キーポイント

• 全身性エリテマトーデス(SLE)は、炎症と組織障害を引き起こす自己抗体などの蛋白産物が産生され、免疫系の慢性的かつ反復的な活性化により発症する。

• SLEは主に女性が罹患し、一般的に出産適齢期に発症することから、ホルモンやまだ解明されていない性関連因子が疾患発症に関与していることが示唆される。

• 遺伝的変異はSLEと関連しており、その多くは自然免疫系または適応免疫系の機能に関連している。補体欠損は最も高い発病リスクをもたらす。エンドソームToll様受容体経路の構成要素または内因性核酸の制御因子をコードする遺伝子の変異または一般的な変異は、自然免疫系の活性化に寄与する。

• 環境因子はループス発症および再燃の発症に寄与する。エンドソームのToll様レセプターに対する刺激として核酸を含む免疫複合体が認識されたことで、新たな重要な役割が加わった。

• 免疫複合体がSLEの病因に重要な役割を果たすようになった。

• I型インターフェロン(IFN)の産生、IFN-誘導性遺伝子の広範な発現、IFN-誘導性遺伝子の作用は、SLEの病態に重要な役割を果たしている。

• T濾胞ヘルパー細胞を含むT細胞サブセット、サイトカイン、Bリンパ球刺激因子（BLyS）のような可溶性生存因子は、B細胞の分化と自己抗体産生を促進する。

• 血小板と好中球は、好中球細胞外物質やミトコンドリアDNAとともに、重要な病原性エフェクターとして新たに注目されている。補体は依然として炎症の重要なメディエーターである。

はじめに

全身性エリテマトーデス（SLE）は、医学界で最も広く研究されている疾患の一つである。SLEは、疾患の病因に関する洞察を生み出し、患者の予後を改善する研究を支援するための強力なアドボカシー活動の焦点となっている。実際、全身性自己免疫疾患の原型であるループスの免疫学的要因の解明は、1950年代から1960年代にかけて免疫学という学問分野が開花して以来、特に熱心に研究されてきた。ループスに対する感受性の根底にある遺伝的変異を明らかにする努力は、疾患発生における免疫系の中心的役割を支持するものであったが、ループスの病態を自己抗体やT細胞の重要な役割にとどまらず、自然免疫系の疾患への重要な寄与にまで拡大した。免疫系とその産物の標的としての血管系が、ループス病態の重要な構成要素であることが改めて注目されている。これらの最近の進歩は、遺伝的多様性と環境的誘因の交差が、免疫系の活性化と標的臓器の脆弱性を増幅させ、SLEの古典的な症状と臨床的に重要な合併症をどのように生み出すかについて、重要な洞察を与えている。下図には、SLEを引き起こす要因の多くと、それらの相互作用がどのように自己免疫と組織障害を引き起こすかを図式的に概観している。

図84.1. 全身性エリテマトーデス（SLE）発症の一因。SLEの発症を促進する機序は、個体の基礎にある遺伝的プロフィールに関連している。疾患に関連する遺伝子変異の多くは、刺激性核酸の過剰産生やクリアランス障害、自然免疫反応の産物、特にI型インターフェロン（IFN）の産生増加、あるいは適応免疫反応の細胞の活性化の閾値やシグナル伝達効率の変化に関与している。ほとんどの場合、自己免疫の発症を促進する環境的誘因を受容する免疫活性化状態を確立するには、複数の遺伝的リスク変異が必要である。まれに、免疫活性化の重要な制御因子の変異が、疾患につながる免疫状態の変化を引き起こすのに十分な場合がある。IFNは形質細胞様樹状細胞（pDC）の産物である。細胞内の核酸、あるいはウイルスや傷ついた細胞や死にかけた細胞から生じた残骸のような外因性のトリガーによる細胞の活性化が、疾患の開始のメカニズムである可能性がある。一旦IFN-αが産生されると、ウイルス感染に対する反応を模倣するように、免疫系細胞に多くの作用を媒介する。骨髄性樹状細胞の抗原提示能が増強され、自己反応性T細胞の活性化と病原性抗体産生に向けたB細胞の分化が促進される。活性化T細胞はCD154（CD40リガンド）を発現し、インターロイキン21（IL-21）を産生し、B細胞が抗体を産生する形質細胞を生成するのを効果的に助ける。IFN-αはまた、B細胞の生存および分化因子であるB細胞活性化因子（BAFF、Bリンパ球刺激因子としても知られる）の産生をサポートする。ひとたび自己抗体が産生されると、免疫複合体はpDCやB細胞の体内Toll様レセプターにアクセスし、直接血管近傍に沈着させることで免疫活性化を増幅し、補体の活性化、炎症、組織損傷を引き起こす。単球やマクロファージが産生する活性酸素種（ROS）や炎症性サイトカインは、内皮細胞を刺激し、血管の修復不良や硬化に関連するIFN-αと同様に、組織損傷の一因となる。

