米国の中高年における15年死亡リスクの個人および複合予測因子としての炎症と貧困

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BRIEF RESEARCH REPORTの記事
フロント 医学、2024年1月16日
家庭医学とプライマリ・ケア
第10巻 - 2023年｜https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1261083
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炎症と慢性疾患

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米国の中高年における15年死亡リスクの個人および複合予測因子としての炎症と貧困

https://neurosciencenews.com/poverty-inflammation-health-mortality-25461/

Arch G. Mainous III1,2* Frank A. Orlando1 Lu Yin1 Pooja Sharma2 Velyn Wu1 Aaron Saguil1
1米国フロリダ州ゲインズビル、フロリダ大学地域保健・家庭医学部
2米国フロリダ州ゲインズビル、フロリダ大学医療サービス研究管理政策学部
背景 慢性全身性炎症と貧困は、ともに死亡リスクの上昇に関連している。本研究の目的は、米国成人の全死因死亡、心疾患死亡、がん死亡の15年リスクに、炎症と貧困の存在が相乗効果をもたらすかどうかを明らかにすることである。

方法 全米を代表する国民健康栄養調査（NHANES）1999～2002年について、2019年12月31日までの記録を全米死亡指数にリンクして分析した。40歳以上の成人において、炎症、CRP（C反応性蛋白）、貧困に関連する15年死亡リスクをCox回帰で評価した。全死因死亡率、心疾患死亡率、がん死亡率をアウトカムとした。

結果 CRPが1.0mg/dLと高く、貧困であった人は、CRPが低く、貧困以上であった人に比べ、15年間の調整後全死亡リスクが高かった（HR = 2.45; 95％CI 1.64, 3.67）。低炎症／貧困（HR＝1.58；95％CI 1.30、1.93）、炎症／貧困以上（HR＝1.59；95％CI 1.31、1.93）という1つだけのリスク特性を有する人の死亡リスクは、基本的に同じであり、両方を有する成人のリスクよりもかなり低かった。炎症が高く、貧困状態にある人の15年間の心疾患死亡リスクは127％、15年間の癌死亡リスクは196％上昇した。

考察 本研究は、貧困と全身性炎症による死亡リスクの上昇を示した過去の研究を拡張し、成人において炎症が亢進し、かつ貧困状態にある場合、死亡リスク上昇の相乗効果がありうることを示すものである。

はじめに
全身性炎症は、多くの慢性疾患、心血管疾患（CVD）、代謝性疾患、腎疾患、腫瘍性疾患の発症や進行、また罹患率や死亡率と関連している(1-3)。低悪性度の炎症過程が心血管疾患、癌、血管の危険因子に大きく関係していることを示すエビデンスが蓄積されている(1, 4)。さらに、高感度CRP（hs-CRP）は将来の心血管イベントの強力な独立した予測因子である(3, 5)。コホート研究では、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤など様々なCVD部位を有する患者において、CRPの上昇が死亡率や心血管疾患（CVD）イベントと関連することが示されている(6)。

年齢、食事、生活習慣、環境汚染物質などの危険因子は、慢性炎症状態を引き起こす生化学的・遺伝的経路に影響を与える(1, 4, 7-9)。既知の心血管疾患（CVD）患者では、CRPの上昇は将来のCVDイベントや死亡リスクの上昇と関連している(6)。CRPの上昇は全死亡リスクの上昇と関連している(10-13)。あるメタアナリシスでは、CRP上昇は全死因死亡リスクとCVD死亡リスクの両方に関連している(14)。

2021年には推定3,790万人のアメリカ人（11.6％）が貧困状態にあった(15)。貧困は個人の健康に悪影響を及ぼす(16)。貧困は平均寿命の低下や早死リスクと相関する(17-19)。貧困はまた、炎症の増加とも関連している（20-21）。しかし、貧困と炎症は相関しており、両者とも死亡リスクと関連しているが、同時に互いに独立しているため、これらが死亡率、特に心臓病と癌の死亡率に相乗的に作用するかどうかは不明である。

本コホート研究は、貧困と全身性炎症のベースライン評価を有する中高年者において、貧困と全身性炎症の個別的および複合的存在に関する15年死亡リスクの米国集団推定値を提供する。

