睡眠で脳の毒素除去スピード低下: glymphatic hypothesis ：睡眠脳毒素除去促進仮説の否定
睡眠で脳の毒素除去スピード低下ということでこれまでの「睡眠が脳の毒素除去促進」という仮説が否定された。でも、その他の代謝システムがあるのかもしれない。
**グリンパティック仮説**（glymphatic hypothesis）は、脳内での老廃物や毒素の除去に関する仮説です。具体的には、脳脊髄液（CSF）が脳実質内を流れることで、代謝産物や不要な物質を除去するというものです。この流れは、主にノンレム睡眠（NREM睡眠）中に活発になるとされています。
グリンパティックシステムは、リンパ系（lymphatic system）と類似しており、その名前はグリア細胞（glial cells）とリンパ系を組み合わせたものです。このシステムでは、動脈の脈動が液体の流れを駆動し、脳脊髄液が脳の隙間を通って老廃物を取り込み、脳から除去する働きをしています。この仮説は、特に睡眠中に脳のデトックスが行われる理由を説明するものとして注目されています。
Sleep does not help brain wash out toxins, study suggests | Neuroscience | The Guardian
以下要約・翻訳 written with ChatGPT4o
研究者たちは蛍光色素を用いてマウスの脳を研究しました。これにより、色素が液体で満たされた腔（脳室）から他の脳領域にどれだけ速く移動するかを観察し、脳からの色素の除去速度を直接測定することができました。
研究は、覚醒しているマウスと比較して、睡眠中のマウスでは色素の除去が約30％、麻酔下のマウスでは50％減少していることを示しました。
「この分野は、なぜ私たちが眠るのかの主要な理由の1つとして除去のアイデアに非常に集中していました。したがって、私たちの結果で逆のことを観察したことに非常に驚きました」とフランクスは述べました。「私たちは、眠っている動物や麻酔下の動物では、脳からの色素の除去速度が大幅に減少していることを発見しました。」研究者たちは、睡眠がすべての哺乳類に共通する基本的なニーズであるため、この発見が人間にも当てはまると予測しています。
この発見は、睡眠不足とアルツハイマー病のリスクとの関連性が増えていることから、認知症研究に関連しています。睡眠不足がアルツハイマー病を引き起こすのか、単に初期症状なのかは明確ではありません。十分な睡眠が取れないと脳が効果的に毒素を除去できないかもしれないという仮説もありましたが、最新の研究はこの説明の妥当性に疑問を投げかけています。
Miao, Andawei, Tianyuan Luo, Bryan Hsieh, Christopher J. Edge, Morgan Gridley, Ryan Tak Chun Wong, Timothy G. Constandinou, William WisdenとNicholas P. Franks. 「Brain clearance is reduced during sleep and anesthesia」. Nature Neuroscience, 2024年5月13日. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01638-y.
睡眠は、無防備な不活動状態です。この無防備が伴うリスクのために、ほとんどの研究者は睡眠が何らかの重要な利益をもたらすと考えています。しかし、それが何であるかは謎のままです。一つの提案として、睡眠は「グリンパティック」システムを使用して脳の代謝物や毒素を除去するというものがあります。これは覚醒状態では効率的に機能できないプロセスです。この魅力的なアイデアには重要な意味があります。例えば、慢性的な睡眠不足によって引き起こされる毒素の除去不足は、アルツハイマー病を引き起こすかどうかは別として、悪化させる可能性があります。
脳から代謝物や毒素がどのように除去されるかは未解決の問題です。解剖学的経路と除去のメカニズムの両方に関して論争があります。グリンパティック仮説は、拡散だけでなく大量の液体の流れが、非急速眼球運動（NREM）睡眠中に脳実質から溶質を積極的に除去すると主張しています。この流れは、動脈の脈動によって確立される静水圧勾配によって駆動されるとされています。鎮静量の麻酔薬は、深いNREM睡眠に似た状態を誘発し、除去を増加させると報告されています。しかし、睡眠が大量の流れによって除去を増加させるかどうかは未解決であり、支持する研究結果と挑戦する研究結果の両方があります。ここでは、異なる覚醒状態（覚醒、睡眠中または鎮静中）のマウスの脳で除去と液体の動きを直接測定します。
