Nutrients. 2022 Jun; 14(11): 2194. 2022年5月25日オンライン公開。doi: 10.3390/nu14112194
PMCID: PMC9182601PMID: 35683996
SARS-CoV-2感染における食事と栄養素の役割。酸化ストレス、炎症状態、ウイルス産生に及ぼす影響
Fatiha Brahmi,1,* Anne Vejux,2 Imen Ghzaiel,2,3 Mohamed Ksila,2,4 Amira Zarrouk,3,5 Taoufik Ghrairi,4 Soukena Essadek,2,6 Stéphane Mandard,7 Valerio Leoni,8 Giuseppe Poli,9 Dominique Vervandier-Fasseur,10 Omar Kharoubi,11 Adil El Midaoui,12,13 Atanas G. Atanasov,14 Smile G. Atanasov, 14 Smail Meziane, 15 Norbert Latruffe, 2 Boubker Nasser, 6 Balkiss Bouhaouala-Zahar, 16 Olfa Masmoudi-Kouki, 4 Khodir Madani, 1,17 Lila Boulekbache-Makhlouf, 1 and Gérard Lizard2,* ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 17
Alejandro Fernandez-Montero、アカデミックエディター
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概要
コロナウイルス病（COVID-19）は、強度の重症呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）により発生する感染症病理である。この感染症は、2019年に出現した。COVID-19に関連するパンデミックは、世界の生活様式と経済にかなりの影響を及ぼしています。そのため、この感染症の影響を改善または緩和するための解決策を見つけることが重要です。天然物は、大きな副作用を伴わずに様々な病気に効果的であることが証明されているため、太古の昔から永続的に利用されてきました。様々な研究により、植物抽出物や精製された分子がコロナウイルスに対して有望な抑制効果を持つことが示されています。さらに、COVID-19に感染した患者の特徴、感受性、食事の影響を理解することが重要である。本総説では、薬用植物からの抽出物や純分子がCOVID-19に与える影響について概説している。COVID-19に適用される植物の治療／共治療と摂食の可能性にアプローチしている。また、コロナウイルスの感受性と栄養不足に伴う合併症を示し、COVID-19の発病に有効な主要食品群について考察する。次に、植物由来のSARS-CoV-2ワクチンを用いた新しい技術について取り上げた。最後に、COVID-19感染症における潜在的な関心事であり、COVID-19の薬理学的治療または共同治療への道を開く可能性のある栄養素と植物の治療的治療の推奨を与えることによって、我々は結論付ける。

キーワード COVID-19、薬用植物、食事、栄養素、抗ウイルス活性、抗酸化活性、抗炎症作用
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1. はじめに
   2019年12月、COVID-19と呼ばれる新規進化型コロナウイルスが初めて出現した[1]。この局所的な流行は世界的なパンデミックに変化し、2年以上経った今もその反響は不明で恐ろしいままです[2]。2022年の開始時点で、COVID-19のパンデミックは、1億人以上の定型感染者と500万人の死者に対して責任があり、劇的な社会的影響をもたらしています[2]。

COVID-19の発病時および感染進行時の検査は、無症状から重症呼吸窮迫症候群を伴う急性肺炎まで異なり、最も通常の症状は、咳、息切れ、下痢、発熱、倦怠感です[3,4]。さらに、このRNAウイルスに汚染された人は、内皮障害や凝固性亢進、サイトカインストームを伴う激しい炎症状態、免疫調節障害、コレステロール代謝異常、酸化ストレス、高血圧、新規発症糖尿病と関連した静脈血栓塞栓症事故を示しました[5,6,7,8]。

ワクチンの確立は、急性COVID-19を予防するための最も実質的な手順であり、監視と死亡の減少における重要な機能を構成している。しかし、SARS-CoV-2はタンパク質の変異によって適応能力を発揮する。そのため、アミノ酸のユニークな変更のみがウイルスの複製、感染、免疫制御の回避に影響を与えることができるため、ワクチンの効率は悪くなる。

最新の変異型であるオミクロンは、スパイクタンパク質に30以上のアミノ酸変異があり、高い感染性とワクチンからの回避能力を示しています[9]。

このような背景から、宿主の自然な防御力を高め、ウイルスの活性に対抗する天然・合成分子を同定することが重要である。

これまで、薬用植物や芳香植物は、様々な原住民の医療戦略において、病気の治療のために先祖代々の薬とともに利用されてきました。そのため、広範な天然物は、人間の病態に関するいくつかの秘密を解き明かすための補助マニュアルとして機能することができます[10]。実際、新しいウイルスの出現と再出現、および利用可能な技術資源の進歩に伴い、異なる天然資源の潜在的な抗ウイルス効果の評価は注目されています[11]。

天然物から新薬を発見する研究は、新しいリード分子の同定を可能にし、構造解明を通じてスクリーニングヒットから医薬品候補へと進展させることができます。植物は，以前，致命的な病原体が生み出す様々な極めて重要な状況に対して希望的観測を示したように，SARS-CoV-2に対する強力な分子につながる可能性があります[12]。

漢方薬は，COVID-19に対して様々な好影響を与える有効な医薬品を提供する可能性があり，これらを評価する必要がある．植物療法は，ウイルスを不活性化し，その繁殖や拡散を阻止し，あるいは症状を軽減することを可能にするかもしれないので，苦しみを減らし，死亡率を低下させるだけでなく，さらなる拡散を減少させることもできる[13]．

様々な天然物が検討され，COVID-19のようなウイルス感染に対する有効性が確立されている．いくつかの単離された天然分子や、Artemisia annua, Agastache rugosa, Astragalus membranaceus, Cassia alata, Ecklonia cava, Gymnema sylvestre, Glycyrrhizae uralensis, Gouttuynia cordata, Astragalus membranaceusなどの極性や無極性の植物抽出物がある[13]。Houttuynia cordata, Lindera aggregata, Lycoris radiata, Mollugo cerviana, Polygonum multiflorum, Pyrrosia lingua, Saposhnikoviae divaricate and Tinospora cordifoliaはコロナウイルスに対して幸運な抑制効果を実証しています[4]。

一方、異なる植物種から得られる重要な量の抗ウイルス物質が、いくつかの研究で探求されています。世界中の科学者は、利用可能な生物活性物質から治療薬をテストしており、彼らは生薬からCOVID-19に対する革新的な分子を発見しようとしている[12]。

これと並行して、いくつかの研究により、栄養状態が免疫系における重要な機能を表し、自然免疫と適応免疫の両方をサポートし、炎症の制御における役割を持つことが示されました[9]。したがって、人間の栄養状態は、伝染病に対する防御のための基本的な機能を表しています。栄養不足の人は血球の生成が減少し、その結果、防御細胞に支障をきたし、汚染の危険性を増大させる。特にCOVID-19の感染者では、食事療法と食品の品質が、感染症との戦いや回避に非常に重要です[2]。そのため、いくつかの調査では、COVID-19患者の転帰が栄養状態に関連していることが示されています[9]。実際，地中海食に大量に含まれるオメガ3，9脂肪酸やトコフェロールなどの天然分子は，7-ケトコレステロール（7KC）の毒性を低減する能力があり［14，15，16］，したがって感染者の血漿中の7KCレベルの上昇と関連するCOVID-19感染による合併症を大幅に低減できる可能性があります［5，6］．また、入院中や重病の若年者は栄養失調のリスクが高いことが一部の国で報告されており、栄養状態の悪い健康状態を迅速に評価・ケアすることが医学的な結果に影響を与える可能性があります[17]。COVID-19のパンデミックに関連して、これらの病人の5％が集中治療室への入院を必要とすると予想される。食事療法は、治療計画の必須要素の一つであるべきです [3]。したがって、食事療法のライフスタイルの相違は、COVID-19の地理的および死亡率のばらつきに重要な役割を果たすと想定されています[7]。

また、SARS-CoV-2パンデミックの急性期（ロングCOVID）の終わりには、感染開始から12週間以上続く一連の永続的な症状が起こり得ることを指摘することは非常に重要である。主な症状は、認知機能障害と疲労であり、睡眠障害、集中力低下、抑うつ、疼痛がこれに続く。また、味覚・嗅覚の変化、頭痛、めまい、協調運動障害、記憶喪失、不安感、不眠症なども発見されています。実際、長期のCOVIDは、入院していない健康な若者の何人かも罹患する[18,19]。

したがって、COVID-19の流行期間中に、植物、微量および/または多量栄養素などの天然物を確実に摂取することは、長いCOVIDに対する効果とともに、感染を減らすだけでなく、COVID-19中の免疫反応をサポートするために有益であり得る[9]。

栄養は、長期のCOVIDの感受性に影響を与える上で、実質的な機能を果たす可能性がある。ビタミン（B1、B6、B9、B12、C、DおよびE）、脂肪酸、ミネラル（鉄、亜鉛）およびオリゴエレメント（セレン）などの栄養素は、神経炎症および酸化ストレスに対する保護において重要な役割を果たすと認識されています。これらは、認知機能に非常に良い影響を与えます[20]。

さらに、フラボノイドのような植物の二次代謝産物は、神経炎症を抑制し、認知機能の低下を軽減します。特に、ルテオリン（フェノール化合物）は、血液脳関門を通過し、ミクログリアとマスト細胞の両方の炎症を抑制することができます[9]。

薬用植物や様々な種類の食品から得られる天然物を用いた予防策や抗COVID-19療法の可能性を調査するために、非常に多くの研究調査が開始された [21] 。

したがって、このレビューは、SARS-CoV-2に起因するウイルス感染に対する免疫力を高めるために貢献することができる抗ウイルス、抗酸化、抗炎症活性を持つ漢方薬や様々な食品群の栄養素の将来の機能を理解することを目的としています。これにより、パンデミック時やポストパンデミック時に、医師や市民が自然療法や適切な食事に基づいた判断を下すことができるようになる。

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2. SARS-CoV-2の感染メカニズム
治療法の確立のためには、COVID-19が宿主に与える影響を理解する必要がある。この影響を明らかにするために，いくつかの研究が行われている[22,23]．このレビューでは，このウイルスの感染に関して，いくつかの天然物の作用機序を理解するのに役立つだろう．ほとんどの研究は，COVID-19が宿主細胞に入るメカニズム，特にスパイク（S）タンパク質とその受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の連結とそれに続く膜融合を十分に研究している．SARS-CoV-2の侵入過程は、Sタンパク質の合成とACE2との結合に必要なSタンパク質の構造変化、Sタンパク質の受容体結合ドメインとACE2受容体の結合、膜貫通タンパク質セリン2（TMPRRSS2）によるSタンパク質のタンパク質分解活性化、エンドサイトーシスおよび膜融合という多段階にわたる [24]．