方法
本研究は、National Center for Health StatisticsによってNational Death Indexにリンクされた、一般に入手可能で非識別化されたNational Center for Health Statistics NHANESデータの解析である。National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES）の1999年から2002年のデータを、2019年12月31日までのNational Death Index（NDI）とリンクした記録で解析した。NHANESは、米国（US）人口を代表する層化多段階確率標本デザインを使用している。NHANESへの参加には、調査、身体的・生理学的検査、検査による情報提供が含まれる。1999年から2002年のベースラインNHANESサンプルには、40歳以上の3,478人が含まれた。ベースラインコホートは1999年から2002年の4年間のNHANESデータ収集期間に評価された人に限定した。この集団をコホートとしたのは、NDIデータが利用可能になるまでに15年間の死亡リスクを追跡できるようにするためである。NHANESは継続中の調査であり、それ以降の年数も入手可能であるが、それ以降の年数ではNDIとリンクさせることができず、15年間の追跡ができない。複雑な調査デザインと適切な重み付けをした集団ベースのコホートとして、このデザインは米国の非入院人口を代表する集団推定値を提供する。

研究コホートの定義
このコホートに含まれるのはベースライン時の年齢が40歳以上の患者である。患者はNHANES 1999-2002に参加し、炎症、貧困、関連する人口統計の主要な変数を持っていれば組み入れられた。このレトロスペクティブコホートでは盲検化は行われず、NHANESからNDIへのデータのリンクはNational Center for Health Statisticsから提供され、非識別化された公共利用データベースとして公開された。ベースライン時に中高年者を使用することにより、今後15年間の下流死亡率に焦点を当てる能力が向上した。

炎症
ベースライン時の炎症はCRP値によって定義された。NHANESは本研究の参加者全員のCRP値を報告している。我々は炎症の上昇を2つの方法で分類した。まず、疾病予防管理センターと米国心臓協会が推奨する0.3mg/dLを超えるCRP上昇と定義した(5)。このレベルは、慢性全身性炎症とCVDリスクのエビデンスに基づいている。第二に、追加解析ではCRPの上昇を1.0mg/dL以上と定義した。

貧困
貧困は貧困指数比に従って定義された。この指数は、家族の総所得を貧困閾値で割った標準的な指標である。貧困閾値は、家族の人数と18歳未満の子供の数を考慮したものである。ベースライン時の貧困は、1999年から2002年のベースライン時の曝露特性として、その個人が貧困ライン以下で生活していたかどうかを単純に定義したものである。(a)ベースライン時に貧困のない人（「貧困以上」）は、ベースライン時に貧困状態になかったことを示す貧困所得比が1以上であり、(b)ベースライン時に貧困のある人（「貧困」）は、ベースライン時に貧困状態にあったことを示す貧困所得比が1以下であった。

死亡率
National Center for Health Statistics (NCHS)は、NHANESから収集したデータをNational Death Index (NDI)の死亡証明書記録とリンクさせた。異なるNHANESコホートのメンバー間で追跡期間の一貫性を持たせるため、各参加者の死亡状況は15年で打ち切られた。本研究では、NCHSが作成した9つの原因別死亡分類の公共利用リンク死亡率ファイル [Public-use Linked Mortality File Readme (cdc.gov)] を使用した。NCHSは113の根本的な死因をいくつかのカテゴリーに再コード化した。全死因死亡率、心臓疾患死亡率、がん死亡率を調査した。

分析
集団を炎症と貧困に基づいて4群に分類した（貧困以上/炎症低、貧困以上/炎症高、貧困/炎症低、貧困/炎症高）。サンプリングウェイトを用いて、米国の民間非施設者集団の有病率推定値を算出した。すべての解析は、複雑なNHANESのサンプリングデザインを考慮し、母集団推定を行うために、R 4.3.3の調査パッケージを用いて行った。したがって、解析は約9,500万人の人口を代表している。

この母集団推定値を用いて、4つの炎症／貧困グループによる未調整の関係として累積死亡率をグラフ化した。年齢、性別、人種／民族をコントロールし、各群の死亡時間を用いてCox比例ハザード解析を行った。1つの解析では炎症上昇をCRP＞0.3mg/dLと定義し、2つ目の解析では炎症上昇を＞1.0mg/dLと定義した。全死亡、心疾患、癌死亡の15年リスクをアウトカムとした。