歴史

SLEの発症によって、研究者の関心は免疫系に向けられた。ループスは自己免疫プロセスを反映しているという結論に達した。ループス腎炎患者の腎臓を病理学的に調べたところ、糸球体に免疫グロブリンや補体成分が沈着しており、またループスの腎臓からは抗DNA抗体が溶出していたことから、自己抗体、特に抗DNA抗体が病因であるという考え方が生まれた。
ループス血清から抗DNA抗体とDNA、RNA、あるいはヒストンやスプライセオソームの構成要素などのDNAやRNA結合蛋白質との複合体が分離されたことは、SLEが主に免疫複合体を介する自己免疫疾患であると分類される重要な要因となった。SLEの病態形成は、これらの免疫複合体とそれらが誘導する炎症反応に依存しているが、その後の研究により、事実上すべての細胞成分と多くの可溶性免疫系産物が、SLEの疾患の最終的な原因である免疫系の機能障害に寄与していることが同定された。

1970年代に細胞免疫学が発展し、T細胞と抗原提示細胞やB細胞との相互作用を媒介する共刺激分子のファミリーとともに、T細胞抗原レセプターが後に同定されたことで、自己反応性T細胞は免疫応答の重要な調節因子であると同時に、SLE患者の場合、自己抗体産生細胞へのB細胞分化のヘルパーであることが示唆されるようになった。IL-2のような典型的なT細胞サイトカインの産生の変化など、T細胞の機能における多くの欠陥が報告され、マウスlupusモデルの研究は、T細胞がlupusの病因において本質的な役割を果たしていることを強く支持した。
1990年代にToll様受容体(TLR)が発見され、その受容体が微生物によって発現される共通の決定基を認識することがわかり、TLRが免疫系の活性化を媒介することが証明されたことは、大きな進歩であり、おそらくこの数十年で最も重要な出来事であった。これらの発見はループスの病態の理解につながった。それぞれのTLRの典型的な外来性リガンドが同定された後、その受容体に対する内因性リガンドが同定された。核酸は、SLEにおける免疫系の活性化と自己免疫の増幅に最も関連するTLRリガンドである。近年、細胞質に存在するDNAやRNAの新たなセンサーが定義されつつある。TLRや細胞質レセプター、あるいはその両方が、SLEにおける自然免疫系の活性化にどの程度寄与しているのか、あるいは他の分子経路によって開始される免疫活性をどの程度増強しているのかは、まだ明らかではない。TLRと細胞質センサーの両方が、新たな遺伝子の転写や、I型インターフェロン（IFN）のような潜在的に病原性のあるメディエーターの産生をシグナルする可能性は、多くのデータによって裏付けられている。
このようにSLEの病態解明が進んでいるにもかかわらず、ある人には自己免疫が起こり、他の人には起こらないという環境的誘因は、あまり解明されていない。臨床的な観察から、日光、微生物感染、ある種の薬剤などが、ループスの発症や増悪につながる因子として指摘されている。しかし、紫外線を介したDNA損傷、DNAメチル化の変化、ミトコンドリアDNAや他の細胞成分の酸化は、自己核酸を免疫系に刺激的にする可能性のあるプロセスの一つである。
近年の技術的進歩は、患者コホートと対照コホートから得られた生物学的サンプルを共有するために協力する研究者のコンソーシアムの発展とともに、SLEの診断と統計的に関連を示す遺伝子変異を定義する上で重要な進歩を支えてきた。これらのゲノムワイド関連研究（GWAS）は、I型IFNの産生やIFNに対する反応を促進したり、リンパ球の活性化の閾値を変化させたり、免疫刺激を発生させたりする分子経路の重要な構成要素をコードするループス関連遺伝子の同定に役立っている。さらに、ゲノムの完全性と核酸分解の制御を変化させ、ループス様の臨床症状をもたらす単一遺伝子変異が示唆する新しい概念は、疾患の引き金候補としての内因性核酸の重要性を指摘している。
これらの科学的進歩は、ループスの疾患活動や臨床的進行に影響を与える可能性の高い機序をターゲットとした薬剤開発プログラムにつながっている。本章では、SLEの免疫病態を明らかにした最近の研究について概説する。