スパイク（S）タンパク質は2つのサブユニット（S1とS2）からなり、Sタンパク質の分割と活性化は、細胞内のTMPRSS2（furinとも呼ばれる）によって制御され、細胞表面でアンロックされ融合触媒された形態が作り出されます。これにより、ウイルスが最も早く侵入しやすくなる。標的細胞への侵入には細胞内受容体ACE2が使われる。S2サブユニットのヘプタッドリピート1（HR1）とヘプタッドリピート2（HR2）は、ウイルスと宿主細胞膜との融合を制御する重要な機能を担っている。HR1とHR2が反応して6本のヘリックスバンドルが形成され、2つの膜の融合を可能にしている。ACE2を高発現する臓器（胆管細胞、小腸・十二指腸、泌尿器、精巣、膵臓、心臓）はSARS-CoV-2感染に対して脆弱である[25]（図1）。

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図1
SARS-CoV-2による感染機構。

SARS-CoV-2は鼻腔内の細胞受容体を標的とし、そこで増殖した後、特に肺で播種されることになる。ヒトの細胞への感染とウイルスの複製は、主に細胞膜レベル、細胞質（小胞体、ゴルジ装置）で行われ、以下のように連続的に行われる。(1) ウイルスタンパク質のスパイクがfurinによって活性化され、S1サブユニットがACE2受容体を認識・結合することにより、この受容体に付着する。スパイクタンパク質の役割は、ウイルスを細胞に付着させるだけでなく、ウイルスエンベロープと細胞膜との融合を誘導することである。スパイクタンパク質は、ヘプタッドリピート1（HR1）とヘプタッドリピート2（HR2）が6本のヘリックスを束ねたもので、2つの膜を融合させることができる。エンドサイトーシスに相当するこの段階で、スパイクタンパク質はTMPRSS2（transmembrane serine protease 2）と呼ばれるプロテアーゼによって再び切断される必要がある。(2) ウイルスメッセンジャーRNAの合成とウイルスゲノムRNAの複製：ウイルスが細胞内に侵入すると、ゲノムRNAが放出される。ウイルスRNAポリメラーゼは、新しいウイルス粒子を形成するために使用されるメッセンジャーRNAとゲノムRNAの複製を合成する。(3）細胞内機構を利用したウイルス粒子の増殖：ウイルスのメッセンジャーRNAは、細胞内機構を利用して、それがコードするウイルスポリプロテインを合成する。ポリプロテインが合成されると、ウイルスのプロテアーゼがそれを切断し、機能的なウイルス粒子を形成することができる。(4）ウイルスのヌクレオキャプシドは、細胞質でゲノムRNAとNタンパク質から集められ、その後、小胞体-ゴルジ体中間腔の内腔に芽生える。その後、ウイルス粒子はエキソサイトーシスによって感染細胞から遊離される。この受容体は、鼻や肺の細胞だけでなく、消化器官や心臓、さらに腎臓や肝臓にも存在する。したがって、SARS-Cov-2はこれらすべての臓器に感染する可能性がある。

ACE2 と TMPRSS2 の両方の mRNA が異なる組織で報告されている。ウイルスが細胞内に侵入し、ACE2受容体に固定されると、血栓症、低酸素症、ウイルスに対する免疫反応、サイトカインストームなどの障害が発生する[26]。

他の受容体としては、樹状細胞特異的細胞間接着分子-3-グラビング・ノン・インテグリン（DC-SIGN；遺伝子型CD209）、肝／リンパ節特異的細胞間接着分子-3-グラビング・インテグリン（L-SIGN；CLEC4M）およびCD147がSARS-CoV-2の感染を管理できるため、高い感染力を説明している[27]。

TMPRSS2阻害剤は、COVID-19感染症の予防や治療のための興味深いターゲットとなり得る[25,26]。さらに、主要なプロテアーゼなど、SARS-Cov-2の異なるタンパク質や遺伝子が医薬品のスクリーニングの対象となっているが、COVID-19患者を治療できることを決定的に示した低分子はない[28]。そこで、de Oliveiraら[29]は、SARS-CoV-2メインプロテアーゼ（Mpro）を阻害する生薬化合物の潜在的な挑戦者をインシリコ研究で示した。彼らは、水素結合受容体の発生を伴う非極性基および極性基が、生薬化合物-Mpro相互作用において重要な機能を有することを発見した。

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3. COVID-19で使用した薬用植物とその代謝産物
3.1. 薬用植物とその抽出物
世界の医薬品市場の約35%は、天然ハーブを原料とする医薬品で占められている。したがって，植物はCOVID-19の治療における追加的な分子源となり得る[12]．

支持療法は，COVD-19によって生じるさらなる困難や臓器損傷を調整するために使用される．さらに、現代的な治療法と伝統的な治療法の両方を実施することで、病気の重症度や症状、死亡率、副作用を減少させることができるかもしれません [11]。

COVID-19治療のために検討されている現代の薬物の特定メカニズムは、SARS-CoV-2のヒト細胞との融合の阻害、エンドソーム酸度の低下、ウイルスが複製できる宿主細胞内のウイルスの輸送のための細胞膜生成小胞、および炎症性サイトカインの形成の阻害からなる[30]。さらに、新規薬剤の標的の主要なドメインは、ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼ、細胞膜受容体、スパイクタンパク質である[4]。

植物生理活性物質は、(i)パパイン様プロテアーゼや3CLプロテアーゼなどのCoVの複製サイクルに関与する酵素、(ii)コロナウイルスのSタンパク質と宿主のACE2との融合、(iii)関連する細胞内シグナル伝達経路も阻害することが可能である[12]。

天然物は，おそらく引用された影響のいずれか，あるいは組み合わせを刺激することができ，植物抽出物の抗ウイルス過程は，ウイルスの構造と複製機構に依存する．一方，薬草の中には，生体が本来持っている抗ウイルス免疫の強化を助けるものがある．このように、薬用ハーブは合成薬の代替となり得ます。特に、植物は世界人口の約85%にとって医療の原点であり、薬局で見かける薬の40%以上が野菜や微生物由来の天然物からできているからです[4]。

植物と天然産物は、免疫力を刺激し、それゆえ身体を汚染に対してより抵抗力を持たせるという観点から、防御の第一線として利用できるため、COVID-19を回避するために人々によって利用されてきました。また、空気を清浄化することで衛生対策にもなります。これらのハーブには様々な生物活性成分が含まれており、多くのハーブは抗酸化作用、抗炎症作用、さらには抗ウイルス作用が認められている[31]。

COVID-19の症状は炎症と血液毒性を生み出すため，抗炎症作用，抗酸化作用，抗ウイルス作用を持つ血液浄化植物がCOVID-19感染症の潜在的治療薬として認識される可能性がある[32]．

その結果，多くの研究が，パンデミック状況下での有望な抗炎症，抗酸化および抗ウイルス薬用植物のスクリーニングと特徴づけに焦点を当てた．そこで、このセクションでは、これらの特定の特性を持つ植物に焦点を当てます。

COVID-19のパンデミック時に、世界の様々な地域、特にアジア諸国（中国、インド、日本、パキスタン）およびアフリカ（アルジェリア、カメルーン、エチオピア、モロッコ、ナイジェリア）で、民族医療に多様な薬用植物が用いられていることを示すいくつかの調査結果がある。しかし、ここでは重要な結果や証拠を提示しているものだけを取り上げることにする。

実際、多くの研究者が、選ばれた薬用植物のこのウイルスに対する効果を指摘している。ほとんどの研究は中国の植物に焦点を当てており，伝統的な中国薬（TCM）が発熱などのCOVID-19の特定の症状を減らし，ウイルス量をかなり減らすことが示されている[33]．

例えば，カンゾウは，2003年に流行したSARSに対して有効であったことから，COVID-19に対する潜在的な治療薬と考えられていた．さらに，異なる中国の研究では，COVID-19に対して選ばれた中医学を調べ，そのうちのいくつか，特にG. glabraがこの流行病の症状，特に熱を低下させ，ウイルス量を著しく減少させたと述べている[13]。

Terminalia ferdinandiana Exell（一般的にカカドゥプラムとして知られている）は、COVID-19の症状を軽減し、それによって命を救うための良い可能性を持っています。この植物の抽出物は、免疫システムを高めるビタミンC（ブルーベリーのアスコルビン酸量の約900倍（g/g））などの非常に高い抗酸化物質量を持っています。高いアスコルビン酸レベルは、免疫システムを強化し、それによってSARS-CoV-2による感染の可能性を減少させる[13]。

注目すべきは、多くの研究により、カカドゥプラムの抽出物が炎症性サイトカインの放出を抑制し、抗炎症性サイトカインの放出を促進することが実証されていることです[13]。

マダガスカル応用研究所は、Artemisia annuaをベースとしたハーブティーを処方し、COVID-19に対する予防および治療効果を主張した[34]。引用したハーブのSARSに対する効果は記録されており、COVID-19の治療法として承認されている[35]。

Sambucus javanica subsp. chinensis (Lindl.) Fukuoka (Chinese elder) 抽出物もまた、縁起の良い抗ヒトコロナウイルス特性を行使した。この抽出物は、ウイルス収量、プラーク生成およびウイルス連結を有意に減少させました[36]。さらに、Sambucus nigra L.（エルダーベリー）は、ヒトコロナウイルスNL63の複製とウイルスの連結を防ぐという前臨床試験がある。この植物は、初期段階でのコロナウイルス感染の予防や対策に最も効果的です[37]。

Rhodiola rosea L. (Golden root)は、免疫細胞の分化を制御し、炎症シグナル伝達経路を活性化し、炎症因子を分泌するので、大きな免疫調節作用を持ち、炎症性害を減衰させる[38]。Andrographis paniculata (Bitter weed) は、SARS-CoVに強く関与しているNOD様受容体タンパク質3 (NLRP3) 、カスパーゼ-1、インターロイキン-1β (IL-1β) 粒子の増大を抑制する [39]．

その他の報告種では、清風白湯、甘草湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、清風当帰扶正の煎じ薬が有望な効果を示した[33]。

武漢大学中南医院の専門家は、COVID-19の治療と予防のための指導の中で、従来の治療薬の使用を構成していた。さらに，感染症を治すために，病態に応じていくつかの植物を組み合わせて利用することを勧めている[40]。中医薬の玉屏風粉には以下の6種が使用されている。ハトムギ、カンゾウ、Saposhnikovia divaricata (Turcz. ex Ledeb.) Schischk.、Atractylodes lancea (Thunb.) DC、Atractylodes macrocephala Koidz.、Lonicera japonica Thunb. およびForsythia suspensa (Thunb.) Vahl.の6種が用いられている。[41].

