（20 mg/日）と腸溶性アスピリン（100 mg/日）により治療が行われた。

結果
4日後，疲労感，パニック，発汗が出現し，嘔吐が1回発生した。5日目に筋緊張の亢進，言語障害，不随意運動が出現した。画像検査，血液検査では明らかな異常はなく，向精神薬は投与されていなかった。ドネペジルの錐体外路性副作用が疑われ，投与を中止したところ，症状は徐々に消失した。

結論
ドネペジルの重篤な副作用は、通常、様々な併存疾患のために複数の薬剤を必要とする高齢者において発生する可能性がある。特に、ドネペジルと向精神薬との併用により、錐体外路反応が発現することがある。しかし、今回の患者さんでは、向精神薬を投与していない状態で錐体外路性の副作用が発現しました。このように、臨床医は薬物作用の個人差や重篤な副作用の可能性を認識し、有害事象を適時に発見し、安全に治療できるように慎重に患者を観察する必要があります。

高齢者における塩酸ドネペジルの錐体外路性副作用について
症例報告

1 はじめに
アルツハイマー型認知症（AD）は、主に高齢者が罹患する、壊滅的、進行性、不可逆的な神経変性疾患[1]であり、認知症全体の70%を占める最も一般的なタイプの認知症です[3]。 ドネペジルはAD治療のために米国FDAから2番目に承認された薬剤です。また、脳血管障害の有無にかかわらず、AD患者さんの治療に有効です[6]。しかし、ドネペジル使用による副作用が文献的に報告されています[7,8]。ここでは、高齢のAD患者におけるドネペジルの錐体外路性副作用を報告します。

2 症例提示
87歳女性、1年前から物忘れ（「最近の出来事を忘れる」と表現）があり、2ヶ月前から悪化したため、2018年3月15日に当科に入院となった。病歴は、高血圧症30年（アムロジピンベシル酸塩（5mg/日）治療）、2型糖尿病17年（グリメピリド（4mg/日）治療）、糖尿病神経障害10年（メチルコバラミン（1. 5 mg/日），炭酸カルシウムD3（600 mg/日）投与による骨粗鬆症歴10年，シンバスタチン（20 mg/日）および腸溶性アスピリン（100 mg/日）による頸動脈・下肢動脈プラーク治療歴がある。薬物・食物アレルギー、喫煙・飲酒の既往はなかった。中学校までの教育を受けていた。

体温36.7℃，脈拍65/分，呼吸数19/分，血圧127/67mmHgであった．神経学的検査では、眼位での眼振は認められなかった。超音波検査で甲状腺の左右葉に多発性結節を認めた．脳のCTスキャンでは，脳室，脳梁，脳溝の拡大がみられたが，異常な密度はみられなかった．臨床検査では，空腹時血糖値が6.96mmol/Lであった．Mini Mental State Examinationのスコアは20点であった．尿検査、肝機能検査、腎機能検査などその他の検査では明らかな異常は認められませんでした。以上の所見から，高血圧，神経性糖尿病合併の2型糖尿病，骨粗鬆症，動脈硬化，多発性甲状腺結節を合併するADと診断した。

既存の治療計画に塩酸ドネペジル錠（5 mg/日）を追加した。投与開始後4日目に、疲労感、パニック、発汗、嘔吐が1回発生した。この時の血糖値は7.8mmol/Lであった。5日目，全身倦怠感，起立不能，左側斜頸を呈した。表情は淡々としており，発語困難，上肢の軽度の不随意運動がみられた。この時行った頭部CT検査では明らかな異常はなく、血液検査では血中電解質濃度、肝機能、腎機能に異常はなかった。また、過去に同様の症状を経験したことはなく、自分から他の薬を服用したこともなかった。従って、ドネペジルの副作用と診断した。私たちは、患者に薬の服用を中止するようアドバイスし、さらに変化がないか注意深く観察した。ドネペジル投与中止後、症状は消失し、以後再発はしていない。

