肺腺癌におけるKRAS変異の頻度

EGFR変異と逆で、アジアではKRAS変異は少ない

・肺腺癌において、欧米人では発現頻度高く、25％程度。
・対して、東アジアでは、KRAS変異は肺腺癌の8-10％程度と頻度は低い。
・日本におけるNon-Sq-NSCLCのうち、KRAS変異は15％で、変異サブタイプ別はKRAS G12Cが4.5％（KRAS変異の中では29％）と最多。
・KRAS、EGFR、ALKの遺伝子変異はは相互排他的

KRAS変異NSCLCは喫煙と高い関連

腺癌のうち、KRAS変異は喫煙者では34％、非喫煙者では6％に認められ、喫煙者に多い。
＊また別の意味合いになるが、IMAはKRAS変異が69％に認められる。

日本におけるNon-Sq-NSCLCのうち、KRAS変異は15％で、変異サブタイプ別はKRAS G12Cが4.5％（KRAS変異の中では29％）と最多。[1]
＊G12C＝コドン12のGGTからTGTへの変異←タバコの影響が示唆
＊大腸癌や膵癌で頻度の高いKRAS変異はG12D（コドン12のGGT→GAT変異）

KRAS変異陽性肺癌には3つのサブグループがある

肺癌における共変異　Co-occurring genomic alterations

Driver mutaionの肺癌の治療などを考慮する上で、そのHeterogeneityには共変異の有無がサブグループ化の一つのキーワードであるとされる。

KRAS変異とその共変異による3つのサブグループ

KRAS変異陽性肺癌における、共変異の頻度はTP53＞ STK11＞KEAPで30％〜10％程度。どの共変異をもつかで、特徴が変わる。

①STK11/LKB1（KL群）：KEAP1変異の不活性化率が高く、PD-L1を含む免疫マーカーの発現が低い。
→Cold   tumor：免疫チェックポイント分子の発現が乏しい腫瘍微小環境になる

②TP53（KP群）：体細胞変異、炎症マーカー、TMB高、PD-L1高発現、無再発生存　RFSが一番良好で合った。
→Hot tumor：免疫チェックポイント分子が活性化されて高い免疫原性を示す

③CDKN2A/B不活性化＆NKX2-1（TTF1）低発現（KC群）：粘液性の組織構造を示し、mTORC1シグナルが抑制されていることが多い。

KRAS変異のあるNSCLCへのICIの有効性はKRAS変異無しと同様

2013年4月から2017年6月
ICIによる治療を受けた進行NSCLC患者282人
・KRAS変異あり162（57.4%）
・その他の変異あり27（9.6%）
・Wild-type 93（33%）
KRAS変異型NSCLCとその他のNSCLCの間で、客観的奏効率、無増悪生存期間、全生存期間について有意差は認めらなかった。
主要なKRAS変異サブタイプ（G12A、G12C、G12D、G12V、G13C）間でも、全生存期間や無増悪生存期間に有意差なし。
KRAS変異型NSCLC患者において、ICIの有効性は他のタイプのNSCLC患者と同様。
Jeanson A, Tomasini P, Souquet-Bressand M, et al. Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2019;14(6):1095-1101. doi:10.1016/j.jtho.2019.01.011

KRAS+患者では、PD-L1陽性患者でPFS延長
Mazieres J, Drilon A, Lusque A, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol. 2019;30(8):1321-1328. doi:10.1093/annonc/mdz167

KRAS変異のある肺癌では、ChemoにBEVを追加する効果が減弱か。

BEVを併用または非併用Pt. Chemo（CHT）を1stで施行
ステージIIIB-IV LADC患者　501例
　BEV/CHT　247例
　CHT　　　254例
のうち、それぞれ
　95例（38.5%）
　75例（29.5%）
がKRASの変異を有していた。
CHT単独群では、KRAS変異型とKRAS野生型との間でOSに差は認められなかった（p＝0.6771）
KRAS変異型腫瘍の患者において、BEV/CHT群はPFS（p=0.0255）およびOS（p=0.0186）が有意に短くなった。
KRAS変異は，BEV/CHT群におけるPFS（ハザード比，0.597，p＝0.011）およびOS（ハザード比，0.645，p＝0.012）短縮の独立予後不良因子。
G12D変異は、BEVに適さないKRAS変異型LADC患者のサブセットを定義している可能性がある。

Impower150試験のサブグループ解析　（ABCP併用療法）ではmKRAS肺癌に+Bevを加えることに意義があるかも？な結果

KRAS変異＋（STK11、KEAP1、TP3共変異あり）のNSCLCにおいて
BCP（Bev+ carboplatin/paclitaxel）群と比較して、ABCP群（Bevあり）の方がACP群（Bevなし）よりも生存期間を延長（サブ解析のため解釈は慎重に）
ABCP OS：HR0.50（95％CI：0.34～0.72）19.8ヵ月 vs 9.9ヵ月
ACP OS：HR0.63（95％CI：0.43～0.91）

https://jitc.bmj.com/content/10/2/e003027

PD-L1 low, negativeでは有意差ないが、PD-L1 HighではABCPが良好（上記の研究と同様）

アテゾリズマブにベバシズマブを追加することが、KRAS＋TP53＋NSCLCに対する治療戦略であるかもしれない！？
Bev＋AtezoがmKRAS肺癌のCold　Tumor（STK11/LKB1（KL群））をHOT（免疫賦活状態）にしてくれるかも？という製薬会社のウリ。（謎）

https://jitc.bmj.com/content/10/2/e003027.long

KRAS G12Cを標的とした治療法

歴史的に、RASとGTPの結合阻害剤の創薬は困難を極めた。しかし、2013年にKRASG12C/GDP複合体に弱点となるポケットが発見され、その阻害剤（G12Ci）が開発された。

ソトラシブ　（商品名　ルマケラス錠120mg）

適応：がん化学療法後に増悪したKRAS G12C変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
用法用量：成人にはソトラシブとして、1日1回960mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
承認されているKRAS遺伝子陽性検出のコンパニオン診断薬のtherascreen KRAS変異検出キットRGQ「キアゲン」、Guardant360CDxがん遺伝子パネルなどを用いて、本薬投与の該当患者を事前に確認すること

第Ⅱ相試験において、
奏効率　37.1％
奏効期間　中央値　11.1カ月
無増悪生存期間　中央値　6.8カ月
全生存期間中央値　12.5カ月（95％CI、10.0～評価不能）
治療関連の有害事象は126例中88例（69.8%）に発現し、そのうちグレード3の事象は25例（19.8%）、グレード4の事象は1例（0.8%）に発現。

アダグラシブ

116人のKRASG12C変異NSCLC患者
98.3％が化学療法と免疫療法の両方を受けたことがあった。
奏功率　42.9%
奏効期間中央値　8.5カ月
PFS中央値　6.5カ月
全生存期間中央値は12.6カ月（95％CI、9.2～19.2
治療関連の有害事象は97.4％の患者に発生し、グレード1または2が52.6％、グレード3以上が44.8％（グレード5の事象2件を含む）

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204619

アダグラシブ治療を受けた38人の患者（肺がん27人、大腸がん10人）のうち、17人に耐性を引き起こす可能性のある分子病変が確認されており、耐性克服のための治療は開発中。

G12C以外の変異に対する阻害剤

G12Cのような弱点となるポケットがないため、阻害剤は開発段階。

新たなターゲットとして、KRAS上流のSOS1、SHP2と標的とした治療などが検討されている。[1]

Ref.

[1]https://www.jstage.jst.go.jp/article/haigan/62/3/62_188/_pdf/-char/ja