同様に、臨床的に評価されている肺の浄化と解毒の煎じ薬（21種類の植物と天然物の混合物）を含む多くの中医学処方が処方された。この処方は、登録された214人のCOVID-19患者の90％に有効であり、重篤な症状を持つ57人を含む1262人の患者の治療で、99.28％の患者が治癒し、軽い症状の人は誰も重篤な症状を示さなかったことが明らかにされた。そのため、この製剤は28の地域で広く採用され、中国のCOVID-19患者間の死亡率が比較的低いことに寄与している[42]。

インドでは、Triyaq-e-Arabaも解毒作用と強力な抗ウイルス剤として採用されている製剤である。Laurus nobilis L. berries, Bergenia ciliate (Haw.) Sternb. stem, Aristolochia indica L. roots and Commiphora myrrha (Nees) Engl [11] を含んでいます。

アーユルヴェーダ（東洋のホリスティック医学、予防医学）では、Tinospora cordifolia (Guduchi) と Emblica officinalis (Indian gooseberry) に免疫力を高める作用があるとされています。一方、Phyllanthus spp.、Andrographis paniculata（Creat）、Glycyrrhiza glabra（甘草）、Withania somnifera（アシュワガンダ）、Curcuma longa（ウコン）には抗ウイルス効果があります [43]. メタアナリシス研究およびドッキング研究に沿って、C. longaはCOVID-19に対する予防薬として採用できることが明らかにされました[32]。

Tinospora cordifolia (Giloe), Ocimum tenuiflorum (Tulsi), Emblica officinalis (Indian gooseberry) and Linum usitatissimum (Linn.) (Flax seeds) has been traditionally employed as herbal remediations for various ailments since the early ages in India.インドでは昔から、様々な病気の治療薬として使用されてきました。これらは、強力な免疫調節、抗酸化および抗感染活性を実証しています[11]。

Withania somnifera (Ashwagandha) の水性抽出物は、ウイルスのSタンパク質受容体接続ドメインとホストACE2受容体の間の連携を防ぐことによって、SARS-CoV-2の細胞への侵入を抑制する[44]。

AYUSH医学のシステムは、食生活の改善や生薬による全身状態の維持など、感染の拡大を防ぐことを目的とした一般的な予防策を伝播している。そのため、免疫力を高め、様々なウイルス性疾患に有効な治療薬であるハーブの混合物であるAYUSHクワス（Ocimum sanctum L. (Holy basil) leaves, Piper nigrum L. fruits (Black pepper), Cinnamomum verum J. Presl. stem barks (Cinnamon) and Zingiber officinale Roscoe rhizomes (Ginger) [11] を含む多くの処方が開発されました。

アフリカでは，毒性が低いC. verumやZ. officinaleの根茎が，発熱やその他のCOVID-19症状の緩和に利用されている[45,46]．アフリカではRosmarinus officinalis Linn.（ローズマリー）を含むCOVID-19に対して使用できる他の植物の抗ウイルス活性が他のいくつかの研究で実証されていることは指摘に値します[45,46]。

興味深いことに、モロッコでは、民族植物学的研究に基づき、インタビュー参加者の67.04％が免疫力を高め、空気を消毒し、コロナウイルスに関連する可能性のある呼吸器感染症を治療するために薬用植物を使用しています。免疫システムを強化する最も言及された種は、Olea europaea L. (Common olive), Vitis vinifera L. (Common grape) and Allium sativum L. (Garlic) [31] です。この最後のものは，ウイルスの複製を阻害する活性を示したので，COVID-19に作用する有望な植物と考えることができる[47]．その抽出物は、ウイルスの核タンパク質の合成とポリメラーゼ活性を阻害することによって、A型インフルエンザウイルスを防止する[48]。しかし、Eucalyptus globulus（ブルーガム）、Trigonella foenumgraecum（フェヌグリーク）、Aloysia triphylla（レモンバーベナ）は、いくつかの呼吸器感染症の症状を緩和するために採用された種であった [31]。さらに、Flouchi and Fikeri-Benbrahim [49] は、Cinchona officinalis Linn. (Quinquina), and Thymus vulgaris (Thyme) が、汚染の危険性を減少させ回避し、いくつかのCOVID-19症状を治癒させる効果を示すことを示しました。

コロナウイルス流行時の植物予防剤のグループの中で、我々はまた、分子ドッキング作業でCOVID-19の有望な阻害剤として注目されているNigella sativa L. (Black cumin) の生物活性成分を挙げることができる[50]。

3.2. 主な植物代謝産物
Bhuiyanら[12]によると、植物代謝物は潜在的な抗SARS-CoV-2効果を表している。したがって、COVID-19およびウイルスによって発生するその後のパンデミックと戦うための医療処置の最適化と生成を高めるための分子の研究は興味深いものである。その結果、植物由来の約 76 種の天然代謝物が COVID-19 に対して良好な活性を示すことが示唆された。

3.2.1. ポリフェノール
ポリフェノール（または植物フェノール）は、すべての植物種によって生成されるユビキタスな化合物である[51]。抗酸化作用の他に、細胞シグナル伝達、環境との相互作用（色、風味）、金属キレート、生物的（ウイルス、細菌、菌類感染）または生物的（放射線、オゾン、乾燥）な侵略に対する防御、農薬のセンサーなど様々な生理学的側面を持っている。また、いくつかの研究は、それらが癌における免疫反応を刺激することができることを支持している[52]。

ヒトを含む動物では、ポリフェノールは代謝のホメオスタシスに対して強い抗酸化作用を発揮します。脂質、タンパク質、核酸の酸化を防ぐことができます。また、低悪性度の炎症を減少させることにより、免疫系を調節します。ポリフェノールは優れた防腐剤であり、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、SARS-CoV-2などいくつかのウイルス感染を防ぎます[53]。

83科219種の薬用植物から様々な抗ウイルス物質が発見され、その中でもポリフェノールが最も優れている。Broussonetia papyriferaから分離したポリフェノール化合物（30(3-methylbut-2-enyl)-30, 4-hydroxyisolonchocarpin, broussochalcone A, 4,7-trihydroxyflavane, broussochalcone B, papyriflavonol A, kazinol A, kazinol B, kazinol F, kazinol J and broussoflavan A）はSARS-CoVに対し好作用を示しています．特に，papyriflavonol AはSARS-CoVに対して優れた効果を示しました（IC50 3.7, l M）[12]．

SARS-CoV-2の症状発現から3日後に，抗ウイルス作用を有する非ステロイド性抗炎症薬としてインドメタシンを，抗凝集作用を有する低用量のアスピリンを投与し，いくつかのフラボノイド（ヘスペリジン，ケルセチン）による治療が有効であることが示唆されている．この治療法はCOVID-19の重症度の低下と入院の割合の減少を示した[9]．

さらに、SARS-COV-2汚染は、特に肺に免疫反応と酸化反応を誘発する。Liu ら [54] は、インターロイキン (IL) -6 がサイトカイン放出を通じて COVID-19 患者の死亡を引き起こす主要な要因の 1 つであることを示しました。最近、Pincemailら[55]は、重症肺炎のために集中治療室に入院したCOVID-19患者の酸化ストレスの増加を報告した。Trujillo-Mayolら[56]は、SARS-CoV-2/COVID-19の大流行時の抗酸化物質とビタミンDの摂取の重要性を回想しています。したがって、高齢者や肥満の人のような脆弱な集団は、特に地中海食を通じて抗酸化物質とビタミンの恩恵を受け、抗酸化反応を改善する必要があります。証拠はまだ少ないが、健康的な食事と抗酸化物質の補助的な摂取がCOVID-19患者に有益であることを示すいくつかの兆候がある。

COVID-19の流行が始まって以来、SARS-COV-2の影響に対するポリフェノールの予防効果の可能性について、いくつかの仮説が統合されました。さらに、多くのレビューや論文で、興味深いデータが示されています。これまでのところ、有力な仮説は以下の通りである。SARS-CoV-2の複製は、食用植物に由来するポリフェノールによって阻害される可能性がある[28]。

COVID-19に対するポリフェノールのin vitro効果は，ウイルス複製に関与する主要なプロテアーゼへの結合と酵素阻害によって実証された．著者らは、一連の植物フラバン-3-オールおよびプロアントシアニジンのスクリーニングを行った。(+)-カテキン (CA), (-)-エピガロカテキン (EGC), (+)-ガロカテキン (GC), (-)-エピアフ ェレキン (EAF), (+)-アフゼレキン (AF), (-)-エピカテキン-3-O-ガレート（ECG）、(+)-カテキン-3-O-ガレート（CAG）、(-)-ガラテキン-3-O-ガレート（GCG）、(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート（EGCG）である。一方、このようなポリフェノールを豊富に含む植物抽出物も試験した。フラバン-3-オールは、果物、飲み物（ブドウのエキス）、パセリ、イチゴ、カシス、ブラックベリー、カシス、ココア、チョコレート、緑茶などに含まれています。

プロアントシアニジンの二量体A1、A2、B1、B2は、抗ウイルス、抗菌、抗がん、抗血管変化、抗老化などの特性を持つ強力な抗酸化物質である。

そこで、これらの分子とプロテアーゼMproのモデリング（ドッキング）と、プロテアーゼMproの活性測定という2つのアプローチで研究を行いました。図1によると、主要なプロテアーゼは、ウイルスの増殖に利益をもたらすために、細胞のタンパク質合成装置によって合成されたウイルスタンパク質前駆体の成熟に関与しています。

6つの化合物は、MproのペプチドN3阻害剤の結合ポケットに位置する4つの部位S1、S'1、S2、S4のうち3つに結合することがわかった。親和性のスコアが最も高いのはEAF, AF, CAであり、最も弱いのはPA2とPB2である。

測定されたプロテアーゼ活性のIC50阻害の平均値は。3μM（CAG）、5μM（ECG）、6μM（GCG）、7μM（EGCG）および75μM PB2である。他の化合物は阻害活性を示さない。

さらに、CAG、ECG、GAG、EGCG、PB2を豊富に含む抽出物のアッセイを行ったところ、IC50の結果は、緑茶（3μg/mL）、ブドウマスカディン（30μg/mL）、ココア（153μg/mL）、ダークチョコレート（256μg/mL）であることが分かった。

結論として、(1)阻害剤の効果はプロテアーゼへの親和性と密接な関係があり、(2)ガロイル化、これらの天然化合物は免疫薬ではなく、ココア、グレープ、緑茶などの予防栄養剤になりうることがわかった。これらの結果は、最近、Bahunらによって確認された[57]。

