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01 5月 2024
父親の腸内細菌が妊娠中の健康と赤ちゃんの成長に重要である

https://www.nature.com/articles/d41586-024-01191-5

オスのマウスの腸内細菌を変化させたところ、正常な精子の発育と子孫の健康に微生物が必要であることが明らかになった。科学者たちは、微生物、男性の生殖能力、妊娠を理解する意味について議論している。
Liisa Veerus, Martin J. Blaser, ... Eldin Jašarević 著者を表示する
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論文の概要

• 腸内細菌は、腸から遠く離れた身体部位の生物学的プロセスに影響を与えることができる。

• 腸内細菌が生殖組織にどの程度影響を及ぼすかは完全には解明されていない。

• Argaw-Denbobaら1名は、雄マウスの腸内細菌群集を変化させると、子孫の健康と寿命に悪影響を及ぼすことを報告している。

• 精子RNAや胎盤の異常は、オスの腸内細菌の変化に関連した変化の一部であった。

• この現象の根底にあるすべてのメカニズムを解明するには、さらなる研究が必要である。

LIISA VEERUS & MARTIN J. BLASER: 父性細菌の力
動物宿主内および宿主上に生息する微生物群集は、ここ数十年、科学研究の注目すべき焦点となっている。研究は、これらのマイクロバイオームが宿主と持つ多くの相互作用と、その結果として生じる健康や病気への影響について探求してきた。Argaw-Denbobaたちは今回、世代を超えたマイクロバイオームの影響という新たな分野に貢献する研究を発表した。研究チームは、雄マウスの腸内細菌叢が、精子を形成する細胞を含む父方の生殖細胞組織の変化を通じて、マウスの子孫の健康にどのような影響を及ぼすかを調べた。腸-生殖細胞系列軸を示唆する著者らの見解が確認されれば、マイクロバイオーム研究の焦点は、現在の母-新生児モデル2ではなく、新たな母-父-新生児の相互作用システムへとシフトする可能性がある。

著者らは、腸に特異的な（主に非吸収性の）抗生物質か下剤を投与して父親候補の腸内微生物のコミュニティを変化させた後、腸内微生物叢が乱れた父親の精子が、その交配相手の胎盤（胚の細胞から形成される）に変化を引き起こすことを示した。その結果、正常なマイクロバイオームを持つ父親の子どもよりも、出生体重が低く、早死にする確率が高い子どもが生まれた（図1）。

図1
図1｜男性の腸内微生物が子孫の健康に及ぼす影響。 Argaw-Denbobaら1 は、抗生物質を用いて雄マウスの腸内微生物の群集を変化させると、胎盤への胚細胞の発生や、子孫の体重や寿命に悪影響を及ぼすような形で、健康な精子の生産に影響を与えたと報告している。この現象の根底にある分子経路はまだ完全には解明されていない。抗生物質治療から回復すると、この影響は逆転した。

Argaw-Denbobaらは、マイクロバイオームの移植、体外受精、遺伝子発現の解析など、さまざまな方法を用いて、相関関係を超えて、子孫における不利な影響が、父親のマイクロバイオームを通じてではなく、精子細胞を通じて伝達されることを突き止めた。そして、その影響は遺伝的に受け継がれるのではなく、男性の生殖器官におけるエピジェネティックな修飾（DNA配列を変えない変化）を通して受け継がれ、精子RNAの違いが報告された。著者らはまた、父方のマイクロバイオームは摂動後8週間以内に自然に回復し、この回復が健康な子孫を残すことと関連していることから、マイクロバイオーム変化の影響は短期間であることを示している。

論文を読む 父親のマイクロバイオーム摂動は子孫のフィットネスに影響する

この研究の限界のひとつは、乱れた腸内細菌叢が雄の生殖系列に影響を及ぼす分子経路を定義していないことである。これは今後の研究の目標となりうる。著者らは、重度の成長制限を含む子孫の発育における不利な側面は、すべての子孫で生じたわけではないことを指摘しており、提唱されている腸-生殖細胞系軸と子孫の健康への影響を理解するためには、さらなる調査が必要であることを示唆している。

マウスで得られたこれらの知見がヒトにも当てはまるかどうかは、まだわからない。もう一つの興味深い疑問は、抗生物質を投与された人の腸内細菌叢が回復するのにかかる時間である。負の影響が可逆的であるという著者らの発見は、子孫に犠牲を強いないための受精の最適なタイミングについてのアドバイスに役立つかもしれない。

Argaw-Denboba氏らの入念に計画された研究は、健康な受精や子孫繁栄といった重要な関心事に関連する抗生物質の潜在的な影響やその基礎となるメカニズムについて、我々がいかにまだ何も知らないかを示している。腸内細菌叢の調節と、その結果生じる臓器系全体への影響を探ることは、科学的フロンティアである。母親と新生児における抗生物質の使用が健康に及ぼす影響については、これまでの論文3,4で関心を集めてきたが、父親の役割についてはほとんど無視されてきた。この研究は、妊娠前のマイクロバイオームには役割があり、父親は単なる遺伝子提供者ではなく、マイクロバイオームを通じて子孫の健康に影響を与えることができることを示している5。