まず、マウスの脳内の蛍光色素（イソチオシアン酸フルオレセイン、FITC-デキストラン）の拡散係数（D）を測定しました。4 kDaのFITC-デキストランを尾状核（CPu）に注射し、その後前頭皮質に到達する蛍光をモニタリングしました。最初の実験シリーズでは、定常状態を待ち、次に新皮質の小さな組織ボリュームで色素を漂白し、未漂白の色素が漂白領域に移動する速度からDを決定するという、他の研究者によって開発された技術を使用しました。
上部は個々のデータポイントを示し、下部は2つの方法で決定された拡散係数の差を示しています。
4 kDaのFITC-デキストランでは両方の方法の一致は優れており、これがin vivo測定に使用されました。 d. 左：拡散係数の測定中の1時間における覚醒（状態）の割合（上の円グラフに警戒状態の分布を示す）に対する4 kDaのFITC-デキストランの拡散係数。各ポイントは、個々のマウスに対して通常4回の測定の平均を表し、マウスの数（n）は上に示されています。右端のデータ群は、デクスメデトミジン（DEX）鎮静中に記録されました。右：すべての警戒状態での平均拡散係数に対する平均差。一元配置分散分析はF(4,55)=0.90; P=0.47を示しました（Dの約35％の差は検出されませんでした）。 e. 左：時間（zeitgeber time）に対する拡散係数。右：サーカディアン周期で記録された平均拡散係数に対する平均差。一元配置分散分析はF(5,64)=0.88; P=0.50を示しました。c〜eでは、縦の実線は95％信頼区間を示し、陰影部分は尤度の分布を示しています。dおよびeでは、横の実線と破線はそれぞれ標準誤差（s.e.m.）と平均を示しています。
実験を生理食塩水または麻酔薬を注射されたマウスで繰り返し実施。
覚醒状態と睡眠状態の比較も実施。
生理食塩水対照群では、ピーク濃度が式（2）の予測よりも低かったが、式（8）および（9）を使用してクリアランスを考慮することで正確に説明可能。
光度測定データと式（8）の間に優れた一致が見られ、短時間でのズレは色素が脳内を脳室経由で移動するためと考えられる。
ピーク濃度（約2–3時間）での生理食塩水注射対照群のクリアランスは70–80％で、通常の脳クリアランス機構が乱れていないことを示す。
麻酔薬存在下ではクリアランスが大幅に減少。
デクスメデトミジン、ケタミン-キシラジン、ペントバルビタールで同様の結果。
睡眠中のマウスでは、覚醒状態のマウスと比較してクリアランスが減少。
拡散係数は睡眠中または麻酔中に有意な変化が見られず、拡散係数が純粋な拡散を反映している場合、ねじれ度は約1.4に相当。
拡散が局所的な液体の動きによって増強される可能性は排除できないが、覚醒状態によって変化しない。
EEGパワースペクトルを測定し、ピーククリアランスとデルタ（0.5–4 Hz）パワーの間に弱い負の相関が見られ、より深い睡眠ほどクリアランスが低下。
組織学実験が光度測定結果を確認。
色素注入後の3時間および5時間で、睡眠およびケタミン-キシラジン麻酔中の色素濃度が高い。
拡散はガウス分布に従い、光度測定実験から導出された拡散係数と一致する特性幅を持つ。
これらのデータは、AF488色素の再分布が基本的に拡散のみによるものであり、睡眠およびケタミン-キシラジン麻酔がクリアランスを阻害することを確認。
代表的な脳切片は3時間および5時間で示される。
b. 平均蛍光強度は補足図1のキャリブレーションデータを使用して濃度に変換され、注入ポイントからの前後距離に対してプロットされました（覚醒状態は黒、睡眠状態は青、KET-XYL麻酔は赤）。
上部は3時間後のデータ、下部は5時間後のデータを示しています。
線はデータへのガウスフィットを示し、誤差エンベロープは95％信頼区間を示しています。3時間後および5時間後のいずれにおいても、KET-XYL麻酔（3時間後のP < 10^-6; 5時間後のP < 10^-6）および睡眠（3時間後のP = 0.0016; 5時間後のP < 10^-4）の濃度は、覚醒状態よりも有意に高かった（ボンフェローニ・ホルム多重比較補正を伴う二元配置分散分析）。
c. 代表的な脳スライスの画像は、AF488注入部位からの前後距離にわたるもので、3時間後（上3行）および5時間後（下3行）のものです。
各行は、3つの警戒状態（覚醒、睡眠、KET-XYL麻酔）に対応しています。右側のカラースケールは、補足図1のキャリブレーションデータを使用して決定された濃度を示しています。
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