はじめに
糖尿病患者における連続グルコースモニタリング（CGM）の使用は、血糖値の日々の変動を捉えられない糖化ヘモグロビン（HbA1c）測定よりも、血糖コントロールの全体像を明らかにすることができる。無作為化クロスオーバー第IV相試験であるSWITCH PRO試験では、低血糖のリスクがある2型糖尿病患者において、インスリン・デグルデクまたはインスリン・グラルギンU100による治療後にCGMから得られるTIR（Time in Range）を評価しました。本ポストホック解析では、SWITCH PRO試験中の治療強化後のTIRとHbA1cの関係を評価した。

解析方法
ベースライン時、維持期間1（M1、18週目）または維持期間2（M2、36週目）終了時のTIR（2週間間隔で評価）とHbA1cの絶対値間の相関を、線形回帰およびスピアマン相関係数（rs）を用いて評価しました。また、これらの方法を用いて、全コホートおよびベースラインのHbA1c中央値で層別化したサブグループ（7.5％以上［58.5mmol/mol］または7.5％未満［58.5mmol/mol］）の両方で、TIRの変化とベースラインからM1終了までのHbA1c変化との相関性を評価した。

結果
合計419名の参加者が解析に含まれた。ベースライン時のTIRとHbA1cの間には中程度の逆線形相関が認められ（rs -0.54）、維持期間M1（17-18週目：rs -0.59）およびM2（35-36週目：rs -0.60）の治療強化により強くなった。ベースラインからM1終了時までのTIRとHbA1cの変化は、全コホート（rs -0.40）およびベースラインのHbA1cが7.5％以上のサブグループ（rs -0.43）においても線形逆相関を示した。ベースラインHbA1cが7.5％未満のサブグループ（rs -0.17）では、この結果はあまり明らかではなかった（p-interaction = 0.07）。

結論
TIRを主要評価項目とした最初の大規模介入臨床研究の1つであるSWITCH PROのデータのポストホック解析の結果は、TIRが血糖コントロールの有効な臨床指標であることをさらに裏付けるものであった。

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Trial registration: ClinicalTrials.gov identifier, NCT03687827.

糖尿病の臨床試験では、治療による血糖コントロールの変化を判断するための主な有効性結果として、伝統的にグリコヘモグロビン（HbA1c）が評価されてきました。HbA1cの値は過去3ヵ月間の血糖コントロールを示すものですが、糖尿病患者の日々の血糖レベルの変動は捉えられません。そのため、同じHbA1c値を持つ2人の患者でも、血糖プロファイルが大きく異なる可能性があります。インタースティシャル液中の血糖レベルを連続的に測定する連続血糖測定（CGM）の使用により、血糖値が正常範囲内にある時間（TIR）、高値範囲にある時間（TAR）、低値範囲にある時間（TBR）を決定することが可能となりました。そのため、CGM指標はHbA1cだけよりも包括的な血糖コントロールの画像を提供し、血糖レベルの日々の変化を反映する可能性があります。
証拠からは、HbA1cと同様に、TIRも糖尿病関連の合併症と関連しており、TIRが大きいほど微小血管および大血管合併症が少ないことが示唆されています。しかし、これまでにTIRを主な結果として使用した糖尿病治療試験は限られており、治療中のTIRがHbA1cの変化をどの程度追跡し、比較するか、またこの指標がHbA1cと比較して薬物治療の評価に追加の識別力や洞察を提供するかについてのデータは限られています。
ランダム化クロスオーバーの第IV相SWITCH PRO試験では、インスリンデグルデク（デグルデク）とインスリングラルギンU100（IGlar U100）の効果を2型糖尿病（T2D）患者における血糖コントロール（主な結果としてTIRを評価）について比較しました。SWITCH PROは、同じた設計を使用してこれら2つのインスリンを比較したSWITCH 2試験のフォローアップ研究でした。盲検の専門的なCGMを追加することで、SWITCH PROの目的は、異なる血糖範囲で過ごした時間を特に特徴づけることでした。SWITCH PROの結果は、デグルデクがIGlar U100よりもTIR（70–180 mg/dl [3.9–10.0 mmol/l]）において優れていることを示しました。狭い血糖範囲（70–140 mg/dl [3.9–7.8 mmol/l]）での滞在時間が長く、夜間の低血糖時間が少ないという結果も、デグルデクとIGlar U100との比較で見られました。新たに出現したTIR指標が、治療介入の評価における伝統的なHbA1c指標とどの程度比較できるかをより良く理解するために、我々はこの事後分析を行い、SWITCH PRO試験中のTIRとHbA1c、およびTIRの変化とHbA1cの変化の相関を評価しました。

