第68巻、2023年1月、101041号
複合経口避妊薬とメンタルヘルス。思春期と腸脳軸はミッシングリンクか？
著者リンク オーバーレイパネルSarahKhelouiaNafissaIsmailabcを開く
https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2022.101041
権利と内容を取得する
概要
経口避妊薬（エストラジオールとプロゲスチンの合成物を含む）は、女性の間で最もよく使用されている薬剤の一つである。しかし、腸内細菌と内因性ホルモンの双方向の相互作用を示唆する明確な証拠があるにもかかわらず、腸脳軸への影響についてはあまり調べられていない。さらに、経口避妊薬は、視床下部-下垂体-性腺軸のようないくつかの脳構造とシステムが成熟する重要な発達期である青年期に処方されます。経口避妊薬が思春期の脳に影響を与え、その影響が腸脳軸によって媒介される可能性を考慮すると、経口避妊薬の腸脳軸への影響を調査するさらなる研究が不可欠である。本稿では、特に思春期における経口避妊薬の脳および腸内細菌叢への影響に関する動物およびヒトの研究からのエビデンスについて簡単にレビューする。

はじめに
経口避妊薬（OC）は1960年代に初めて導入され、現在では世界中で1億人を超える女性に使用されている（Christin-Maitre, 2013）。経口避妊薬には一般的に、エストラジオールの合成型であるエチニルエストラジオールと異なる種類の合成プロゲステロン（例：酢酸シプロテロン、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、デソゲストレル、ノルゲスティメート）などの合成ホルモンの組み合わせがある（Kaplan，1995，Raudrant and Rabe，2003，Sitruk-Ware，2006） 。これらは複合OCと呼ばれる。ある種のOCは合成プロゲステロンのみを含有するが、複合OCと同様の機能を有する（Graham & Fraser, 1982）。ホルモン組成の如何にかかわらず、OCはゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の産生・放出を抑制し、排卵を阻害し（Cooper & Mahdy, 2020）、頚管粘液を厚くして精子が卵管に到達するのを困難にし、効果的に妊娠を防止している（Baird & Glasier, 1993）。

これらの合成ホルモンは、脳内の卵巣ステロイドホルモン受容体に結合し、GnRHの産生をダウンレギュレートし、視床下部-下垂体-性腺（HPG）軸を阻害する。具体的には、エチニルエストラジオールは、エストロゲン受容体α（ER-α）およびエストロゲン受容体β（ER-β）に結合する（Oettel & Schillinger, 2012）。これらの受容体は、海馬および前頭前野を含む認知プロセスに関与する脳領域（Shughrueら、1997）に広く存在する（Almeyら、2015）。合成黄体ホルモン（ex.酢酸シプロテロン、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、ノルゲスチメート）は、黄体ホルモン受容体-α（PRα）および黄体ホルモン受容体-β（PRβ）に結合する（Schindler et al, 2008）、海馬、前頭皮質、扁桃体など認知処理に関与する多数の脳領域にも存在する（Giatti et al., 2016, González-Orozco and Camacho-Arroyo, 2019, Wagner, 2008）。レボノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、デソゲストレルなど多くの合成黄体ホルモンはテストステロンに由来し、視床下部のみならず側坐核、扁桃体、視索前野などいくつかの脳領域に存在するアンドロゲン受容体（AR）（Rapkin & Winer, 2007）にも結合するためアンドロゲン作用が強められる（Davey & Grossmann, 2016）。

複合OCは時代とともに変化し、現在は静脈血栓塞栓症などの心血管疾患のリスクを低減するために合成ホルモンの濃度が低くなっている（Cerel-Suhl and Yeager, 1999, De Leo et al.） OCは妊娠を防ぐために使用されることが最も一般的であるが、月経前症状（Wichianpitaya & Taneepanichskul, 2013）や月経困難症（Bernardi et al, 2017）の治療にもしばしば処方される。また、抗アンドロゲン性の合成黄体ホルモンを含むOCは、ホルモン性ざ瘡やアンドロゲン関連脱毛症の治療にも処方されている（Raudrant and Rabe, 2003, Trivedi et al., 2017）。そのため、OCは適応外の規制目的（ex.月経困難症、月経多量出血）でも若い青年に処方されている（Davis and Westhoff, 2001, Haamid et al., 2017, Løkkegaard and Nielsen, 2014）。