Pearl: ペントラキシンファミリーの一員であるC反応性タンパク質（CRP）もまた、アポトーシスの残骸の除去に寄与している。CRPの多型はSLEやCRP値の低下と関連しているが、CRP値の基礎値に対する遺伝的寄与のうち、どの程度が遺伝子自体の変異によるものなのか、あるいは他の遺伝子の変異によるものなのかは、いまだ不明である。

comment: “ C-reactive protein (CRP), a member of the pentraxin family, also contributes to clearance of apoptotic debris. Polymorphisms in CRP have been associated with SLE and with decreased levels of CRP, but it remains unclear how much of the genetic contribution to basal CRP levels is caused by variations within the gene itself versus variations in other genes.”

• SLE関連遺伝子は自己抗原の生成やクリアランス障害、自然免疫応答の活性化、あるいは適応免疫応答の活性化に関与している。C2、C4、C1qを含む補体経路遺伝子産物の稀ではあるが高リスクの欠損は、細胞残屑のクリアランスを障害することによりループスの病因に関与していると考えられている。核内残屑が増加すると、自己反応性T細胞を誘導するのに十分な自己抗原を提供したり、自然免疫反応を活性化する内因性アジュバントとして機能したりする。

• アポトーシスの残骸の寄与は、アポトーシスの亢進やアポトーシス細胞のクリアランス障害によるもので、免疫系の活性化を促す少なくとも一つの可能性の高いメカニズムであると長年考えられてきた。アポトーシスの血球には、RoやSmといった自己抗体の典型的な標的が豊富に含まれている。活性化され死にかけた細胞から放出される小さな膜に包まれた微粒子、いわゆるマイクロパーティクルに注目すると、ループス血漿中のいくつかの自己抗体とこれらの微粒子の結合を示すデータが得られている。おそらく酸化ストレスによって修飾された核マトリックスの生成の増加とクリアランス障害の組み合わせが、ループスの免疫病発生の重要なメカニズムである可能性がある。

Pearl: 内因性DNAやRNAの完全性や分解を調節する遺伝子の変異が、過剰な刺激性核酸、自然免疫系の活性化、I型IFNの過剰産生をもたらすことが実証されている。

comment: “ Characterization of patients with rare syndromes has dem- onstrated that mutations in genes that regulate the integrity or degradation of endogenous DNA or RNA can result in excess stimulatory nucleic acid, innate immune system activation, and excessive production of type I IFN.”

ループス様症候群
 -DNASE
DNase1とDNase1-like 3という2つのDNaseは、好中球細胞外トラップ（NET）のDNAを分解し、これらの酵素の欠如は、血管内NET凝血塊の蓄積による血管閉塞と関連している18。DNASE1の遺伝子変異がSLEに関与している可能性があり、DNASE1L3遺伝子のフレームシフト変異を持つ家系には、ADNA抗体を伴う活動性SLE、あるいは低補体性蕁麻疹性血管炎症候群の患者が含まれている。最近の報告では、DNASE2に二遺伝子変異があり、膜増殖性糸球体腎炎、抗DNA抗体、高濃度のIFN-αを含むSLEの特徴を持つ数人の患者が報告されている。遺伝子産物であるDNase IIは通常、アポトーシス細胞や赤血球前駆体から押し出されたDNAを消化する。
 
 AGS
 -DNAse(TREX1)
 -RNAse
Aicardi-Goutières症候群(AGS)：皮膚病変、自己抗体、中枢神経系疾患、IFN高値を特徴とするが、SLEとは異なり、一般に幼児に発症する。
TREX1遺伝子の変異は、潜在的に刺激性の逆転写DNAを分解するのに必要なDNaseをコードしており、AGS患者で同定された。8000人以上のループス患者を分析したところ、患者の約0.5％にTREX1変異が認められた。デオキシリボヌクレオチド三リン酸（dNTPs）からリン酸を除去し、逆転写に利用可能なヌクレオチドを減少させる酵素をコードするSAMHD1の変異もAGS患者で同定されており、DNA損傷反応とI型IFN産生の引き金と関連している。