3 ディスカッション
本症例は、AD治療薬としてドネペジルを投与後、上肢の振戦、無表情、筋緊張の亢進が出現した。投与中止後、症状は消失した。発症前、発症中ともに、これらの症状を説明できるような他の薬剤は服用していなかった。また、補助的な検査で急性脳血管障害や電解質異常は認められず、過去に同様の症状を経験したこともなかった。これらのことから、ドネペジルの使用と本患者の副作用には時間的な関係があることが示唆されました。したがって、副作用の相関評価の原則から、本症例の錐体外路系副作用はドネペジルが原因である可能性があると判断しました。

ADは一般的な加齢性疾患です。高齢化に伴い、ADの患者数は増加傾向にあります。国際アルツハイマー病協会が発表した統計によると、2015年の世界の認知症患者数は約46.8×106人であり、さらに、認知症患者数は20年ごとに倍増しており、認知症が高齢者の健康や生活の質に対する深刻な脅威になっていることを示しています。 [ADの病理学的特徴としては、β-アミロイドが細胞外に沈着して形成される老人斑、細胞内のタウタンパク質の過リン酸化によって形成される神経原線維変化、神経細胞の減少などがあります[10]。 現在のところ、ADの病因・病態は完全に解明されているわけではありません。中枢神経伝達物質であるアセチルコリンの減少がADの発症に関係することが研究により示されている。

塩酸ドネペジルは、第2世代のコリンエステラーゼ阻害剤で、脳内でのアセチルコリンの分解を可逆的に阻害することにより、大脳皮質のコリンレベルを間接的に上昇させ、ADおよび血管性認知症の発症を遅延させることができるとされています。 [現在の研究では、ドネペジルの安全な投与量は23mg/日以下とされています[14,15] 。ドネペジルの副作用は、消化器系が最も多く（42.86％）、次いで神経系（22.86％）です。錐体外路症状はまれです[5]。

ドネペジルは肝臓のチトクロームP450（CYP450）で代謝され、主に腎臓から排出されます[16,17] 。この患者はドネペジルに加えて、CYP450で代謝されるアムロジピンベシル酸塩、シンバスタチンおよびグリメピリドも服用していました。このため、ドネペジルの代謝が競合的に阻害され、アセチルコリン濃度が上昇した可能性があります。さらに、高齢の患者さんでは、肝機能や腎機能が低下していることが多くあります。平均して、高齢者（80歳以上）のクレアチニンクリアランス率は、他の成人と比較して40％低い[18]。 クリアランス半減期の延長に伴い、同じ薬剤量でも血中薬物濃度が上昇することがある[18,19] 以上の理由により、コリン作動性の過剰作用による副作用が生じた可能性が考えられる。

高齢の患者は様々な疾患を抱えていることが多く、同時に複数の薬剤による治療が必要である。特にAD患者は、精神的な問題を伴っていることが多い。AD治療薬と向精神薬を併用すると、アセチルコリンとドーパミンの含有量のバランスが崩れるため、錐体外路系の副作用などの稀な副作用が起こりやすくなる。MagnusonとLiuは、ドネペジルとリスペリドンの併用による錐体外路性の副作用の症例を報告しています[20,21] Magnusonの報告では、患者はドネペジル10mg/夜を使用し、副作用は2週間以内に発現しました。Liuの報告例では、ドネペジル5mg/dayを使用し、3日後に有害事象が発生した。しかし、本症例では、向精神薬を併用せず、通常量のドネペジルを使用したにもかかわらず、錐体外路性の有害事象が発生しました。

本例は、薬物の血中濃度が不明であるなどの限界はあるが、高齢者における薬物作用の個人差や安全性に注意を払うよう臨床医に喚起する積極的な意義がある[20,22] 本例は、向精神薬との併用なしにドネペジル単剤を投与した場合に錐体外路反応などのまれな副作用が起こりうることを示すものであり、本例は、本剤の投与により錐体外路反応などの副作用の発現の可能性があることを示唆した。したがって、臨床医は薬物作用の個人差を認識し、高齢患者における薬物使用を注意深くモニターし、副作用を迅速に発見し、臨床薬物の安全性を向上させるために高い警戒心を持つ必要がある。

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翻訳ここまで

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いわゆる認知症のお薬はその効果の大きさも疑問視され、フランスでは保険から外されているとか。

基本的には私もこのスタンスなので、よほどの強い希望がなければ、出したくない薬の1つですけどね。