セクションの抜粋
思春期とOC
思春期は、HPG軸が活発になり、成熟を経て、性腺ステロイドホルモンの産生・放出の増加を引き起こし、第二次性徴の発現と性的成熟に至る重要な発達期である（Limesand & Davis, 2018）。この時期、脳もまた、内因性性ホルモンによって駆動される構造的／機能的な変化につながる大規模なリモデリングと再編成を受ける（Schulz and Sisk, 2016,

OCと脳。動物実験からのエビデンス
動物モデルの脳に対する合成ホルモンの影響を検討することは、OCが脳の構造や機能を変化させる神経生物学的な機序について重要な洞察を与える。げっ歯類研究では、合成ホルモン剤投与により血漿中のエストラジオールおよびプロゲステロン濃度が低下し、海馬および大脳皮質の体積が減少し、未投与の雌と比較してA型γ-アミノ酪酸（GABA）受容体の発現が増加することが示された(

脳の構造的変化
最近の研究では、アルコール飲料が脳の構造や機能を変化させる可能性が示唆されている。例えば、自然循環（NC）女性と比較して、OC使用者は前頭葉眼窩皮質と後部帯状皮質、右被蓋、左扁桃体、前海馬傍回で皮質厚の減少を示す（Lisofskyら、2016、Petersenら、2021、Petersenら、2015、Sharmaら、2020a）。OC使用者はまた、前頭前野の灰白質体積の増加、および海馬傍と

腸内細菌叢
OCが脳の構造や機能に及ぼす影響を媒介する1つのメカニズムとして、腸内細菌叢が考えら れる。腸内細菌叢は、消化管内に存在する何兆もの微生物（ウイルス、細菌、微生物など）からなる複雑かつ動的なシステムである（Gillら、2006；Qinら、2010）。腸内細菌叢は、多くの免疫および代謝機能の調節を介して、疾患の予防に関与しています（Prakash et al.） 腸内細菌叢の異常は、以下のように定義されます。

今後の方向性
腸脳軸と性ホルモンの相乗的関係、および合成ホルモンの脳への影響について論じた証拠に照らして、いくつかの疑問はまだ解決されていない。合成ホルモンの機能として腸内組成のわずかな変化を示す証拠は少ないが（Huaら、2022、Mihajlovicら、2021）、研究のほとんどは観察にとどまっている。さらに、合成ホルモンが腸脳軸に影響を与えるメカニズムも不明なままである。我々は

おわりに
本稿では、経口避妊薬の脳構造・機能への影響を論じた文献を簡単に概観し、重要な寄与因子として腸内細菌叢に関するものを取り入れる必要性を論じた。本稿の範囲外であったが、膣リング、皮内パッチ、子宮内ホルモン装置など他の形態のホルモン避妊も女性の脳の健康に影響を与える可能性があることも重要である（Lewis et al.、2019）。

競合する利害関係の宣言
著者は、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益または個人的関係がないことを宣言する。

参考文献（100件）
A.M.ウォーレンら.
経口避妊薬の認知への影響に関するシステマティックレビュー
避妊
(2014)
F. Valeri et al.
宿主の生物学的性別がその腸内細菌叢をどのように形成するか
神経内分泌学のフロンティア
(2021)
M.K. Trivedi et al.
女性の成人尋常性ざ瘡を治療するためのホルモンベースの治療法のレビュー
インターナショナル・ジャーナル・オブ・ウィメンズ・デーマトロジー
(2017)
J. Simoneら.
エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルは、ラットの認知と不安を、小丘のチロシン水酸化酵素発現と海馬の脳由来神経栄養因子発現の低下と同時に変化させる
サイコニューロエンドクリノロジー
(2015)
T.N. Shirazi et al.
ホルモン避妊薬の使用や循環性ステロイドが複雑な感情認知を予測するという証拠はない
ホルモンと行動
(2020)
J.-H. Shin et al.
性ステロイドホルモンの血清レベルとヒト腸内細菌叢の多様性およびプロファイルの関連性
微生物学研究
(2019)
R. Sharma et al.
避妊用ピルの使用はストレス反応性と脳の構造・機能に影響を与える
ホルム・ビヘイビア
(2020)
R. Sharma et al.
経口避妊薬の使用、特に思春期には、安静時の機能的結合性を変化させる
ホルム・ビヘイビア
(2020)
K.M. Schulz et al.
思春期の性腺ステロイドホルモンが脳と行動の発達に及ぼす組織的作用
ニューロサイエンスバイオハーブレブ
(2016)
A.E.シンドラーほか.
プロゲスチンの分類と薬理学」復刻版
Maturitas
(2008)
参考文献をもっと見る
引用元 (0)
推薦論文 (0)
全文を見る