 -STING
SLEや全身性膠原病患者の多くを特徴づける血管障害と一致する特徴を持つ症候群が、TLR非依存性インターフェロン遺伝子の必須構成要素であるSTING（インターフェロン遺伝子の刺激因子）をコードするTMEM173に変異を持つ幼児に発症する。
皮疹、livedo様血管パターン、遠位四肢潰瘍、間質性肺疾患、全身性炎症マーカー、低力価自己抗体などが、STING機能獲得型遺伝子変異を有する患者の臨床的特徴である。
これらの患者は、IFN-βおよびIFN刺激遺伝子の転写が増加し、I型IFN受容体であるIFNARの下流で活性化されるヤヌスキナーゼ（JAK）-STAT経路のシグナル伝達成分であるシグナル伝達物質および転写活性化因子（STAT）1が構成的にリン酸化される。

Pearl: XXYの遺伝子型によって特徴づけられるクラインフェルター症候群が、SLEでない男性に比べてSLEの男性で14倍増加していることは興味深い。これらのデータは、SLE発症の重要な要因としてX染色体遺伝子の用量効果を示唆するものである。

comment: “ It is intriguing that Klinefelter’s syndrome, characterized by a 47,XXY genotype, is increased 14-fold among men with SLE compared with men without SLE. These data are proposed to suggest an X chromosome gene dose effect as an important contributor to SLE pathogenesis.”

• SLEの発症における遺伝的要因の議論において、9：1という劇的な女性優位性を無視することはできない。SLEの特徴的な臨床的特徴の中で、最も理解されていないのは極端な性差である。

• エストロゲンはリンパ球やpDCの活性化を遅らせる作用があり、プロラクチンはループス血清中に高濃度に発現している。

Pearl: SLEの小児ではEBV抗原に特異的な抗体の有病率が一般集団に比べて高いという疫学的研究や、狼瘡と診断される前の軍人のコホートでは抗EBV抗体の頻度が高いという結果は、病気の病因にEBVウイルスが関与している可能性を裏付けている。

comment: “ In fact, epidemiologic studies demonstrating higher prevalence of antibodies specific for EBV antigen in children with SLE compared with the general popu- lation, as well as higher frequency of anti-EBV antibodies in a military cohort before diagnosis of lupus, support a possible role for that virus in disease pathogenesis”

• 疲労や関節痛など、診断時にしばしばみられる臨床症状から、ウイルスが発症の原因である可能性が示唆されている。

• EBVがコードする低分子RNA（EBER）は、EBVに潜伏感染した細胞で発現する。EBERは、dsRNA依存性プロテインキナーゼ（PKR）と結合し、TLR非依存的な経路でシグナル伝達を活性化した後、I型IFNの発現を誘導する。

•  EBVゲノムにコードされるEBNA2は、SLEの診断と統計的に関連するゲノム遺伝子座にリスクアレル特異的に結合し、免疫系機能を変化させる関連遺伝子の発現を制御することができる。

Pearl: SLE患者の糞便検体中の細菌のリボソームRNA配列を調べたところ、Ruminococcus gnavusが濃縮されており、この微生物が疾患活動性や抗DNA抗体と関連していることが示された。

comment: “ A study of ribosomal RNA sequences of bacteria present in fecal specimens from SLE patients demonstrated enrichment of Ruminococcus gnavus and an association of that microbe with disease activity and anti-DNA antibodies”

内因性細菌が自己免疫やSLEの発症や増悪に関与している可能性についても関心が高まっている。SLEに関連する自己免疫や炎症の発生におけるマイクロバイオームの役割として、Ro関連エピトープを発現する常在細菌とヒトRo抗原との間のT細胞や抗体の交差反応性／分子模倣が提案されている。ある刺激的な研究では、ループスに罹患しやすいマウスの肝臓に常在腸内細菌が移行すると、抗DNA抗体、IFNシグネチャー、組織の炎症が誘発された(Science 359:1156–1161, 2018.)。SLEや自己免疫性肝炎の患者の肝臓検体から、この微生物に特異的なエンテロコッカス・ガリナラム（Enterococcus gallinarum）のDNAが検出されたことから、この興味深いマウスの所見が臨床に関連する可能性があることが示唆された。

