資金提供者や出版社は、実験における性別の役割について説明するよう研究者に求めるようになってきています。この要件は、論争が多く、正しく理解するのが難しいものです。

Emily Willingham

2016年、薬理学者のスーザン・ハウレットは、妊娠中のホルモンレベルが心臓機能にどう影響するかという研究を書き上げ、ある学術誌に送りました。

査読者のコメントが返ってきたとき、3人のうち2人が「オスマウスの組織はどこにあるのか」という予想外の質問をしていた。

カナダのハリファックスにあるダルハウジー大学のハウレット教授と彼女のチームは、妊娠に関連した高いホルモンレベルを研究していたため、メスの動物だけを使用していたのである。「私は、彼らが全ての実験を雄で繰り返せというので、本当に驚きました。

それでも彼らは義務づけられ、その成果は2017年に発表された。予想通り、プロゲステロンというホルモンがオスの心機能に影響を与えることはなく、メスでは心筋細胞の活性に影響を与えることがわかったのだ1。

ハウレットは、男性を追加するよう求められたことに複雑な思いを抱いていた。"それは大きな要求であり、より多くの研究が必要でした"。しかし、一般的には、研究に性差を考慮することは本当に重要だと、彼女は付け加えています。「私は、男性と女性の両方で実験を行うことを強く推奨しています」。

科学の門番である助成機関や学術雑誌の多くも、同じように考えている。過去10年ほどの間に、米国国立衛生研究所（NIH）や欧州連合（EU）をはじめとする助成機関や出版社が、細胞や動物モデルを使った研究に両性を含めるよう研究者に求めるようになった。

こうした方針を後押ししたのは、2つの大きなきっかけでした。一つは、性差が、しばしばホルモンプロファイルや性染色体上の遺伝子に関連し、薬剤やその他の治療に対する反応に影響を与えうるという認識が広まったことである。もう一つは、両性具有の研究は、科学的探求の厳密性を高め、再現性を向上させ、科学的探求のための問題を切り開くことができるという認識である。

男女を対象とした研究が行われた場合、その結果は健康にとって重要なものとなる可能性があります。例えば、性別は、一部の抗生物質を含む一般的な薬物に対する反応に影響を与えることが知られており2、心血管疾患のリスクは、男性よりも女性の方が低い血圧で上昇すると考えられています3。

COVID-19は、性別を考慮すべき理由を示すもう一つの例です。男性の方がこの病気で亡くなる人が多いのですが4、女性の方が「ロングCOVID」と呼ばれる長引く症状に対して感受性が高いようです5。

男女の痛みの感じ方が違う理由
https://www.nature.com/articles/d41586-019-00895-3

オランダのナイメーヘンにあるラドバウド大学医療センターでジェンダー医学を専門とする医師、サビーネ・オアテルト・プリジオーネは、「他の方法では見つけられないような潜在的な経路や解決策、新しい疑問が見つかるかもしれません」と言う。

しかし、再現性と厳密性の向上が期待されるものの、なかなか実現しないのが現状です。この政策により、異なる性別をいつ、どのように研究デザインに取り入れるかについて、かなりの混乱と論争が生じ、現在定義されている「性」はあまりにも二項対立的であり鈍いと主張する研究者もいます。

メリーランド州ベセスダにあるNIHのOffice of Research on Women's Health（ORWH）のディレクター、ジャニン・クレイトン氏は、Natureに寄せたコメントの中で、「性の研究の重要性を受け入れる科学者の数は増えている」と述べている。"しかし、改善の余地はある。"

代表性の低下

20世紀半ばから後半にかけて、より多くの女性が研究の場に参入するようになると、彼らの中には、多くの臨床研究が男女の参加を求めていないことに気づき始める人が出てきた。

サリドマイドという鎮静剤を妊娠中に使用すると、先天性異常が発生することが判明したのだ。その結果、1977年に米国食品医薬品局（FDA）は、妊娠の可能性のあるほぼすべての女性を、初期段階の臨床試験（健康なボランティアで治療法の安全性と有効性をテストする試験）から除外するよう勧告した。女性を守るための政策が、結局、薬物が女性にどのような影響を与えるかについての情報の空白を残すことになったのである。

研究者や資金提供者は、人口の多くをこれらの試験から除外したり、男女を混合して分析したりすることは、臨床的に影響があることを認識し始めたのである。これを受けて、1990年にNIHはORWHを設立し、その3年後には臨床研究に女性を参加させることを義務付け始めた。