ポリフェノールはSARS-CoV-2のMproとRdRpを効率的に阻害し、フラボノイドはSARS-CoVに対して強力な抗ウイルス作用を示すことがインシリコ研究で明らかになった。例えば、アピゲニンとケルセチンは、それぞれ38.4μMと23.8μMのIC50でMpro酵素を阻害し、SARS-CoVに対して効果を発揮した[12]。

また，レスベラトロール（スチルベン族のポリフェノール）は，そのトランス構造のもとで，COVID-19感染予防のための特異的な有望ポリフェノールである．実際、レスベラトロールは、ブドウの植物が菌類の感染に反応して大量に生産され、ブドウの実、特に皮に蓄積される。レスベラトロールは赤ワインにも相当量含まれている[58,59]．レスベラトロールは強力な抗酸化物質であり [60]、天然の抗炎症作用を示す。その予防特性は、COVID-19感染に対して確認されている。例えば、レスベラトロール[61]とその類似体であるホープフェノール[62]、Polygonum cuspidatum抽出物[63]、pterostilbene[64]はSARS-CoV-2の複製を阻害する。レスベラトロールは、HIF-1αからHIF-2α（低酸素誘導因子）への阻害を介して、COVID-19と肥満の間のリンクの干渉をスイッチオフする可能性があることが提案されている[65]。

McLachlan [66] とPerrellaら [67] は、レスベラトロールと他の天然化合物によるACE2受容体の活性化について研究している。実証的な研究では、レスベラトロールと銅をそれぞれ5.6mgと560ngで6時間ごとに1回経口投与することで、重病のCOVID-19患者の死亡率が大幅に低下したことが提案されています[68]。Kelleni [69]は、ナノキャリア、レスベラトロール/プテロスチルベン-亜鉛ナノ粒子のCOVID-19患者への投与を補助療法として提案している。会の抗炎症および免疫調節活性はよく知られており、COVID-19の主な薬物動態学的利点と考えることができるものであった。

3.2.2. テルペノイド
テルペノイドまたはイソプレノイドは、炭素、水素および酸素原子のみを含む二次代謝産物の主要なクラスを構成しています[70,71]。いくつかのテルペノイドは、微生物に対する防御成分として作用する。そのため、多くのテルペノイドは顕著な薬理作用を持ち、医学やバイオテクノロジーに興味をそそられる。このクラスの約36,000の特異的な構造が言及されている[72]。

ヒトにおいては、テルペン類は抗炎症作用、鎮痛作用、抗ウイルス作用、抗菌作用を有することが知られている。抗ウイルス作用に関しては、ヒト免疫不全ウイルス1、気管支炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、西ナイルウイルスに対する潜在的な有効性が研究で示されている[73,74,75,76]。

10種のジテルペン、2種のセスキテルペン、2種のトリテルペンが、IC50が3-10μMの抗SARS効果を実証した。in silicoの研究では、テルペンのGinkgolide AがSARS CoV-2プロテアーゼ酵素を強く阻害することが示されている[12]。さらに、甘草の根に含まれるトリテルペンであるグリチルリチンは、in vitro で SARS-CoV の複製を阻害することができ [77]、その効果は患者においても得られた [78]。ステロールや他の生物活性テルペノイドの前駆体である天然トリテルペンであるスクアレンを、カボチャ種子油から抽出した。そして、COVID-19を治療するための臨床研究において、ナノ構造の形態で評価された。それは、治療期間中の熱と咳を減少させることによって顕著な特性を示し、治療された患者は酸素療法を必要としなかった[79]。

別の研究では、β-オシメン、1,8-シネオール、α-ピネン、β-ピネンを含むLaurus nobilis L. 精油がSARS-CoVに対して抗ウイルス活性を持つことが示された[80]。β-caryophyllene、eucalyptol、citralを主成分とする約30種のテルペンを含むNT-VRL-1製剤が、ヒト肺線維芽細胞MRC-5で試験された [81]．この製剤は、カンナビジオールと併用した場合に増幅される抗ウイルス効果を有する。これらの効果は、製剤がウイルスにさらされる前に使用される場合に最も効果的であり、化合物はウイルスの細胞への付着と侵入に影響を与えるだろう[81]。Ibrahimらによるインシリコ研究[82]は、ウイルス複製に関与するプロテアーゼに着目し、この酵素の活性をブロックすることでウイルス複製をブロックし、SARS-CoV-2を阻止することができるとした。SARS-CoV-2 の複製に関与するプロテアーゼへの結合親和性から、紅海特有のサンゴ礁群から同定された生物学的に活性なテルペン代謝物を、lopinavir（このプロテアーゼの阻害剤として知られており、COVID-19 の治療薬として提案されている）と比較し、インシリコスクリーニングを行いました。分子ドッキング計算、分子動力学（MD）シミュレーション、分子力学／一般化表面積結合エネルギー計算を経て、候補分子であるエリロシドB（226）を同定した[82]。Meeranらによって書かれたレビュー[83]は、オレンジ、マンダリン、レモン、プルメロ、グレープフルーツ、ライムを含む多くの柑橘類の皮、葉、花のエッセンシャルオイルの約98％を構成する環状モノテルペンであるリモネンが、その免疫調節、抗炎症、抗ウイルス特性によりCOVID-19に対する戦いで使用できるのではないかという仮説を評価するものであった。興味深い図に、提案されているリモネンの作用とSARS-CoV-2感染への関与の可能性がまとめられている。

以下では、カロテノイドとフィトステロールについてより詳しく説明します。

カロテノイド カロテノイドは、果物、野菜、花、藻類の赤、橙、黄、緑色の原因となる最も豊富な植物色素であり、700種類の脂溶性化合物が確認されています。石油エーテルで簡単に抽出することができる。それらは人間によって合成されることはなく、食品中に吸収・代謝される化合物は50種類に過ぎない[84]。一部のカロテノイドは、β-カロテン、β-クリプトキサンチン、α-カロテン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチンのように多数派であり、これらは血中に存在するカロテノイドの95％を占めている。このファミリーは、キサントフィル（酸素、ヒドロキシル、エポキシ、カルボキシル基などを含む）：ルテイン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチンと、カロテン（酸素を含まない炭化水素）に分けられる。β-カロテン、リコピン、α-カロテンなど。カロテノイドは抗酸化作用があり[85]、酸化ストレスおよび炎症プロセスの抑制に関与する特定の細胞内シグナル伝達経路と相互作用することができると説明されています[86]。Khalilらによるレビューでは、多くのカロテノイドの化学組成、分類、天然源、生物薬剤活性が紹介されており、それらの使用に有用な情報を提供する可能性があります[87]。1つのチームは、SARS-CoV-2ウイルスの侵入に対する2つの海洋カロテノイドの抗ウイルス活性を研究した。フコキサンチンは、いくつかの褐藻類で見つかった極性オレンジキサントフィルで、シホナキサンチンは、緑藻類で見つかった極性キサントフィル、ルテインの酸化的代謝物である [88]．分子ドッキング研究により、シホナキサンチンがSARS-CoV-2スパイクタンパク質のACE2結合領域に結合することが示された。これらのデータは、SARS-CoV-2疑似ウイルスを感染させたHEK/ACE2細胞でのin vitro実験によって確認された。Khalilらによる総説[87]では [87] では、既存の文献を分析し、カロテノイド（β-カロテン、α-カロテン、β-クリプトカンチン、ルテイン／ゼアキサンチン、リコピン、アスタキサンチン、クロシンおよびクロセチン（サフランに多く含まれる） [89] 、フィトエンおよびフィトフルエン、フコキサンチン）の炎症、免疫および免疫機能、ならびに抗ウイルス活性への影響に関する既存のデータをすべて収集しました。この分析の結果、著者らは、カロテノイドは、COVID-19感染に起因する炎症の嵐と戦うだけでなく、免疫応答を高めるために（いくつかの抗炎症および抗酸化経路への効果）潜在的な薬として使用することができることを示唆している（特定のサプリメントに伴う必要な制限を伴う）［87］。著者らは、将来の開発のための興味深い候補を対象とした：アスタキサンチン、その無数のプロパティと炎症などのウイルス感染のいくつかの症状に対する抗酸化活性とその許容可能な安全性プロファイルのため。これに続くのが、リコピン、クロシン、クロセチンである。
植物ステロール 現在、いくつかの研究により、オキシステロールと呼ばれるコレステロールの酸化生成物が抗ウイルス活性を持つ可能性があることが示されており [90]、特に高齢者や肥満の被験者において致命的となりうる重症急性呼吸器症候群 (SARS-CoV-2) につながる COVID-19 感染に関与している可能性があることが示されている。これは27-hydroxycholesterol（27-OHC）および7KCの場合であり、COVID-19感染の軽度および重度の高齢者において、それぞれ血漿レベルの低下と上昇が観察された[5,6]。一方、Fooら[91]は、7KCを含むオキシステロールが急性ウイルス感染症において有害であることを彼らのレビュー研究で示した。7KCは、高濃度での細胞毒性活性が認められているため、様々なウイルス病原体との間で病的機能が提唱されている。7KCは、マクロファージにおいて炎症性表現型を刺激し、他のオキシステロールとともに、過度の炎症に関与する可能性がある。さらに、COVID-19に対する抗ウイルス活性は、合成オキシステロールで記述されている[92]。抗炎症作用や抗腫瘍作用を持つステロイドラクトンであるWithaferin A（WFA）は、SARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパク質にも結合する[93]。さらに、比較分子ドッキング解析でヒトグルココルチコイド受容体（hGR）の活性領域にドッキングした117種のステロイド植物由来プレグナン（PDP）の中から20種を選び、ヒトヤヌスキナーゼ1、インターロイキン6、パパイン様プロテアーゼである SARS-CoV-2 3 キモトリプシン様プロテアーゼ、RNA 依存型RNA ポリメラーゼとの相互作用の可能性について分析した[94]。最も効率的なPDPは、ブレゲニン、ヒルンジゲニン、アンヒドロホラントゲニン、アトラトゲニンA、アトラトゲニンB、グラウコゲニンA、グラウコゲニンC、グラウコゲニンDであった[95]。これらのデータを総合すると、フィトステロールと呼ばれる植物ステロール（炭素24に余分なメチル基またはエチル基、あるいは側鎖に余分な二重結合を持つコレステロール誘導体[96,97]）がCOVID-19感染に影響を与える可能性があることが示唆された。したがって、この種の感染症対策としては、植物ステロールを含む薬用植物を用いた伝統医薬が合理的な解決策となる。これらの伝統薬の中でも漢方薬は、植物ステロール（特にβ-シトステロール）を豊富に含み、MAPK、NF-κB、TLRシグナル経路に介入することにより、免疫、気管支、上皮、血管内皮細胞のレベルでウイルス感染やその結果に対して作用できる可能性がある物質を、in silico解析に基づいて重要視している [98]．ウイルスの複製に関与するMproタンパク質（コロナウイルスSARS-CoV-2の3CLプロテアーゼ）を標的とした分子ドッキング戦略は、感染患者に使用できる抗ウイルス活性を持つ薬剤を特定するための信頼できる戦略を構成しています[99]。この文脈で，アーユルヴェーダ植物であるボスウェリアセラタからの植物ステロールは，COVID-19に対して抗ウイルス活性を有すると考えられている[100]．admetSARツールとSwissADMEおよびMolinspirationケモインフォマティクスツールを用いたin silico研究から、ブラシカステロールであるカスタステロンもSARS-CoV-2のMproに対して有効であることが判明した[101]。さらに、β-シトステロールなどの植物ステロールは、脂質ラフトを含む細胞膜と相互作用する能力により、これらの分子は、細胞内のウイルス蓄積を促進するエンドサイトーシスを阻害することによって、ウイルス感染に対抗することもできる[102]。しかし、in silicoまたはin vitroで行われた少数の研究に基づいて、植物ステロールは、ウイルス感染（細胞へのウイルス侵入、ウイルスサイクル）および炎症プロセスの両方に影響を与えることができ、感染患者におけるCOVID-19感染に対する戦いにおいてこれらの分子が重要であるように思われる。
COVID-19感染症に対して使用が推奨される定期的に研究されている薬用植物とその活性代謝物を表1にまとめている。