Pearl: SLEの誘因としてよく知られている紫外線は、DNAへの影響によってSLEの発症を促進すると考えられる。

comment: “ UV light and certain drugs, are likely to promote lupus pathogenesis through their effects on DNA”

紫外線はDNAの切断を誘発し、遺伝子発現を変化させたり、アポトーシスやネクローシスによる細胞死を引き起こしたりする。細胞死がない場合でも、DNA切断やDNA-タンパク質架橋の長期維持は、免疫系にアジュバントや抗原刺激を与える可能性がある。この点に関して、最近のデータでは、ゲノムDNAからリボヌクレオチドを除去する酵素をコードするRNASEH2遺伝子にヘテロ接合の変異を持つ個体の細胞において、UVによるシクロブタンピリミジン二量体の生成とIFN刺激遺伝子の誘導が示されている。

Pearl: 核酸感知経路は、おそらく感染性微生物を検出するために進化したものであろうが、内因性の核酸によっても誘発されることがあり、I型IFN誘導のメカニズムとして、またSLEの病態形成に大きく関係している。

comment: “ these nucleic acid sensing path- ways likely evolved to detect infectious microbes, they can also be triggered by endogenous nucleic acids, of great relevance as a mechanism of induction of type I IFN and for the pathogenesis of SLE.”

TLRは、ロイシンリッチリピートを持つエクトドメイン、膜貫通ドメイン、およびシグナル伝達を開始するアダプター分子と会合する細胞質ドメインから構成されており、その結果、IFN調節因子ファミリーのメンバー、NF-κB、およびミトコンドリア活性化プロテインキナーゼ（MAPK）ファミリーのメンバーが活性化される（上）。TLRに依存しない自然免疫の活性化は、RIG-IやMDA5などの細胞質内RNAセンサーによって開始され、ミトコンドリアのアダプタータンパク質であるMAVSを介してシグナルを伝達し、TBK1を活性化する（下）。 

TLR9の活性化もIFN-αを生成する可能性があるが、TLR9欠損MRL/lpr（Fas欠損）マウスから得られた知見は、より重篤な疾患を示しており、TLR9の活性化が実際には保護的である可能性を示唆している。

• -IFN

• pDCが主要な産生細胞であるI型IFNの誘導機序の解明は、この経路における他の細胞型の役割を同定する研究を促進した。マクロファージ、特にM1炎症性プロファイルを持つマクロファージは、I型IFN刺激遺伝子の特に強い発現を示し、最近の解析では、これらの細胞はループスの疾患活動性とループスの再燃に関連すると報告されている。

• -NET

• NETは、核やミトコンドリア由来のDNAとそれに関連するヒストン、HMGB1、LL37、エラスターゼ、ミエロペルオキシダーゼの凝集体が組織的に細胞外環境に押し出される、NETosisと呼ばれる個別の細胞プロセスに由来する。NETの生成は、好中球と血管内皮細胞、活性化血小板、あるいは種々のサイトカインとの相互作用によって誘導される。また、ヌクレオソームやRNAを含む免疫複合体がNETosisの誘導に関与しているというデータもある。NETは、pDCによるI型IFN産生を誘導し、Tリンパ球に提示される関連自己抗原の供給源となり、血管障害と血栓症を媒介する能力を持つ。

Pearl: ループスT細胞の活性化状態とシグナル伝達機構は、健常人のT細胞とは異なっており、自己非T細胞や同種非T細胞、あるいは可溶性抗原の前投与に反応して増殖が低下する。

comment: “ The activation status and signaling mechanisms of lupus T cells are distinct from those of T cells from healthy individuals. Among the alterations in function is decreased proliferation in response to self–non–T cells or allogeneic–non–T cells or in response to presentation of soluble antigens.”