しかし、基礎科学の分野では、つい最近まで、性別は軽視されていました。十数年前から、研究助成機関や出版社はこの不均衡に対処するようになりました。2010年にはカナダ保健研究機関が性差分析を取り入れることを義務づけ、2013年にはEUが同様のガイドラインを導入し、2020年には義務づけに強化されました。ハウレットのチームが第二の性を加えるよう求められたのと同じ年の2016年、NIHは、臨床研究が行われるかなり前に性の影響のシグナルを見つける方法として、細胞、組織、動物を含む研究に二つの性を含めることを求める方針を制定した。

出版界も同様の明確化を推し進めています。2016年には、出版された研究における性差の報告方法を定めた「Sex and Gender Equity in Research（SAGER）」ガイドラインを発表しています。Natureを出版する）シュプリンガー・ネイチャーを含む個々の出版社は、生物学的形質の集まりとして定義される性別、時には社会的に定義される性別でも結果を報告するよう研究者に奨励する独自の方針をとっています。

そこに至るまで、簡単なことではありませんでした。クレイトンは2012年以来、ORWHで「生物学的変数としての性」（SABV）を考慮する取り組みの先頭に立っている。「カリフォルニア州スタンフォード大学で科学史を専門とするロンダ・シービンジャーは、この取り組みに深く関わってきたと語る。「生物学的変数としての性を研究機関を通して得るために、彼女はこれらの研究機関に出向き、自分の主張をしなければならなかったのです」。

クレイトンによれば、NIHのSABVポリシーに期待されているのは、研究者が性または性差の影響を探すこと、あるいは単一の性を研究するための明確な正当性を提供することである。「クレイトンは、「性差の影響を探すことは、障害ではなく、機会である」と書いている。

しかし、この方針が打ち出されたときでさえ、後者であると感じた研究者もいた。

性の複雑さ

動物や細胞の研究において、性を考慮することはそれほど単純なことではありません。

解剖学などの広範な指標に基づいて性別を区分することは、雄と雌の間に確認された、あるいは潜在的な違いの多くにおいて重要な役割を果たすホルモンの、より深い複雑さを無視することになる。ニューヨークのコールド・スプリング・ハーバー研究所の分子生物学者ジェシカ・トルクーンは、内分泌学者として訓練を受けていない人は、「これらのことを知らないかもしれない」と言う。

染色体や解剖学的構造に基づいて性別を定義するのは、あまりに限定的である。線虫の線虫のように、精細胞だけを作る性と精子と卵細胞の両方を作る性がある種もある。また、多くの種では、性は染色体上ではなく、環境的に決定される。さらに、一生の間に性転換する種もある。このように、細胞、組織、あるいは生物全体を一対のカテゴリーに分類することは、何重にも困難なことなのである。

批評家はまた、この方針には物流上の問題があると主張している。二つの性を含めると、より多くの動物が必要になるからだ。

インペリアル・カレッジ・ロンドンの遺伝学者で、今年始めに英国医学研究評議会から発表された雌雄同体の使用を義務付ける指令に協力したアイリーン・ミゲル＝アリアガは言う、「マウス研究をしていて雌雄を考慮しようとすると、数を倍にしなければならないという思い込みがあります」。性差が研究の仮説の原動力となる場合には倍増が必要かもしれないが、探索的な目的の場合には、「発見したものが男女に関連するかどうかを判断するのに十分な数の動物を用意すればよいのです」と彼女は言う。

この条件を満たすには、平均してサンプル数を3分の1程度に増やす必要がある6。マサチューセッツ州ボストンのベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センターの内分泌・糖尿病・代謝部門のチーフであるエヴァン・ローゼンは、「マウスの研究は高価であり、この新しい姿勢のフラストレーションの一つは、NIHがしばしば雌マウスでの研究を要求しても十分な資金提供を渋ることです」と述べています。

この分野のほとんどのマウス研究は雄で行われており、雄は雌に比べて脂肪が多い傾向があります。一方、ヒトの場合は、減量手術の際に採取されるサンプルがほとんどで、圧倒的に女性の患者さんが多いのです。アトラスを作り始めると、マウスとヒトの集団が正反対に偏っていることに気づき、メスのマウスとオスのヒトの組織が含まれるようにしなければならなくなった。結局、「痩せた人と肥満の人、痩せたマウスと肥満のマウスの間には大きな違いが見られましたが、性別は比較対象にはなりませんでした」とローゼンは言う。