表1
COVID-19感染症に有効な薬用植物

ラテン語／一般名 抽出物または成分の性質 作用機序 参考文献
SARS-CoV-2Sスパイクタンパク、COVID-19メインプロテアーゼ、SARS-CoV-2（2019-nCoV）メインプロテアーゼの遊離酵素など、複数のSARS-COV-2標的に対する阻害能がある。 [103]
Anacyclus pyrethrum L./Akarkara Pyrethrin ウイルスタンパク質とリガンドとして作用し、宿主受容体の結合やウイルス複製につながる融合を阻止する。 [104]
Andrographis paniculata Burm.f./Creat Andrographolide/Andrographiside ACE inhibition/SARS-3CLpro inhibition of the NOD-like receptor protein 3 (NLRP3), caspase-1 and interleukin-1β (IL-1β) particule. [11,39,105]
Asparagus racemosus L./Willd 水性アルコール粗抽出物 ACE阻害作用/IC50=82.88%. [106]
Camellia sinensis L./茶系植物 ポリフェノール（ルチン），テアフラビン-3,30-ジガレート，タンニン酸，[-]-エピガロカテキンガレート） ACE阻害，SARS-3CLpro阻害作用がある． [105]
Carapichea ipecacuanha L./Ipecacuanha Emetine シュードウイルス侵入アッセイと一致するMERSCoV侵入阻止による強い抗CoV活性を表示した. [107]
Citrus Spp./Citrus Hesperetin, hesperidin Rhoifolin, Neohesperidin SARS-3CLproを用量依存的に阻害する。 [105]
Curcuma longa L./Turmeric クルクミンとそのアナログ 分子ドッキング研究において、クルクミンとその誘導体のいくつかは SARS-CoV-2 スパイクタンパク質阻害剤として示唆されている[11][12]。 [11]
Cynara scolymus L./Globe artichoke Cynaroside ACE inhibition/IC50 = 49.7% [105] Cynara scolymus L./Globe artichoke Cynaroside ACE inhibition/IC50 = 49.7
Dioscorea batatas L./中国山芋 SARS-3CLpro阻害／IC50 = 44μg/mL.
IC50=44μg/mL。 [105]
Erigeron abajoensis L./クロンキストフラボン（Scutellarin）ACE阻害. [105]
Equisetum hyemale
L./Roughスギナ Herbacetin 3CL阻害活性. [105]
Galla chinensis L./Chinese sumac Tetra-O-galloyl-β-D-glucose SARS-CoVの表面スパイクタンパク質と結合する. [108]
Glycyrrhiza glabra L./黒砂糖 Glycyrrhizin COVID-19の複製と宿主細胞への侵入を阻害する。
グリチルリチンはACEをIC50>40%で阻害することができる. [105,108,109]
Linum usitatissimum L./Linseed Herbacetin SARS-3CLpro阻害. [105]
Hancornia speciosa L./Gomesクロロゲン酸 ACE阻害作用. [105]
Houttuynia cordata Thunb./フィッシュミント 水性エキス RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）、3CL様プロテアーゼ及びウイルスポリメラーゼの阻害作用. [108,109,110,111]
Hypericum perforatum L./St. Johnswort Hypericin 2019-nCoV NSP 14のC末端およびN末端ドメインがHypericinに結合することができる。 [108]
Isatis indigotica L./Woad フェノール（インジゴ、シニグリン、アロエエモジン、ヘスペレチン、シニグリン）、2，2-Di（3-インドリル）-3-インドロン、ファイタンスリン D SARS-3CLpro enzyme/IC50 = 53.8 ± 4.2 μg/mL の切断活性を抑制する。 [105,108,109]
Litchi chinensis L./ライチ フラボノイド類 rhoifolin, pectolinarin, Epigallocatechin gallate, Gallocatechin gallate, quercetin, herbacetin SARS-3CLpro の活性を阻害する。 [109]
Lycoris radiata L./Red spider lily グリチルリチン酸誘導体 侵入及びウイルス付着の減少又は阻害 (IC50 = 2.4 ± 0.2 μg/mL). [110]
Nigella sativa L./Black cumin Nigellidine and α-hederin ドッキング研究において、COVID-19治療薬として作用する高い可能性を示した。 [50]
Ocimum sanctum L./Holy basil Tulsinol, dihydroeugenol 分子ドッキング研究でSARS CoV 2に有効である。 [11]
SARS-CoVスパイク蛋白とACE2との相互作用を阻害する。
コロナウイルスSARS-CoVの3aイオンチャネルを阻害する。 [108,111]
Psoralea corylifolia L./Purple fleabane Bavachinin, psoralidin.
Corylifol これらの二次代謝産物のエタノール抽出物は、SARS-CoVPLPLに対して高い活性を示す。
SARS-CoVPLproに対して高い活性を示す． [111]
Rheum officinale Baill./Chinese rhubarb Anthraquinone (Emodin) ACEI/ARB系薬剤との併用で積極的なACE阻害剤。
SARS-CoV Sの相互作用を阻害する（IC50=1～10μg/mL）。
用量依存的に、宿主細胞のACE2酵素とウイルスのSタンパク質との相互作用を劇的に阻害した。 [105,110,111]
Sambucus Formosana Nakai/Chinese elder エタノールエキス ウィルス収量、プラーク形成及びウィルス付着を有意に減少させた。 [36]
Scutellaria baicalensis L./Georgi Baicalin, cosmosiin ACE阻害、SARS-3CLpro阻害。 [105,108,109]
Toona sinensis Roem./Chinese mahogany Quercetin, TSL-1 SARS-CoVの細胞侵入を抑制する。 [108]
Torreya nucifera L./Japanese torreya Amentoflavone and Apigenin 最も強力な3CLpro阻害作用を示した。 [111]
Tylophora indica L./インド産ipecac Tylophorine Tylophorineベースの生体分子は、コロナウイルスに対して幅広いスペクトルを阻害する可能性を示している[111]。 [108]
ルテオリン SARS-CoVの表面スパイクタンパク質と強力に結合する。 [108]
Withania somnifera (L.) Dunal/Winter cherry Withanone and withaferin バイオインフォマティクス研究において、SARS CoV-2に有効であった。
分子ドッキングでは、SARS-CoV-2のMpro（メインプロテアーゼ）に対する阻害剤。 [11,112]
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4. COVID-19の病原性に有効な主な食品群
ビタミン A、B6、B12、C、D、E、葉酸、微量元素（亜鉛、鉄、銅、セレン、マグネシウム）などの栄養素は、以前は免疫系増強剤として認識されていたものである。これらの分子の欠乏は、感染症における免疫系の活性化に不利な影響を与えます。異なる検索では、亜鉛、セレン、ビタミンDを含む分子を、他の微量栄養素とともに、COVID-19に対する抵抗力を高めるために、最も早く使用することを助言しています[9]。

食べ物は、COVID-19中の人々の治療における実質的な要素に発展しています。入院中の食事摂取量の減少は、直ちに臨床結果の悪化に関係します [2]。

いくつかの食品とその誘導体が呼吸器系ウイルスに対する免疫反応を提供するため、いくつかの栄養補助食品による食事の補完は、呼吸器症状の治療において基本的な機能を果たすことが述べられている。さらに、それらはCOVID-19によって発生する炎症の活性を調節する[113]。

免疫系細胞がその役割を完璧に果たすためには、適切な栄養が必要である。したがって、これにより、免疫細胞は細菌に対して効率的な反応を開始し、反応を迅速に解決し、根本的な慢性炎症を回避することができる[114]。

このような病態の間、ミネラル、ビタミン、抗酸化物質を大量に含む健康的でバランスのとれた栄養計画をとり、栄養摂取に気を配ることが不可欠である。微量栄養素は免疫機能を高めることもできる [115]。

栄養豊富な食品が入手できない、食事パターンの変化、加工食品を食べる傾向がある、食品の吸収不良や消化不良、過度のアルコール摂取などの食生活の特徴は、免疫システムを低下させ、感染のリスクを増大させる [1]。

4.1. 大栄養素
免疫システムにおいて、誤作動を引き起こす消化器官は、大栄養素とエネルギー源の欠乏である。大栄養素の中には、慢性炎症を抑制し、効率的な免疫システムを開発・維持する上で、特別な機能を持つものがある [114]。タンパク質加水分解物は、動物モデルにおいてバリア機能及びIgAの生成を促進した[116]。アミノ酸のアルギニンは、マクロファージによる一酸化窒素の形成に不可欠である[114]。

グルタミンは、免疫反応に関与する細胞にとって実質的なエネルギー資源となる。さらに、グルタミンはヌクレオチドの合成を助け、特に免疫反応に伴う免疫細胞の迅速な分裂に適している。感染症の場合、免疫細胞によるグルタミンの摂取量は、グルコースと同等かそれ以上である。グルタミンは、好中球、マクロファージおよびリンパ球の役割に介在する[117]。

COVID-19の病気で7日以上経腸栄養を受け、1kgあたりかなりのレベルのタンパク質とカロリーを毎日摂取している患者は、タンパク質供給が適切でない患者と同等の低音死亡率を示した [2]。