結果
サンプルの特徴を表1に示す。貧困状態にある人は全人口の11.4％である。図1は、2つの異なるCRPカットポイントを用いた4群すべてのKaplan-Meier曲線である。図1Aは高炎症の定義としてCRPのカットオフ値を0.3mg/dLとしている。図1BはCRPのカットオフ値を1.0mg/dLとし、高度の炎症を定義したものである。15年間の炎症／貧困と死亡率の関係を示すこれらの表示は、年齢や人種／民族などの変数で調整されていないが、一般的な死亡リスクを伝えている。特に、CRPのカットオフ値を1.0mg/dLとした場合、貧困以上/低炎症群は、2つの中間群（高炎症/貧困以上、低炎症/高貧困）よりも死亡率が低く、一方、貧困/高炎症群は15年間の死亡率が最も高い。

表1
www.frontiersin.org
表1. CRPが0.3mg/dLであった40歳以上の成人における4群すべての人口統計学的特徴の推定値、1999-2002年（非加重N=4,849；加重N=94,821,664）。

図1
www.frontiersin.org
図1. (A)4つの炎症群と貧困群の死亡率Kaplan-Meier曲線とCRP=0.3mg/dLにおける15年死亡率（対数順位検定p<0.001）。(B）4つの炎症群と貧困群の死亡率Kaplan-Meier曲線とCRP=1.0mg/dLの15年死亡率（log rank test p < 0.001）。

表2に示した死亡リスクに関する調整Cox比例ハザード解析では、未調整のKaplan-Meier曲線にみられた傾向が確認された。炎症をCRP 0.3mg/dLと定義した解析の結果は、CRP値が高い人は、貧困層であろうと貧困層以上であろうと、死亡リスクは基本的に等しく増加することを示唆している。しかし、炎症をCRP 1.0mg/dLと定義した分析では、炎症が高く、かつ貧困状態にある場合、死亡リスクに相乗効果があることを示している。

表2
www.frontiersin.org
表2. CRP0.3および1.0mg/dLにおける4群間の全死因死亡リスクのCox回帰モデル。

全死因死亡の解析に加えて、心臓病と癌による死亡についてもそれぞれ2つの解析を行った。表3は、炎症をCRP1.0mg/dLと定義した場合、炎症が高く、かつ貧困状態にある人は、15年間の心臓病死亡リスクが127％、15年間のがん死亡リスクが196％上昇することを示している。

表3
www.frontiersin.org
表3. CRP0.3および1.0mg/dLにおける4群間の心疾患死亡率およびがん死亡率のCox回帰モデル。

考察
本研究の結果は、全身性炎症の上昇と貧困の両方が死亡の危険因子であるというこれまでの研究結果を補強するものである。本研究は、過去の研究を拡張し、成人の炎症が亢進し、貧困状態にある場合、死亡リスク増加の相乗効果がありうることを示した。この効果は、炎症がCRP＞1.0mg/dLと定義される場合に特に観察される。しかし、炎症は修正可能なリスクと考えられているが、特定の自己免疫疾患や感染症を除き、臨床的には通常測定されない。したがって、hs-CRPの上昇について高リスク集団をスクリーニングし、早期に抗炎症治療（食事療法や薬物療法も考えられる）を開始することは、将来の疾患リスク、そして今回示されたように死亡リスクの減少に寄与するであろう。

この研究は、炎症と貧困の両方が修正可能な危険因子であることから、臨床的に意義のあるものである。この研究は、貧困か炎症というどちらか一方の要因に焦点を当てただけでは、全身性の炎症がない貧困レベル以上の生活者の死亡リスクを減らすことはできないことを強調している。炎症とそれに対応する死亡リスクは、抗炎症食や抗炎症薬によって軽減できる可能性がある(23-26)。

貧困化した社会状況とそれを形成する根本的な要因は、様々な健康転帰における予防可能な格差の基礎となっている(27)。貧困層の食生活やストレスレベルは、全身性炎症のリスクを高める一因となっている。貧困状態にある人を対象に全身性炎症のスクリーニングを行うことは有用であろう。したがって、貧困と慢性疾患の罹患率や死亡率との関係について臨床的理解を深め、健康の社会的決定要因に関する今後のスクリーニングやアウトカム研究の指針とすることが不可欠である。