Miguel-Aliagaは、差がないという「否定的」な結果であっても、有益な情報であると言う。「研究対象が性的二型性を示さないこと、あるいはその研究対象が男女両方に適用される可能性のある治療法であることを知ることは、やはり良いことです」と彼女は指摘する。このような研究を行うことは、「双方にメリットがある」のです。

困難な道のり

これらの方針は変化を促すものでしたが、多くの科学者が日常的に遵守したり、研究に性別を適切に取り入れたりするのに苦労しています。Natureに送られたメールの中でクレイトンは、NIHが臨床試験の要件を設けてから22年後の2015年までに、評価済みのNIH資金によるランダム化比較試験の3分の1以下しか、性別で結果を報告していないか、そうしないことの説明をしていなかったと指摘している。2018年のレビューでは、それまでの14年間、針がほぼそのままであったことが判明しました8。

女性が試験に含まれる場合、そのグループにおける特定の疾患の現実の有病率とは一致しない割合であることがよくあります。2019年に発表された研究では、著者らが2014年から2018年にかけて分析した11の疾患カテゴリーのうち、肝臓や腎臓の疾患を含む7つで女性の割合が低いことが判明しました9。

動物・細胞実験における新しいポリシーの遵守はさらに跛行的です。イリノイ州シカゴにあるノースウェスタン大学ファインバーグ医学部医療社会科学科のSABV研究員であるNicole Woitowichは、2009年から2019年の間に動物研究における性別の記載がどのように変化したかを調べたレポート10を共著で発表しています。34のジャーナルに掲載された9つの研究分野において、彼女たちは、2つの性を含む研究の割合が上昇したことを発見しました。しかし、そのうちの8つの分野では、性別によるデータの分析は増えておらず、著者がその省略を説明することはほとんどありませんでした（「Sex studies scrutinized」参照）。

Woitowichは、神経科学を挙げる。この分野の研究では、2つの性別を含めることが大きく増加しましたが、各性別の数をわざわざ指定したものは半数以下でした。これは再現性の問題です。性別を含めることは「素晴らしいこと」ですが、「性別に基づいた分析をしていないのであれば、本質的にデータの半分をテーブルの上に置いていることになります」と彼女は言います。

別のグループによるフォローアップ研究では、同じグループの研究がどのようにデータを扱っていたかを詳しく調べた11。その中で、男女別のデータを報告している研究は少数派で、男女別の解析は不適切であり、70％のケースで男女間の治療効果の比較さえ行われていない、あるいは結果が誤って解釈されていた。

よくある間違いは、ある結果が一方の性で有意であり、他方の性では有意でない場合、両性が直接比較されていないにもかかわらず、性差があると推測してしまうことであった。例えば、個人差によって、一方のグループの値が他方のグループの値よりも平均値の周りに広い幅を持つことがあります。両者を別々に有意差検定を行ったのでは、両者が異なるかどうかはわからない。統計的検定を用いて両者を比較する必要がある。

しかし、この報告書は、逆のバイアス、すなわち、真の性効果を消してしまうリスクについても述べている。このリスクは、著者が性差を考慮せずに性別をプールして分析したときに生じる。

COVID-19は、間違った分析がいかに洞察を鈍らせるかを示す最近の例である。2020年の報告書12では、COVID-19の免疫・炎症関連分子のレベルに男女間で差があることがわかりました。しかし、科学史家であり、マサチューセッツ州ケンブリッジにあるハーバード・ジェンダーサイ研究所の所長であるサラ・リチャードソンとその同僚による追跡分析13では、分析の誤りを指摘されている。リチャードソン氏らは、3つの結果について、男女間ではなく、同性内での差であると書いている。例えば、女性では、あるシグナル分子のレベルが、ベースラインで、病状が悪化した人と病状が安定した人の間で有意に異なっていたが、このパターンは男性では成立しなかった。

原著者は、男女を直接比較していないにもかかわらず、この結果を「男女間」の差であると結論付けていた。これに対し、リチャードソンらは直接比較を行い、両者の差は有意に区別されないことを発見し、性別は関係ないことを示唆した。彼らは、もともと性別に起因するとされていた違いの根底には、性別よりもむしろジェンダーや民族性などの社会的要因があるのではないかと結論づけた。