無症状、軽症状、軽度のCOVID-19患者にラクトフェリン（牛乳由来の80kDa糖タンパク質）を投与すると、無処置の患者と比較して、ウイルス陰性化が早く、臨床的回復が早いことが明らかになりました[9]。

プロバイオティクスとは、摂取することで健康効果を発揮する生きた微生物のことです。プロバイオティクスは、バリア機能を活性化することができます[114]。睡眠導入効果以外では、ヨーグルトを含む乳製品は、ナチュラルキラー細胞の特性を高め、呼吸器感染症の危険性を減少させる可能性がある[115]。プロバイオティクスの日常的な摂取は、腸内細菌の生態系を調整することで免疫反応を強化し、抗ウイルス防御を強化することで人間の健康にとって有利であることが示唆された。プロバイオティクスは、マクロファージと作用して、主要な抗ウイルスサイトカインであるインターフェロン-γの生成を活性化するインターロイキン-12の形成を促進する。さらに、ヨーグルトの生理活性ペプチドは、強力なアンジオテンシン変換酵素阻害作用とブラジキニン増強作用を有しています。したがって、これらはCOVID-19病とその有害な健康結果に対する戦いで効率的である可能性があります。したがって、牛乳からのプロバイオティクスの取り込みは、呼吸器系汚染の有病率を有意に減少させることが実証されました[7]。プロバイオティクス乳酸菌Lactobacillus gasseriによる呼吸器シンシチアルウイルス感染の予防は、Eguchiらによって実験モデルで決定されました[118]。

COVID-19個体は、ビフィドバクテリウムおよびラクトバチルスなどの異なるプロバイオティクス種の最小限の数によって記述される腸内微生物ディスバイオシスを示すことができ、したがって、腸内フローラの均衡を再確立しCOVID-19に関連する危険性を低減するためにプロバイオティクス消費が必要と推定される[119]。プロバイオティクスの食事源は発酵食品であり、多数の調査研究が、COVID-19の治療又は予防におけるプロバイオティクスの有効性を探求している。Chourasiaら[120]は、Lactobacillus delbrueckiiによって開発された大豆チーズペプチドームで特徴付けられる1420の生物活性ペプチドが、SARS-CoV-2のメインプロテアーゼおよびS1糖タンパク質を阻害する能力を調査した。さらに、コンピュータを用いた研究により、ヤギ乳ホエー画分からβ-ラクトグロブリンが産生する2つの生理活性ペプチドが、SARS-CoV-2とアンジオテンシン変換酵素を阻害する能力があることが明らかにされた[121]。

4.2. 微量栄養素（ビタミンとミネラル）
微量栄養素は、感染に対する感受性に影響を与える能力があるため、COVID-19の大流行で世界的にかなりの注目を浴びている。免疫力は、ビタミンが免疫細胞のプロセスに影響を与えるいくつかのサイトカインを産生する細胞の能力を更新することを意味します。ビタミンB複合体やビタミンC（水溶性ビタミン）、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンEなどの引用ビタミンのうち、ビタミンEは、4つのトコフェロール（α-、β-、γ-、δ-トコフェロール）と4つのトコトリエノール（α-、β-、γ-、δ-トコトリエノール）8有機分子の集合をカバーする脂溶性のビタミンである[122]。これらのビタミンは、鉄やマグネシウムなどの微量元素と組み合わせて、COVID-19に罹患した個人を治療するために世界中で採用された[1]。

4.2.1. 水溶性ビタミン
ビタミンB複合体は、COVID-19の治療においてさまざまな機能を発揮する。肺への好中球の浸潤は、人工呼吸器によって引き起こされた肺損傷時に抗炎症特性を示したビタミンB3の使用によって高度に防止することができた[123]。玄米、豆類、ひまわりの種とナッツ、バナナ、柑橘類、濃い葉野菜、赤肉、鶏肉、魚、卵、サケ、レバーと他の内臓肉、牛乳、チーズ、カキ、ムール貝、豚、チーズ、ヨーグルト、栄養酵母とビール酵母、強化シリアルなど多数の食品に含まれている[1]。

ビタミンB6は、COVID-19患者は酸素不足に陥るので、治療に役立つ。ビタミンB6の欠乏は、直ちに体内の酸素含有量の減少を導くヘモグロビンの生合成を阻害する。重篤な場合は、死亡の主な原因の一つである。ビタミンB6が豊富な食事は、代わりの解決策になるかもしれない。このビタミンが豊富な食品は、パン、全粒穀物（玄米、オートミール）、野菜、大豆、ジャガイモ、バナナ、ほうれん草、種子、にんじん、豚肉、魚、鶏肉（チキン、ターキー）、卵、牛乳、牛レバーです [1]．

強力な抗酸化物質であるビタミンC（アスコルビン酸）は、フリーラジカルを中和し、細胞損傷の防止または回復を助け、また免疫調節効果もあります[34]。ビタミンCは、上皮及び内皮のバリア機能における役割を有し、血管拡張を維持し、炎症性調節因子を減少させる[124]。ビタミンCは、食作用、走化性及び活性酸素の産生を改善し、壊死及び組織損傷を減少させるという重要な役割を有する[125]。また、このビタミンは電子を提供することで抗酸化作用を発揮するため、感染症、特に肺に影響を与える感染症によって生じる酸化ストレスから細胞を防御し、免疫系において重要な機能を果たしている。ビタミンCは、食細胞の機能性、Tリンパ球の増殖、インターフェロンの形成を促進し、ウイルスの複製を低下させる作用もあります。COVID-19のパンデミックの場合、アメリカの167人の患者に15mg/日のビタミンCを静脈内投与したところ、死亡率の低下が認められた[126]。

ビタミンCは、2003年のSARS-CoV-1出現の際にも、様々な呼吸器感染症の非特異的治療として採用された[127]。ビタミンCを患者に投与することは、COVID-19の大流行に対して有効で経済的なスキームである。集中治療室で発見されたCOVID-19による重症者の血清中のビタミンCの量は、検出されないか非常に低値であった[128]。ビタミンCの投与は、集中治療室での患者の滞在を8.6%短縮し、人工呼吸下の期間を18.2%短縮した[129,130]。

ビタミンCは柑橘類や赤ピーマンに多く含まれ、ビタミンCの供給源としては、マンゴー、ブロッコリー、カリフラワー、さつまいも、いちご、トマト、パパイヤ、牛レバー、カキ、レバー、卵も含まれる[1,115]。

4.2.2. 脂溶性ビタミンの摂取 ビタミンDとビタミンE
COVID-19患者の血清中のビタミンDが減少している証拠は、パンデミックの初期段階から報告されている[131]。

ビタミンDは、物理的バリア、細胞性自然免疫、適応免疫の3つのプロセスを介して、COVID-19を含む通常の風邪や感染症の危険性を減少させ、抗菌ペプチドの遊離を刺激する[127]。適応免疫系において、ビタミンDによって炎症性サイトカインとB細胞がダウンレギュレートされ、抗炎症性サイトカインがアップレギュレートされた[132]。ほとんどの免疫細胞にビタミンD受容体が存在することから、免疫細胞の特性におけるその重要な役割を提唱している[133]。冬季のビタミンD不足は、ウイルスの流行と関連している。さらに、ビタミンDは、気道保護タイトジャンクションを維持し、カテリシジンとディフェンシンの誘導によってエンベロープウイルスを殺し、自然免疫系による炎症性サイトカインの形成を減少させ、肺炎につながるサイトカインストームの危険性を減少させる[115]。

集中治療室で見つかったCOVID-19の症状が強い病人におけるビタミンD不足の発生率は、症状のない患者（32.96％）に比べ、高い（96.82％）［134］。フィリピンで212人を対象に行われたレトロスペクティブな研究では、COVID-19患者の血漿中のビタミンD濃度と臨床転帰の間に本質的な関係があることが明らかにされた[135]。

重症のCOVID-19患者は、無症状の患者と比較して、血清中の25-ヒドロキシビタミンDレベルが低く、炎症マーカーのレベルが高いビタミンD欠乏を呈していた。さらに、25-hydroxyvitaminの低レベルは、COVID-19の重症度と関係がある。高用量のコレカルシフェロールを添加した患者は、添加していない患者に比べ、高いSARS-CoV-2陰性化を示した。さらに、ビタミンDの初期使用は、COVID-19の入院患者の生存率の向上と関連している。十分なビタミンDの状態は、集中治療の使用を減少させ、死亡を減少させる。ヒドロキシクロロキンおよびアジスロマイシンに関連して高用量のビタミンDを最初に摂取すると、ヒドロキシクロロキンまたはアジスロマイシン単独による治療と比較して、病気の重症度および集中治療へのアクセスが著しく減少します[9]。

ビタミンDを多く含む食事を摂ることは、COVID-19の感染予防につながる可能性があることに留意することが重要です。さらに、外に出る時間、つまり日光に当たる時間が制限されるため、個人は食品からより多くのビタミンDを摂取することが推奨されます。ビタミンDを含む食品は、魚、海藻、オート麦、豆乳、シリアル、海産魚、牛レバー、チーズ、卵黄、牛乳、エビ、キノコ、チーズ、強化豆乳、強化シリアル、ビタミンD添加食品（例：牛乳、ヨーグルト）[1,115]です。

ビタミンEは、4つのトコフェロール（α-、β-、γ-、δ-トコフェロール）と4つのトコトリエノール（α-、β-、γ-、δ-トコトリエノール）の8つの有機分子のセットをカバーし[122]、複数の種々の免疫学特性を発揮することができ、抗酸化剤として作用し、タンパク質キナーゼCの活性を阻害して最終的に輸送タンパク質および酵素と相互作用することが可能である[136]。ビタミンEは、慢性的なウイルス感染を取り除き、炎症の発生率を減少させるために不可欠である。したがって、ビタミンEは、SARS-CoV-2に感染する確率を減少させるために十分な含有量で使用されなければならない。

ビタミンEの500mg/kgの補給は、COVID-19患者のフェロプトーシスを抑制し、多臓器、すなわち肺、腎臓、肝臓、腸、心臓および神経系へのフェロプトーシスのダメージを減少させる治療薬として作用する可能性がある。15-リポキシゲナーゼの鉄中心を不活性な鉄（Fe2+）に還元し、15-リポキシゲナーゼ阻害をもたらし、脂質ヒドロペルオキシドの生成を防ぐ[137]。

このビタミンを多く含む食品は、植物油（大豆、ひまわり、トウモロコシ、小麦胚芽、クルミ）、ナッツ、種子、緑葉野菜（ほうれん草、ブロッコリー）、海魚、たこ、ガチョウ肉、ビタミンE強化油である[1,115]。