• CD4+T細胞は、B細胞から自己抗体産生細胞への分化を促進するヘルパーシグナルを供給する重要な役割を担っていることから、ループス発症の必要条件と考えられている。

• ループスT細胞は活性化後CD40リガンド（CD154）を容易に発現し、この重要な共刺激分子の発現をコントロールT細胞よりも長く維持するため、これらのT細胞に暴露されたB細胞の活性化と分化の手助けが増大する。もう一つの長年の観察によると、ループスT細胞はコントロールT細胞に比べてIL-2の産生が少ない。

• 全身のリンパ球減少はSLEの典型的な症状であるが、特定のT細胞集団の増加も報告されている。ICOS、CXCR5、Bcl-6の発現とIL-21の産生を特徴とするTリンパ球ヘルパー集団は、自己抗原特異的B細胞の分化を促進する重要なシグナルを媒介する。

• 免疫反応を抑制するT制御細胞（Treg）とIL-17を産生し炎症を促進するTh17細胞の制御と機能は、近年盛んに研究されている。ループス患者を対象としたいくつかの研究では、Tregが相対的に減少し、Th17細胞とIL-17が増加していることが示されている。

• SLEではサイトカイン産生が変化し、IL-2の産生低下は、患者のT細胞の特徴である。このIL-2の欠乏は、当初、自家T細胞や同種T細胞、あるいは可溶性抗原で刺激されたループスT細胞の増殖反応がしばしば乏しくなることと関連していたが、IL-2がTregの維持に重要であることが認識されたことで、IL-2の産生障害が免疫系の活性化や自己免疫に関与する別のメカニズムが示唆され、低用量のIL-2の投与によってその欠乏を改善する機会がもたらされるようになった。

• SLEではB細胞の制御も障害され、自己抗体やサイトカインの産生に寄与している。SLEのB細胞の活性化された表現型は、T細胞に特異的な自己抗原を効率よく提示する可能性がある。

• 最近報告されたABC（age-associated B cell）と呼ばれるB細胞集団は、転写因子T-betとIRF5に依存しており、狼瘡や他の自己免疫疾患の患者に多く見られる。ケモカインや間質細胞産物によって骨髄の好発ニッチに維持されている長寿命の形質細胞は、慢性的にほぼ一定レベルに維持されている抗スミス（Sm）や抗Roなどのループス自己抗体の供給源として提唱されている。これとは対照的に、循環血漿前駆細胞や形質芽球は抗dsDNA抗体の供給源であり、疾患活動性の変動に伴って変動する患者もおり、抗B細胞療法が効きやすい可能性がある。

Pearl: SLEに特徴的な臨床像を呈する患者の中には、これらの自己抗体が有意に高値を示さない者もいるが、そのような患者は、不特定の抗原を標的とする不定な自己免疫を持っている可能性が高い。

comment: “ Although some patients who present with a clinical picture characteristic of SLE do not have significant titers of those autoantibodies, it is likely that those patients have undefined autoimmunity targeted at unspecified antigens.”

• ポリクローン性免疫グロブリン(Ig)M型が優勢であったのが、T細胞の助けやサイトカインによってポリクローン性IgG型に移行することは、ほとんどの狼瘡患者において、時間の経過とともに、また組織の病理や損傷の進展とともに起こる。実際、自己反応性を示すIgM抗体の一部は保護的であると考えられており、IgMからIgGまたはIgAへの転換は、SLEの免疫病態に寄与する免疫調節の変化の重要なポイントである。クラススイッチ型抗体はIgM抗体に比べて血管外へのアクセスが良好であり、抗原結合部位のアミノ酸配列と電荷が病原性に影響を与える可能性がある。

Pearl: 臨床疾患は、結局のところ、自己免疫と免疫系の活性化による炎症性後遺症と、誇張された、あるいは異常な修復反応を介した組織損傷の反映である。

comment: “ Clinical disease is ultimately a reflection of tissue damage mediated by the inflammatory sequelae of the described autoimmunity and immune system activation, along with an exaggerated or aberrant repair response.”

• 組織損傷を引き起こすメカニズムに関する古典的な見解は、組織に沈着した免疫複合体による補体系の活性化と、好中球顆粒から放出される酵素やマクロファージからの活性酸素中間体などの食細胞の産物の放出を含んでいる。腎間質に存在する浸潤T細胞やB細胞も腎障害に寄与する可能性があり、ある報告ではビメンチンに特異的な自己抗体がその場で産生されることが示されている。

• I型IFNの産生亢進がSLEにおける血管修復障害や心血管疾患の少なくとも一因であると推測されている。SLEといくつかの共通した病理学的特徴をもつ症候群であるデゴス病における血管系の微小病理学的特徴の解析から、IFN経路の活性化と血管硬化や内皮障害との関連が注目されている。