研究者の中には、臨床試験において、このような社会的要因を考慮すべきであるという意見もある。しかし、これらの変数を測定し、組み込むことは困難である。スイスのローザンヌ大学の社会学者であるMadeleine Papeは、「最終的に健康の決定要因としてセックスとジェンダーを分離することは非常に難しいとしても、セックスをNIHの政策優先事項として取り入れるプロセスは、ジェンダーについてはもっと難しかっただろう」と言う。

シービンガーのグループは、臨床試験で使用するためのジェンダーに対応した質問票の開発に数年を費やしており、NIHが近いうちにジェンダーを社会文化的変数として取り入れることを期待している。しかし、それは「より良い手段を待っている」のだと彼女は言う。

SAGERガイドラインや出版社独自の性差に関する方針は、著者が両性を含めて報告することを奨励するものです。しかし、ジャーナルの方針への遵守は散発的です。2021年の非公式なレビューでは、一部の雑誌編集者は、SABVの方針が自分たちの分野には適用できないと主張し、採用することに抵抗を続けていることが示唆された14。

カリフォルニア大学デービス校カリフォルニア国立霊長類研究センターの心理学者であるエリザ・ブリス＝モローは、順守の遅れや取り込みの遅さについての不満は予想外ではないと言う。「人は変化することが特に得意ではないのです」と彼女は指摘します。また、NIHの資金提供サイクルが長いため、政策が追いつくのにタイムラグがあるとも言う。「人々が不満に思うようなことが政策に盛り込まれ、10年、15年後には、それがそのまま物事の進め方になっているのです」。

部分的な進展

1990年代初頭に導入された連邦政府のガイドラインは、紆余曲折はあったものの、いくつかの重要な医学的発見につながった。おそらく、数年後には基礎研究から重要な発見がなされることを示すものであろう。

例えば、抗うつ剤や抗生物質など、いくつかの種類の薬物に対する心臓の電気的反応には、性差があることが分かっている。そのため、現在ではいくつかの薬物について、性差に基づく用量調節が推奨されている2。

エストロゲンやアンドロゲンなどのステロイドホルモンは、これらの男女間の違いの多くに主に関与していると考えられている。例えば、β遮断薬と呼ばれる血圧降下剤であるプロプラノロールの代謝は、女性の方が男性よりも遅いのです15。研究者らは、肝臓に作用する性関連ステロイドホルモンがこうした効果を発揮していると考えている。その他の要因としては、体格や体質、例えば、脂肪と筋肉の比率が女性で高い傾向があることなどが考えられる。

また、リスクのカットオフ値も男女で異なるかもしれません。収縮期血圧に関連する心血管系リスクの2021年の解析は、男女のデータを適切に分析するのではなく、プールした場合に何が起こるかを示している3。著者らは、データをプールした場合、リスク上昇の範囲は収縮期血圧が120～129ミリメートル水銀柱（mmHg）であることを発見しました。しかし、性差の分析では、女性の場合、収縮期血圧が110mmHgを超えると、実際にリスクが上昇し始めることが示された。もし、他の研究でもこれらの知見が確認されれば、心血管疾患のリスク計算が大きく変わることになるだろう。

カリフォルニア州ロサンゼルスにあるシーダーズ・サイナイ・メディカル・センターの心臓専門医で、この報告書の筆頭著者であるSusan Cheng氏は、この研究は、健康状態の性差に関する「NIHからの申請依頼に非常に触発され、動機づけられたもの」である、と言う。性差を調べるために特別にデザインされた研究の募集がなければ、「アイデアはたくさんあったが、テーマ別に焦点を絞ることはできなかった」と彼女は言う。男女でリスクカットに違いがあるという発見は、「まさに "eureka moment "でした」とChengは言う。「どうして今まで気づかなかったのだろうという感じです」。彼女は、この結果はNIHの挑戦のおかげだと考えています。「彼らはすべてを実現させてくれたのです」。

ネイチャー 609, 456-459 (2022)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-02919-x

更新・訂正
2022年9月26日：この記事は、Janine Claytonが、評価されたNIH資金によるランダム化比較試験の3分の1以下が男女の結果を含んでいると述べたことを誤って引用したものです。実際には、男女別の結果を報告したのは3分の1以下であると述べた。この記事はまた、ref.9の知見をClaytonの2020年のレビューに起因するものであるとしている。9は、クレイトンらによる2020年のレビューである。実際には、2019年に発表された研究からのものであった。

(DeepL翻訳)