この事後分析では、低血糖リスクの高い2型糖尿病（T2D）患者がベースラインインスリン治療を受けたSWITCH PRO研究の参加者データを分析し、TIRとHbA1cの間に逆の線形相関が見られ、治療強化後のTIRが増加するとHbA1c値が低下することが示されました。また、TIRとHbA1cの変化の間にも、基線から最初の維持期間までの逆の線形相関が見られ、TIRの増加が再びHbA1cレベルの低下に対応することが示されました。しかし、基線のHbA1cが7.5%未満の人々では、TIRの変化とHbA1cの変化の間にはほとんど一致性がありませんでした。
我々のデータは、TIRとHbA1cの間に相関があることを示す初めてのものではありません。過去に発表された18の論文から選ばれたペアのHbA1cとTIRのデータの評価では、線形回帰分析とピアソンの相関係数により、これら2つの指標間に良好な相関が見られました（R = -0.84; R2 = 0.71）。したがって、絶対値で10%のTIRの変化ごとに、HbA1cが0.8%（9 mmol/mol）変化することが分かりました。これらのデータは、ここで示された結果と大まかに一致しています。
しかし、図2aとbに示すように、データは広範に散らばっており、HbA1cとTIRが個々の患者にとって相互に粗い代替指標であることを支持しています。HbA1cとTIRの両方が低い患者では、これは頻繁な低血糖症を示す可能性があります。また、我々の研究では、TIRが70%を超え、HbA1cが9%に近づく個々の患者もいました。これは、目標範囲外の時間に、これらの患者の血糖値が極めて高かった場合に説明できます。全体的なTIRは良好に表示されますが、平均HbA1cも高くなります。また、赤血球の生理的変動により、特定の個体ではHbA1cが平均血糖値を正確に反映していない可能性もあります。
臨床的に重要な観察として、TIRの変化とHbA1cの変化との間の関連性は、基線のHbA1cが7.5%以上の患者では、HbA1cが7.5%未満の患者よりも明らかでした。全体の患者群では、TIRが5%増加するとHbA1cが-0.4%（-4.4 mmol/mol）減少し、基線HbA1cが7.5%以上の下位グループでは-0.7%（-7.7 mmol/mol）減少しました。しかし、HbA1cが7.5%未満の患者では、TIRが5%増加するとHbA1cが-0.1%（-1.1 mmol/mol）しか変化しなかった。HbA1cの基線値が高い場合、同じTIRの変化に対してHbA1cの変化が大きいという観察結果は、HbA1cの基線値が低下すると、TIRの有益な変化がHbA1cのさらなる減少という観点から検出されにくくなる可能性を示しています。Beckらは、基線HbA1cが高い人（≧8.0%）では、TIRの10%の増加がHbA1cの約-1%（-10.9 mmol/mol）の変化と関連しており、基線HbA1cが低い人（7.0-7.9%）では-0.4%（-4.4 mmol/mol）の変化しかないと報告しています。
研究によると、2型糖尿病の人々の3分の1以上が、国際的に推奨されるHbA1cの目標（HbA1c<7.0-8.5% [<53.0-69.4 mmol/mol]、年齢と合併症に応じて）を達成していないことが示されています。また、糖尿病患者の多くが、1日の半分未満しか推奨される血糖目標範囲にいないことが示されています。HbA1cと併用することで、CGMデータ（TIR、TBR、TARなど）は、一日中の血糖値の完全な画像を提供します。これにより、糖尿病患者が自分の病状をより良く管理するための具体的な洞察を得ることができ、食事、運動、インスリンの投与量や投与タイミングなど、血糖値の日々の変動を引き起こす要因を理解するのに役立ちます。これらの指標は、医療専門家が治療決定を行う際の参考にもなります。最終的には、これらの新しい指標の使用が血糖コントロールの質を向上させ、それにより糖尿病関連の合併症の数を減らすことにつながることを期待しています。
我々の調査結果は、いくつかの研究の制約を考慮に入れて解釈するべきです。これは、2つのベースラインインスリン間のTIR結果を比較することを目的としたクロスオーバー研究の事後分析でした。この研究は、HbA1cを主要な結果として評価することを目的として設計されておらず、治療期間は比較的短い18週間でした。HbA1cの値は過去90日間の状況を反映しているため、実時間CGMデータが収集された維持期間で完全に安定していない可能性があります。この研究では、血糖コントロールの質を説明する2つの指標、TIRとHbA1cの相関を評価しました。以前にも述べたように、HbA1cは糖尿病患者の血糖値の日々の変動を捉えることができません。TIRも同様であり、どちらの指標も全体的な血糖状態を反映しており、血糖値の変動を考慮していません。また、以前にも述べたように、インスリン投与量の調節を目指すアプローチは、TIR、TAR、TBRデータの広がりを制限する可能性もあります。それにもかかわらず、以前の研究と一致する明確な相関が観察され、散布図のデータの広がりは、TIRとHbA1cが血糖コントロールを評価する際の補完的な性質を強調しています。
つまり、我々の研究は以下の重要な点を示しています：