2023年6月20日、米国食品医薬品局はコルヒチンを最初の抗炎症性、アテローム保護性心血管系治療薬として承認した(28)。具体的には、hs-CRPで測定されるような全身性炎症を有する患者は、炎症経路を標的とすることによって心血管系疾患のリスクを減少させることが実証されたFDA承認の治療選択肢を得たことになる。

この研究にはいくつかの長所と限界がある。長所としては、本研究は集団ベースのコホートであるため、米国の非入院成人人口の推定が可能であることである。第二に、炎症の指標であるCRPは標準的な指標であり、すべての人に対して標準化された方法で収集された。これは、電子カルテからの分析ではあり得ることである。

この研究にはいくつかの限界がある。第一に、どのコホート研究でもそうであるように、観察研究では、ベースラインの曝露変数（例えば、炎症、貧困）が一定程度不変であるか、あるいは下流の死亡リスクに引き継がれるような生理的侮辱をその人に与えたという一般的な仮定がある。米国の人口に関連した影響を及ぼす経済危機がいくつか起こっている。この研究の主要変数は、いわゆる "コホート効果 "の影響を受けている可能性がある。調査結果はその影響を受けている可能性があり、現在の米国人口を確実に代表していないかもしれない。この場合、全身性炎症はCRP 0.03mg/dLでもCRP 1.0mg/dLでも、普遍的にスクリーニングが推奨されているわけではないので、その変数を直接下げるような介入はないだろう。同様に、残念なことに、多くの人々が貧困の中にいる傾向がある。第2に、このコホートは15年死亡リスクについて評価された。追跡期間がもっと長ければ、リスクは増加した可能性がある。しかし、中高年の15年間は、一般的に早期の死亡リスクを捉えていると思われる。

結論として、炎症と貧困は死亡率の危険因子としてよく知られているが、両者が同時に存在し、CRPが1.0mg/dLを超える場合、相加効果から予想される以上に死亡率を増加させる可能性がある。このことは、すでに医療的に脆弱な集団である社会的に不利な立場にある患者において特に問題となる。さらに、無症状の集団では炎症の上昇は通常知られていない。おそらく、脆弱な集団におけるCRP上昇を対象としたスクリーニングが特に有用であろう。炎症と貧困の両方が修正可能な危険因子であるにもかかわらず、臨床の現場では、心血管疾患のような炎症に関連する慢性疾患は、健康的なライフスタイルによって回復するよりも予防される可能性の方が高い。

データの利用可能性
本研究では、一般に入手可能なデータセットを分析した。このデータはhttps://wwwn.cdc.gov/nchs/nhanes/continuousnhanes/default.aspx?BeginYear=1999。

著者貢献
AM： 構想、プロジェクト管理、執筆（原案）。FO： 概念化、調査、執筆-校閲・編集。LY: 形式的分析、執筆-校閲・編集。PS: 形式分析、執筆-校閲・編集。VW： 概念化、執筆-校閲・編集。AS: 概念化、執筆-校閲・編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および／または出版に関して金銭的支援を受けていないことを表明する。

利益相反
著者らは、本研究が、利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

著者は投稿時にFrontiers誌の編集委員であったことを申告した。このことは、査読プロセスおよび最終的な決定には影響しなかった。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または支持されるものではない。

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キーワード 国民健康栄養調査、死亡率、コホート、貧困、炎症

引用 Mainous AG III, Orlando FA, Yin L, Sharma P, Wu V and Saguil A (2024) Inflammation and poverty as individual and combined predictors of 15-year mortality risk in the middle aged and older adults in the US. Front. Med. 10:1261083.

受理された： 2023年7月18日；受理：2023年10月27日；
発行：2024年1月16日

編集者

I-Shiang Tzeng、国立台北大学、台湾
査読者

ウラディスラフ・シコラ、フォッジア大学、イタリア
カルロス・サンチェス＝ピエドラ、カルロス3世健康研究所（ISCIII）、スペイン
Copyright © 2024 Mainous, Orlando, Yin, Sharma, Wu and Saguil. これは、クリエイティブ・コモンズ 表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 Arch G. Mainous III, arch.mainous@ufl.edu

免責事項：本記事で表明されているすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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