4.3. 微量元素
様々な微量元素（金属：亜鉛、鉄、銅；オリゴエレメント：マグネシウム、セレン）は、人間の免疫反応を強化する上で満足のいく影響を示すことが明らかにされている[1]。

4.3.1. マグネシウム
マグネシウムは、免疫系において様々な機能を発揮し、自然免疫反応と獲得免疫反応の双方に関与しています。免疫グロブリンの生合成及び抗体生成に参加するための補因子として作用する[138]。ビタミンB12とDに関連するマグネシウムは、中国における酸素サポートと集中治療サポートに対する患者の要求を低減します[139]。マグネシウムは、緑葉野菜、バナナ、アボカド、ナッツ、種子、豆類、ほうれん草、オートミール、魚介類（サーモン、サバ、マグロ）、エビ、卵、牛乳、牛肉、鶏肉に含まれます[1]。

4.3.2. 鉄分
鉄は、全身の酸素運搬に重要な機能を持ち、いくつかの生物学的特性において電子供与体または受容体として機能する[140]。SARS-CoV-2は、ヘモグロビンの1-β鎖を攻撃してポルフィリンを捕獲することにより、体内のヘム代謝に侵入し、その結果、鉄が欠乏することになる。これが、通常の急性呼吸器感染症を引き起こす原因となっている。コロナウイルスの重篤な感染者では、適切なレベルの鉄があれば、呼吸器感染症から身を守ることができます。鉄分不足の人は、カボチャの種、ナッツ、オート麦、玄米、ほうれん草、豆、ジャガイモ、内臓肉、牛肉、脾臓、アサリ、卵黄、エビ、ダークチョコレートなどを食べると、鉄分を摂取することができます[1]。しかし、炎症状態が激化すると、IL-6などのサイトカインがフェリチンや鉄の重要な調節物質であるヘプシジンの合成を刺激する[140]。

4.3.3. 亜鉛
免疫系の維持に不可欠なもう一つの微量元素は、亜鉛である。それは、Vero-E6細胞におけるgrave acute respiratory syndrome coronavirus RNA-dependent RNA polymerase template linking and extensionを防いだ[115]。亜鉛はSARS-CoVやレトロウイルスのRNAポリメラーゼの活性を阻害する[34]。

亜鉛とビタミンAは、細胞分裂を規則的に行い、いくつかのタンパク質において触媒的および構造的な役割を持つ補因子として働くため、免疫系の増殖反応を成功させるための基本的なものである[114]。

亜鉛は、免疫反応および抗ウイルス特性の調節により、COVID-19患者の治療に用いることができることが判明している。この元素は牡蠣に最も多く含まれているという事実にもかかわらず、亜鉛を得るための他の一般的な食材は、鶏肉、赤肉、ナッツ、かぼちゃの種、ごま、豆、レンズ豆、大豆、全粒穀物、貝、乳製品、卵、チーズ、ダークチョコレート、ココアパウダーから構成されています[1,115]。

4.3.4. セレン
セレンは、最適な免疫機能に不可欠であり、免疫を調節するのはセレノプロテインである。セレンの欠乏は、感染症に対する脆弱性を高める免疫不全をもたらすかもしれない。ヒト免疫不全ウイルス感染症やC型慢性肝炎ウイルス有病率などの感染症におけるセレンレベルの関連性を示す証拠が示されました[141]。

SARS-CoV-2に対する効果を確認するために、セレンについて実現した信頼できる研究はない。しかし、Moghaddamら[142]の結果は、COVID-19回復のためのセレンの適切な機能の概念を強化し、重篤な患者とセレン欠乏患者におけるアジュバントセレン補完に関する議論を促進する。

セレン補体は免疫賦活作用があり、T細胞増殖、NK細胞活性、自然免疫細胞機能などによって決定されます[141]。

アーモンド、かぼちゃの種、ひまわりの種、全粒粉、小麦パン、魚、卵豚肉、牛肉、鶏肉、七面鳥は、この微量元素をかなりの量含んでいる[1]。

4.4. 多価不飽和脂肪酸
脂肪酸は、生体膜の脂質二重層を構成する成分の一つである。脂肪酸は、いくつかの機能（エネルギー源、シグナル伝達分子、エイコサノイド合成の前駆体）を果たし、免疫細胞で異なる機能を果たすことに関連している。オメガ3脂肪酸などの必須脂肪酸は、炎症反応に影響を与えることで免疫特性を調節しています[1]。これらの脂肪酸は、海産食品（魚、エビ、カキ）またはクルミ、キャノーラ油、ホウレンソウ、大豆などの野菜から摂取する必要があります[1,143]。

心臓血管系では、n-3系多価不飽和脂肪酸は、非制御炎症反応を改善し、酸化ストレスを減少させ、凝固障害を減衰させます。これらの脂肪酸の抗炎症作用は、COVID-19の調節に有益であるかもしれないウイルス感染に起因する肺の制御不能な免疫反応を軽減するのに重要な機能を実行します[143]。

そこで、魚油脂質エマルジョンを強化した静脈内食事療法を受けた重症患者は、感染の危険性が40％、敗血症が56％減少し、病院および集中治療室の滞在が約2日短縮された[144]。同じ傾向で、サイトカインの排泄を抑制し、炎症反応を抑えることによってCOVID-19の重症患者を治癒するために、相当量のエイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸（DHA；C22：6 n - 3）を含む魚油エマルジョンによる非経口補完（4〜6 g/d）が採用された[145]。

試験的な調査では、100人のCOVID-19患者の血中オメガ3量は、死亡のリスクと逆に関連していた[9]。

COVID-19の240人の被験者からなる調査において、最初のクラスタは標準治療を受け、2番目のクラスタはエイコサペンタエン酸カプセルを2g/日摂取し、病気の治療におけるこの脂肪酸の有効性が実証された[143]。

関連する研究で示された栄養素の効果結果は、表2にまとめられています。

表2
COVID-19に対して試験されたいくつかの栄養素の作用機序。

栄養素の種類 COVID-19に対する作用機序
COVID-19 参考文献
大栄養素
タンパク質 経口および静脈内のグルタチオン、グルタチオン前駆体（N-アセチル-システイン）は、NF-κBをブロックする。
2gの静脈内注射の試験で、使用後1時間以内に患者の呼吸困難が改善された。グルタチオン2000mgの点滴の両方を繰り返し使用することで、呼吸器症状をさらに緩和させる効果があった。 [126]
多価不飽和脂肪酸 炎症を抑制し、食作用を増強する。
抗炎症作用、血管拡張作用、血小板凝集抑制作用を示す。 [146]
プロバイオティクス SARS-CoV-2メインプロテアーゼ、S1グリコプロテイン、アンジオテンシン変換酵素を阻害する[120,121]。 [120,121]
微量栄養素
ビタミンB群 ビタミンB1は炭酸脱水酵素のアイソザイムインヒビターとして作用する。
ビタミンB2-UVは、ヒト血液中および血漿・血小板製剤中のSARS-CoV-2の感染価を検出限界以下に低下させる。
Vit B9 およびその誘導体は、構造ベースの分子ドッキングにより、SARS-CoV-2 に対して強く安定した結合親和性を有している[147]。 [147]
ビタミンC 炎症率や呼吸器感染症を減少させ、サイトカインストームを抑制する。
炎症率や呼吸器感染症を抑制する [1] 。
ビタミンD ビタミンDの錠剤を服用することで、死亡率を低下させ、サイトカインストームを抑制することができる。
死亡率を低下させ、サイトカインストームを抑制する。 [1]
ビタミンE Fe3+をFe2+に還元することで15-リポキシゲナーゼを不活性化し、フェロプ トシスを抑制する。 [137]
マグネシウム 肺の炎症反応及び酸化ストレスの低減、気管支平滑筋収縮の 抑制；気管支拡張を促進する。 [148]
亜鉛 テトラサイクリン系抗生物質のドキシサイクリンは、マトリックスメタロプロテアーゼから亜鉛をキレートすることが知られており、宿主での複製能力を制限することにより、COVID-19感染を抑制する一助となる可能性がある。 [149]
セレン 細胞障害性細胞を再活性化し、自然免疫系による炎症性サイトカインの放出を緩和することにより、適応免疫を強化する。 [150]
B12サプリメント（500μg）、ビタミンD（1000IU）およびマグネシウム COVID-19の症状の重症度、酸素および集中治療支援の必要性を減少させる。 [147]
ビタミンCおよびビタミンE 重症のCOVID-19患者の心筋損傷を改善する。 [143]
銅、ヨウ素、セレン、亜鉛 SARS CoV 2に対する免疫強化剤 [1] （英語版のみ
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さまざまな天然物（栄養素や二次代謝産物）の主な効果をまとめた図を図2に示します。

画像やイラストなどを保持する外部ファイル。
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図2
COVID-19感染症の治療に好影響を与えるさまざまな食品クラス。

栄養勧告といくつかの食品群は、適応免疫の増強、あるいは抗ウイルス剤、抗炎症剤、外因性抗酸化剤として作用することにより、有効であることが示されている。これらの食品群の中には、マクロおよびミクロ栄養素（ビタミンとミネラル）、微量元素（鉄、亜鉛、マグネシウム、セレン）、多価不飽和脂肪酸、二次代謝産物の異なるクラス（主にフェノール化合物とテルペノイド）があり、プロバイオティクスなどの他の要素も忘れてはならない。

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5. 展望と新たな技術 植物由来のSARS-CoV-2ワクチン
ワクチン接種は、現在、あらゆるウイルス性疾患の増殖を防ぐための最も効率的なアプローチである[151,152]。有効なワクチン製造の大部分は、動物細胞培養の手順で行われている。しかし、この方法では、臨床グレードのワクチンを大量に製造するために数ヶ月を要します。また、この方法には、保存、安定化、細胞培養系の汚染や感染の再発といった欠点があります[153]。

その他、認可されたワクチンは、ほとんどが3つの一般的な製造技術、（i）不活化ウイルス粒子、（ii）mRNA製剤ワクチン、（iii）アデノウイルスまたは組み換えアデノウイルスワクチンに基づいていました[151]。しかしながら、弱毒化ウイルスやウイルスベクターをワクチンとしてヒトに使用することは、弱毒化ウイルスを使用した場合の突然変異の可能性やウイルスベクターを採用した場合の組換えの可能性など、いくつかの健康被害を引き起こす可能性があります。さらに，COVID-19に対するモノクローナル抗体の生産は，有害な反応が予想されるため，耐久性のある解決策とはならない[154]．