ヨエル・サドフスキー＆エルディン・ジャシャレビッチ： 父親の微生物と妊娠転帰
胎盤を形成する哺乳類の種では、胚発生とその後の胎児の成長は、卵子と精子で運ばれる遺伝的寄与と関連するシグナルに依存し、胎盤、母体の宿主組織、外部環境にも役割がある。これらの影響は、ガス、栄養素、代謝廃棄物の交換によって媒介され、ホルモンによって調節される。また、微生物やウイルス性疾患の原因物質、炎症、毒性化合物、社会的・行動的ストレス因子にさらされることによっても影響を受ける。これらのシグナルの統合が妊娠の結果を決定し、悪影響は胎児と母体の健康と寿命を損なう可能性がある。

未知の微生物遺伝子を理解する旅

妊娠を研究する上での重要な課題は、親が一生の間に遭遇する要因（生涯暴露と表現される）から生じるダイナミックで複雑なシグナルと、これらのシグナルが胎児と胎盤の発達にどのような影響を与えるかに関連している。母親は妊娠中、健康に関連するシグナルを様々な方法で生成したり調節したりするかもしれない。対照的に、父親の影響は、主に精子依存性の遺伝的（DNA）寄与と、ストレスや食生活の変化によって一般的に誘導されるDNAとその関連タンパク質のエピジェネティック修飾から生じる影響に限定される6,7。ストレス、吸入または摂取された化学物質への曝露、母体への栄養供給における男性の助けなど、子孫の健康に対する父親の影響は、子孫に対する母親のより直接的な影響と比較すると、間接的なものであると考えられている。

腸内細菌や腸内細菌が産生する代謝産物分子が、母親の生涯暴露、妊娠転帰、子孫の永続的な転帰の間の重要な仲介役であることを示す研究は増えている8-10。Argaw-Denbobaたちは、この関連研究で、妊娠生物学に対する親の腸内細菌叢の影響に予想外の一面、すなわち抗生物質を介した父親の腸内細菌叢の破壊がオスの生殖細胞系列に及ぼす影響を追加した。著者らはマウスを用いて、乱れた父親の腸内細菌叢と性差に依存しない胎児の成長制限との間に強い関連があることを立証した。その結果、低出生体重児は成人期早期まで続き、腸内細菌叢が乱れていないオスの子孫と比較して生存期間の短縮と関連していた。

重要なことは、抗生物質への曝露を中止して父方の腸内細菌叢を正常に戻すと、この影響は逆転し、腸内細菌叢が乱れた雄の精子を用いた体外受精でも再現されたことである。さらに、父方のマイクロバイオームの変化は、男性の生殖組織の変化（精巣や精細管が小さくなり、空胞化して腫脹し、上皮細胞の層が通常より薄くなっている）と関連していた。著者らは、遺伝子のゲノム親特異的発現（インプリント）はそのままで、トランスクリプトーム、メタボローム、メチロームのプロファイル（それぞれ、遺伝子発現、代謝産物分子の産生、DNAへのメチル基の結合に関連）が変化していることを観察した。

微生物1匹ずつから代謝を読み解く

これらの変化のどれかが、出生前と出生後の子孫への影響を因果関係で説明できるのだろうか？Argaw-Denbobaらは、胎児および胎盤組織のサンプルを調査し、脂質および代謝プロセスに関連する発現の異なる遺伝子を強調し、胎児の遺伝子発現プロファイルにおける一連の変化をリストアップした。これらの変化は主に胎児の脳と褐色脂肪組織に関連していた。胎生13.5日目と18.5日目の胎盤解析では、ラビリンス（母体と胎児の間のガスと栄養交換を司るマウスの胎盤領域）が小さく、血管の形成に障害があることが明らかになった。

遺伝子発現解析では、解糖と呼ばれる代謝プロセス、プロラクチンやステロイドと呼ばれる分子の代謝、胎盤の発達を制御するいくつかの遺伝子（Hand1やSyna遺伝子など）に関連する遺伝子の発現が変化していることが明らかになった。興味深いことに、転写変化のいくつかは胎盤機能不全を引き起こす可能性がある。確かに、胎盤に関連した疾患である子癇前症（母体の高血圧と標的臓器の傷害を伴い、胎児や母体の病気や死につながる可能性がある）で観察されるような影響が、この文脈における疾患の根底にある原因であるかどうかを決定するためには、さらなる特徴づけが極めて重要であろう。

これらのエキサイティングな観察結果は、父親の腸内細菌叢と精子RNA含量と妊娠転帰との関連を立証するものである。精子の生物学的変化と子孫や胎盤の変化、遺伝子発現の変化を結びつけるメカニズムはまだ解明されていないが、この一連の研究は、胎児の発育と子孫の健康に精子が媒介する影響のこれまで知られていなかった様式として、抗生物質が媒介する父親の腸内細菌叢の破壊を浮き彫りにしている。さらに、もしヒトで検証されれば、父親のマイクロバイオームによる妊娠前の健康への寄与が、潜在的に修正可能であることが示されるかもしれず、これはヒト妊娠の生物学における先駆的な概念となるだろう。

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01191-5

参考文献
Argaw-Denboba, A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07336-w (2024).

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著者らは、競合する利益はないと宣言している。

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