感染症などのいくつかの病気に対する従来および現代の薬物療法で利用されている植物ベースのエンジニアリングは、有効で安定した費用対効果の高いワクチンを処理する能力を持っています[155]。そのため、薬用植物種は、二次代謝産物の集合体による天然の抗ウイルス成分の起源として、またウイルス免疫原性タンパク質を発現させるプラットフォームとして機能することで、解決策を提供することができる[156]。二次代謝産物は，その生物学的特性から防御に重要な機能を有しており，その大量合成には分子農業が採用されている．また、代謝技術は、生薬の生物活性物質へのアクセス制限を抑制し、バイオプロセスや分子養殖の生産性の利点を高めるために採用することができる。これは、植物全体または試験管内で培養された植物組織/細胞によって、適切な組換えタンパク質を生産することです。これには、植物抽出物、特に、以前SARS-CoVを十分に不活性化するために採用されたものを、COVID-19を阻害する役割も持ち得るので、さらに精製することが含まれ得る[154]。

これは、タンパク質サブユニット、ウイルス様粒子（VLP）、キメラVLPおよびマルチエピトープワクチンを含む多くの種類のワクチンを、一過性および安定発現に関与して生成するために実用的である。植物の一過性発現プロセスは、他のどの手順よりも速く、タンパク質のアミノ酸配列にアクセスできるようになってから20日でワクチンを提供します[157]。VLPは、COVID-19スパイクタンパク質と同様に植物脂質膜で構成されており、既存のコロナウイルスと同等の寸法と形状であるが、核酸を含まないため感染性がある[154]。

この方法は、Lactuca sativa, Arabidopsis thaliana, Nicotiana tabacum, Nicotiana benthamiana など、より適した植物種での組換えタンパク質の製造に広く利用されている[158]。コロナウイルスのウイルス抗原の発現にタバコ植物を利用することは、発現の有効性と固有の抗ウイルス活性から、新規コロナウイルスの予防接種の研究のターゲットとなり得る[156]。

植物における導入遺伝子の発現方法としては、従来から核内ゲノムへの組み込みが行われている。現在では、アグロバクテリウムを介した形質転換が、この変化を達成するための最も一般的な方法である。この細菌は、低い挿入回数で高い効果を発揮し、限られた再編成でDNAの大きなスタンドを伝達する能力を有する[152]。

植物で生産されたワクチンは、ヒトにおいて強力な免疫反応を引き起こすために巻き取られている[154]。これらのワクチンは第三世代ワクチンとして認識されており[155]、安全であり、結果としてヒトの病原性感染を含まず、主に数週間以内に開発できる高品質の臨床グレード用量である。配布は、特に発展途上国において、すべてのワクチン接種の取り組みの鍵となるものです[152]。

最初の植物由来ワクチンは、1992年にB型肝炎ウイルス用に製造された[159]。COVID-19のための植物ベースのワクチンは、2つの方法で生成することができる：（1）能動免疫を引き起こすためにSARS-CoV-2の抗原性構成要素を発現させることによって、または（2）受動保護を与えるためにウイルスに対する抗体を発現させることによって [155]。適切なアジュバントと一緒にプライムブーストシステムで抗原として個々のタンパク質を使用するワクチン、または様々なウイルス抗原を持つVLPとして、COVID-19に対して価値がある可能性がある[156]。

米国では、ケンタッキーバイオプロセシング（KBP）の専門家がSARS-CoV-2の遺伝子配列の一部をクローン化し、それを用いてニコチアナ・ベントハミアナに組み込んだプロスペクティブAgを作製しました。このワクチンは、前臨床試験で陽性免疫反応を誘導し、ヒト臨床試験の第1相に入る予定である[160]。タイでは，ayaPharming™タンパク質発現プラットフォームを使用して，COVID-19を標的とするサブユニットベースのワクチンを，同じくN. benthamianaで作製しました[158]。南アフリカでは，Cape Bio Pharms（CBP）が，いくつかの融合タンパク質に関連する糖タンパク質の異なるゾーンからなるスパイクS1試薬を製造し，これらのタンパク質に対する抗体の作製を試みている［154］．

興味深いことに，植物由来のCOVID-19ワクチンのステージI臨床アッセイ研究が，カナダのMedicagoIncによって開発されている．この技術では，ワクチン生産のための植物システムとしてNicotiana benthamianaが，土壌中に存在し植物に毒性がない細菌ベクターとしてAgrobacterium tumefaciensが使用された。この細菌は、植物細胞に遺伝物質を導入する能力を持っています。この細菌は、コロナウイルスのスパイクタンパク質をコードする遺伝子を含むプラスミドを注入される[161]。

潜在的な標的は、スパイク、ヌクレオキャプシド、膜、エンベロープ、ウイルスRNAポリメラーゼ、3-キモトリプシン様プロテアーゼ（3CLpro）であり、ウイルスポリプロテインを11箇所で分割してウイルス複製のための基本である多数の非構造タンパク質を生成し、これら全てのタンパク質は最終的にワクチンを作るために利用できるかもしれません [154]．主な標的はSタンパク質であり，その抗原性の同定により，COVID-19に対する植物ベースのワクチン製造のために植物で発現させることができる中心的な免疫原性タンパク質が明らかにされた．このように，Sタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）に対して開発された抗体は，COVID-19に対抗することが実証されている[156]．

しかし，COVID-19のさまざまな新規変異体が世界中で出現しており，既存のワクチンでは感度が低いことに留意する必要がある．その原因は，ワクチンの大部分がこのタンパク質に焦点を当てているため，Sタンパク質の変異の割合が高くなっていることにある可能性がある．そこで、他のタンパク質、例えばNタンパク質を標的とした新しいワクチンが良い代替品と考えられます。Nタンパク質は免疫原性が高く、保存性が高いため、変異の影響を受けにくいのです。また、複数の抗原で免疫することで、保存性を高め、増量する必要性を抑制することができます。このことから、植物を組み込んだマルチエピトープおよび多価ワクチンの製造は、COVID-19の変異変異体によって生じる困難を解決するための効果的な方法である可能性があります[157]。

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6. 結論
新しいCOVID-19パンデミックの出現の理解を深めるために，何人かの研究者が最先端の研究を行ってきた．その中には，薬用植物やその生理活性物質に着目しているものもある。我々は、COVID-19の病原性合併症における天然物の重要性を強調し、パンデミックの合併症を軽減するための薬用植物や様々な食品の潜在的役割に注意を喚起する。現在、COVID-19患者において、多数の生物学的活性代謝物が有益な影響を与えるという直接的な証拠がある。実際、薬用植物や食事に含まれる生物学的に活性な分子は、感染によって引き起こされるいくつかの有害な作用を制御する能力を持っています。過剰な免疫反応の調節、エンベロープウイルスの不活性化、マクロファージの食作用の増強、凝固障害の改善、細胞シグナル伝達と遺伝子発現の改善、ストレス条件下で生成される脂質代謝物のモデルをより抗炎症性の代謝物プロファイルに変更、身体の抗酸化特性の活性化など、化合物の性質に応じて、様々なプロセスに関与している。

さらに、多くの食品成分が腸内細菌の組成を決定し、結果として免疫反応をよりよく制御することに貢献することができる。免疫調節、抗ウイルス、抗炎症作用を持つ薬用植物と組み合わせた食事は、この保護機能を高度に活性化することができます。食事には、ビタミンC、D、E、亜鉛、セレン、多価不飽和脂肪酸などのビタミン類や抗酸化物質が豊富に含まれていなければならないが、これらは免疫調節作用を持ち、COVID-19感染からの保護に大きく貢献する。

しかし、実際のCOVID-19感染症や他の可能性のある感染症の予防や治療にこれらの提唱された特性を確認し、変換するために、追加の研究、行き当たりばったりのコントロールアッセイや観察的調査が必要である。また，薬用植物はCOVID-19に対して大きな可能性を持っているが，その化合物の中には毒性，催奇形性，変異原性，発がん性を持つものもあることに注意する必要がある。したがって，検討された製剤や製品の安全性と効率性のプロファイルを決定するために，毒性学的および薬理学的な研究調査が必要である。COVID-19感染症のような深刻な病気に対するハーブのセルフメディケーションは、注意して使用する必要があります。しかし、いくつかの食品やハーブが免疫調節、抗炎症、抗ウイルス活性を持ち、バランスのとれた食事や栄養素の摂取が多くの点で免疫系に影響を与えることから、植物からの天然分子の使用は、その規模が重大かつ有害な社会経済的影響を及ぼす可能性のあるパンデミックを予防し対処するために、見逃してはならない、探索するに値する魅力的な栄養および薬理学のアプローチであると言えるでしょう。

COVID-19の様々な段階における薬用植物およびその活性分子、微量・多量栄養素の機能を明らかにし、感染患者への治療的使用を承認する前に、その有利・不利な影響を評価するための大規模な無作為比較試験が必要とされるのである。

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謝辞
Imen Ghzaiel（I.G.）は、Nutrition Méditerranéenne et Santé（NMS；N.L.）、Institut Européen des Antioxydants（IEA；S.M.）から財政支援を受け、2021年にNMS賞（ロマネ・コンティ）を授与されました。また、I.G.はABASIM（Association Bourguignonne pour les Applications des Sciences de l'Information en Médecine; Dijon, France）から資金援助を受けています。Mohamed Ksila (M.K.) はPHC Utique (G.L./T.G. and O.M.-K.; 2021-2022; code CMCU22G089/code Campus France 47608V) から財政的支援を受けた。A.G.A.、A.Z.、F.B.、G.L.は国際天然物科学タスクフォース（INPST： https://inpst.net/ 2022年4月20日にアクセス済み）のメンバーです。

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資金提供に関する声明
この研究は、Université de Bejaia (F.B., Bejaia, Algeria), Université de Bourgogne (G.L., A.V., S.M., Dijon, France), Université de Monastir (A.Z.., Tunisia) から資金提供を受けている。チュニジア、モナスティール）、チュニス・エル・マナール大学（チュニジア、チュニス）、スース大学（チュニジア、スース）、ハッサン1世大学（モロッコ、セタット、B.N.）。

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著者による寄稿
コンセプト立案。F.B.、A.V.、G.L.、研究管理。G.L., F.B., A.V. and I.G.; writing-original draft: 本論文は、G.L.が、A.V.、I.G.と共同で執筆した。G.L.、F.B.、A.V.、主に、K.M.、L.B.-M、A.Z、T.G、S.E.、S.M（Stéphane Mandard）V.L., G.P., D.V.-F., O.K., A.E.M., A.G.A.., S.M. (Smail Meziane), N.L., B.N., B.B.-Z., O.M.-K. and M.K. 全著者は、掲載された原稿を読み、同意しています。

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